XELJANZ / XELJANZ XR 8 Effets Indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

Les effets indésirables graves les plus fréquents dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde étaient l’arthrose et les infections graves, notamment la pneumonie, la cellulite, le zona et les infections des voies urinaires. 

Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs sur la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables le plus souvent signalés au cours des 3 premiers mois (survenant chez ≥ 2 % des patients traités par XELJANZ en monothérapie ou en association avec des ARMM) ont été les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la rhinopharyngite et la diarrhée. Par ailleurs, des cas de bronchite, d’infection des voies urinaires, de zona, de polyarthrite rhumatoïde, de dorsalgie et d’hypertension ont été signalés dans le groupe qui a reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. lors de l’étude de prolongation de longue durée. 

Lors des essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à l’abandon du traitement par XELJANZ étaient les infections; la pneumonie a été l’effet indésirable le plus fréquent ayant mené à l’abandon du traitement, suivie par l’élévation de la créatininémie et le zona. 

Les patients d’origine asiatique présentaient des fréquences plus élevées de zona, d’infections opportunistes, d’élévations des taux de transaminases (ALAT, ASAT) et de diminution du nombre de leucocytes. Les patients d’origine asiatique atteints de polyarthrite rhumatoïde sont également exposés à un risque accru de pneumopathie interstitielle (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique). Par conséquent, XELJANZ/XELJANZ XR doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique. 

Colite ulcéreuse

Dans les études sur le traitement d’induction, les catégories d’effets indésirables graves les plus fréquentes ont été les troubles gastro-intestinaux et les infections. Les effets indésirables graves les plus fréquents (à l’exclusion des manifestations signalées comme étant une colite ulcéreuse) ont été la douleur abdominale, les abcès anaux et une hypersensibilité au médicament. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) ont été les céphalées et la rhinopharyngite. 

Dans l’étude sur le traitement d’entretien, les catégories d’effets indésirables graves les plus fréquentes ont été les troubles gastro-intestinaux, les infections, les lésions et les troubles du système nerveux. Tous les effets indésirables graves ont été signalés une fois (à l’exclusion des manifestations signalées comme étant une colite ulcéreuse). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) (à l’exclusion des manifestations signalées comme étant une colite ulcéreuse) chez les patients recevant 5 mg 2 f.p.j. ont été la rhinopharyngite, l’arthralgie, les céphalées et les infections des voies respiratoires supérieures. Chez les patients recevant 10 mg 2 f.p.j., les effets indésirables les plus fréquents ont été la rhinopharyngite, l’arthralgie, les hausses du taux sanguin de créatine kinase, les infections des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, l’hypercholestérolémie et le zona. 

Dans les études sur le traitement d’induction, des effets indésirables ont été signalés chez 515 patients (54,9 %) recevant 10 mg 2 f.p.j. et chez 155 patients (55,0 %) recevant le placebo. Dans l’étude sur le traitement d’entretien, des effets indésirables ont été signalés chez 143 patients (72,2 %) recevant 5 mg 2 f.p.j., chez 156 patients (79,6 %) recevant 10 mg 2 f.p.j. et chez 149 patients (75,3 %) recevant le placebo. 

Dans les études sur le traitement d’induction et le traitement d’entretien, la raison la plus fréquente d’abandon était l’aggravation de la colite ulcéreuse. À l’exclusion des abandons en raison de l’aggravation de la colite ulcéreuse, la proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d’effets indésirables était de moins de 5 % dans tous les groupes de traitement par XELJANZ ou le placebo. 

Quatre cas d’embolie pulmonaire ont été signalés chez des patients prenant XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. 

Dans l’ensemble, la marge d’innocuité observée chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu XELJANZ concordait avec celle qui a été observée pour toutes les indications de XELJANZ. Les risques liés à la dose constatés chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. par rapport à ceux traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. comprennent le zona, les infections graves et le cancer de la peau non mélanique. 

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours d’essais cliniques comparatifs, 8,0 % des patients (11,0 événements/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. ont été hospitalisés en raison de réactions indésirables graves comparativement à 7,8 % des patients (9,1 événements/100 années-patients) du groupe recevant l’adalimumab et à 3,8 % des patients (13,0 événements/100 années-patients) du groupe sous placebo. 

Au cours des 3 premiers mois des études de phase III, des infections graves (celles dictant l’administration d’antibiotiques par voie parentérale ou l’hospitalisation) ont été signalées chez 0,7 % des patients (2,8 événements/100 années-patients) traités par XELJANZ et chez 0,2 % des patients (0,6 événement/100 années-patients) recevant le placebo. Pendant les mois 0 à 12, des infections graves ont été signalées chez 2,4 % des patients (3,2 événements/100 années-patients) traités par XELJANZ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, la fréquence des embolies pulmonaires a été plus élevée chez les patients qui recevaient XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (1,65 %) que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (0,21 %) ou XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (0,62 %). 

Dans le groupe recevant XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., le taux de décès a été de 0,4 % (0,6 événement/100 années-patients) par rapport à 0,5 % (0,6 événement/100 années-patients) dans le groupe adalimumab et à 0,2 % (0,5 événement/100 années-patients) dans le groupe placebo. Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, le taux de mortalité de toutes causes a été plus élevé chez les patients qui recevaient XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (2,7 %) que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (1,2 %) ou XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (1,8 %). 

La proportion de patients ayant arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, au cours des 3 premiers mois des études à double insu, comparatives avec placebo, était de 7,8 % dans le groupe recevant 5 mg de XELJANZ 2 f.p.j. et de 3,7 % dans le groupe sous placebo. Dans l’étude de prolongation de longue durée, la proportion de patients ayant arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, était de 24,8 % (6,78 événements/100 années-patients) pour l’ensemble des patients, de 27,9 % (6,67 événements/100 années-patients) dans le groupe recevant 5 mg de XELJANZ 2 f.p.j. et de 23,8 % (6,83 événements/100 années-patients) dans le groupe recevant 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. 

Au terme d’une étude non comparative sans insu de phase II/III de suivi de longue durée (période maximale de 114 mois) réalisée dans le cadre du programme d’études cliniques de phases II et III, 4040 sujets avaient reçu du tofacitinib (ce qui représente 16 113 années-patients d’exposition). Le protocole des études de l’innocuité à long terme autorisait la modification de la dose de XELJANZ si le tableau clinique l’exigeait. L’interprétation des données qui en sont issues est donc restreinte en ce qui concerne la dose. L’emploi du tofacitinib à raison de 10 mg 2 f.p.j. est déconseillé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans l’ensemble, la marge d’innocuité de XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. lors de l’étude de prolongation de longue durée était comparable à celle qui avait été observée dans les études cliniques comparatives. 

Le tableau 5 ci-après présente les manifestations indésirables (sans égard au lien de causalité) qui se sont produites chez ≥ 1 % des patients traités par XELJANZ au cours de la période à double insu et comparative avec placebo des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. 

Fréquence globale des infections

Dans le cadre des cinq études comparatives, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale d’infections était de 20 % dans le groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et de 18 % dans le groupe sous placebo. 

Lors de l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale des infections était de 67,7 % (39,63 événements/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par XELJANZ, de 65,5 % (33,22 événements/100 années-patients) chez les sujets traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 68,4 % (42,24 événements/100 années-patients) chez les sujets traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. 

Des infections ont aussi été signalées au cours d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient 50 ans ou plus et au moins un autre facteur de risque CV. 

Les infections le plus souvent signalées étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la bronchite, le zona et les infections des voies urinaires.

Infections graves

Dans le cadre des cinq études comparatives, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,6 événement/100 années-patients) qui avait reçu le placebo et chez 8 patients (2,8 événements/100 années-patients) qui avaient reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, la fréquence globale d’infections graves était de 2,4 % (3,2 événements/100 années-patients) dans le groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée, les infections graves le plus fréquemment signalées chez les sujets traités par XELJANZ comprenaient la pneumonie, la cellulite, l’appendicite, la diverticulite, la gastro-entérite, l’infection des voies urinaires et le zona (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des infections graves ont été signalées plus souvent chez les sujets qui recevaient XELJANZ que chez ceux traités par un inhibiteur du TNF ou par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), comme l’illustre le tableau 6. 

Tuberculose

Des cas de tuberculose ont été signalés au cours du traitement par XELJANZ.

Lors des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun cas de tuberculose n’a été signalé chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. ou le placebo. 

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, aucun cas de tuberculose n’a été relevé chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée, des cas de tuberculose confirmés par des évaluateurs ont été signalés chez 0,6 % des patients (0,15 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ, chez 0,4 % des patients (0,10 événement/100 années-patients) traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et chez 0,6 % des patients (0,17 événement/100 années-patients) traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. 

Des cas de tuberculose disséminée ont été signalés. La période médiane d’exposition à XELJANZ avant le diagnostic de tuberculose a été de 10 mois (min. et max. : 152 et 960 jours) (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun patient qui recevait le placebo n’a contracté d’infections opportunistes, alors que 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. en ont manifesté. 

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été signalées chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

La période médiane d’exposition à XELJANZ avant le diagnostic d’une infection opportuniste a été de 8 mois (min. et max. : 41 et 698 jours). 

Une fréquence similaire d’infections opportunistes a été observée dans l’étude de prolongation de longue durée, où la durée du traitement par XELJANZ pouvait aller jusqu’à 114 mois. 

Cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., mais chez aucun des patients ayant reçu le placebo. 

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 5 patients (0,4 %) (0,6 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) était de 3,1 % (0,83 événement/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par XELJANZ, de 3,4 % (0,8 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 3 % (0,84 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 10 mg de XELJANZ 2 f.p.j. 

Les types de cancer les plus fréquents (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique), incluant les cancers observés au cours de l’étude de prolongation de longue durée, étaient les cancers du poumon et du sein, le cancer gastrique, le cancer colorectal, le cancer des cellules rénales, le cancer de la prostate, les lymphomes et les mélanomes malins (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). 

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), les cas de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par XELJANZ que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 7). La fréquence des cancers du poumon était plus élevée chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. que chez ceux qui recevaient XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. Un cancer thyroïdien a été signalé chez 5 sujets du groupe XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., 2 sujets du groupe XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., mais chez aucun sujet du groupe inhibiteur du TNF.

Cancer de la peau non mélanique

Le cancer de la peau non mélanique est un effet indésirable lié à la dose dont le risque est plus élevé chez les patients recevant XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. que chez ceux recevant 5 mg 2 f.p.j.

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer de la peau non mélanique ont été signalés chez 1 patient (0,2 %) (0,6 événement/100 années-patients) ayant reçu le placebo et chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer de la peau non mélanique ont été signalés chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale de cancer de la peau non mélanique était de 2,6 % (0,71 événement/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par XELJANZ, de 2,5 % (0,6 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 2,6 % (0,75 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. 

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), une fréquence accrue des cancers de la peau non mélaniques, y compris les carcinomes épidermoïdes cutanés, a été observée chez les patients traités par XELJANZ, comparativement aux patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 8).

Mortalité

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), la mortalité de toutes causes était plus élevée chez les patients traités par XELJANZ (n = 65/2911; 2,2 %), comparativement aux patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (n = 17/1451; 1,2 %). Les données de l’étude sont présentées au tableau 9.

Thromboembolie

La thromboembolie veineuse, y compris l’embolie pulmonaire, a été observée plus fréquemment dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), comme l’illustre le tableau 10. L’embolie pulmonaire a été signalée plus souvent avec XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. qu’avec XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. Des cas de thrombose veineuse profonde et de thromboembolie artérielle ont également été signalés au cours de l’étude.

Manifestations cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), le risque de manifestations cardiovasculaires graves, y compris d’infarctus du myocarde non mortel, a été plus élevé chez les patients traités par XELJANZ que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 11). Dans les groupes XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., XELJANZ à toutes les doses et inhibiteurs du TNF, un infarctus du myocarde est survenu respectivement chez 19, 19, 38 et 11 patients au total. Sur ce total, l’infarctus du myocarde a été mortel chez 0, 3, 3 et 3 patients, respectivement, et a été non mortel chez 19, 16, 35 et 8 patients, respectivement.

Perforations du tube digestif

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), des perforations du tube digestif ont été observées chez les sujets traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. et les inhibiteurs du TNF (tableau 12).

Fractures

Lors d’une étude menée après l’approbation du produit (étude RA-VI), le taux d’incidence (IC à 95 %) de fractures était de 2,79 (IC à 95 % : 2,34, 3,30) avec XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et de 2,87 (IC à 95 % : 2,40, 3,40) avec XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., comparativement à 2,27 (IC à 95 % : 1,87, 2,74) avec les inhibiteurs du TNF.

Arthrite psoriasique

En tout, 783 patients ont été traités par diverses doses de XELJANZ au cours d’études cliniques sur l’arthrite psoriasique, d’où une exposition correspondant à 1238 années-patients. De ce nombre, 635 ont été exposés à XELJANZ pendant au moins 1 an.

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections graves. Dans le cadre d’études cliniques comparatives avec placebo, les effets indésirables signalés le plus souvent (≥ 2 %) chez les patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. au cours des 3 premiers mois étaient la bronchite, la diarrhée, la dyspepsie, les céphalées, la rhinopharyngite et les nausées.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, au cours des 3 premiers mois des études à double insu comparatives avec placebo était de 3,2 % dans le groupe XELJANZ et de 2,5 % dans le groupe placebo.

Dans l’ensemble, la marge d’innocuité observée chez les patients atteints d’arthrite psoriasique évolutive qui ont reçu XELJANZ concordait avec celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traités par XELJANZ. Les taux d’incidence et la nature des effets indésirables du médicament, des infections (tous types confondus), des infections graves et des infections opportunistes observés dans les deux études cliniques comparatives de phase III sur l’arthrite psoriasique étaient globalement comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. Les taux d’incidence de la tuberculose, des cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) et du cancer de la peau non mélanique survenus dans les deux études cliniques comparatives de phase III sur l’arthrite psoriasique étaient aussi globalement comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. 

Spondylarthrite ankylosante

Dans la population de l’analyse de l’innocuité des études de phases II et III combinées, un total de 420 patients ont reçu la dose de XELJANZ spécifiée dans le protocole de l’étude, ce qui représente 233 années-patients d’exposition. Parmi ces patients, 108 ont reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. pendant 12 mois ou plus. La prise concomitante de doses stables d’ARMM classique, d’AINS ou de corticostéroïdes (≤ 10 mg/jour) était autorisée. La population de l’étude traitée par XELJANZ incluait 13 patients (3,1 %) âgés de 65 ans ou plus et 18 patients (4,3 %) atteints de diabète au début de l’étude.

La marge d’innocuité observée chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante qui ont reçu XELJANZ concordait avec celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrite psoriasique. Les taux d’incidence et la nature des effets indésirables du médicament, des infections (tous types confondus) et des infections graves observés dans l’étude clinique comparative de phase III sur la spondylarthrite ankylosante étaient comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. Pendant la période de comparaison contre placebo de 16 semaines de l’étude AS-I, la fréquence des augmentations des taux de transaminases était de 4,3 % chez les patients recevant XELJANZ à 5 mg et de 1,07 % chez ceux qui recevaient le placebo.

Colite ulcéreuse

Le tableau 13 ci-après présente les manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par XELJANZ dans les études de phases II et III sur le traitement d’induction de la colite ulcéreuse.

Fréquence globale des infections
Dans les études de phases II et III à répartition aléatoire d’une durée de 8 semaines sur le traitement d’induction, la proportion de patients présentant une infection a été de 21,1 % (198 patients) dans le groupe XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. par comparaison à 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l’étude de phase III à répartition aléatoire d’une durée de 52 semaines sur le traitement d’entretien, la proportion de patients présentant une infection a été de 35,9 % (71 patients) dans le groupe XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. par comparaison à 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo. 

Dans l’étude sur le traitement d’entretien, les résultats portaient à croire que le risque d’infection opportuniste était possiblement lié à la dose : XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (2,0 %), XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (1,0 %) et placebo (0,5 %). Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona. Le zona a été signalé plus fréquemment avec XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (5,1 %) qu’avec XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (1,5 %) ou le placebo (0,5 %), ce qui indique que le risque de zona est lié à la dose. 

Dans l’ensemble des études sur le traitement par XELJANZ, l’infection signalée le plus fréquemment a été la rhinopharyngite, survenue chez 18,2 % (211) des patients.

Infections graves
Les taux d’incidence et les types d’infections graves dans les essais cliniques sur la colite ulcéreuse ont été généralement similaires à ceux ayant été signalés dans les essais cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde avec XELJANZ. 

Le taux d’infections graves chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. a été plus élevé que celui des patients traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. 

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)
Dans l’étude sur le traitement d’entretien, le zona a été signalé plus fréquemment avec XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (5,1 %) qu’avec XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (1,5 %) ou le placebo (0,5 %), ce qui indique que le risque de zona est lié à la dose. 

Des cas de zona opportuniste (y compris des cas graves, tels que des cas disséminés, méningo-encéphaliques et ophtalmologiques) ont également été signalés chez des patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. 

Cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)
Dans les études cliniques comparatives (jusqu’à 52 semaines de traitement), aucun cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) n’a été signalé avec XELJANZ. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée sans insu, des cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été observés chez des patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., y compris des tumeurs solides et des lymphomes. 

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie, lymphopénie, neutropénie

Troubles cardiovasculaires : insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, appendicite, perforation du tube digestif

Effets généraux ou réaction au point d’administration : grippe

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : infection mycobactérienne atypique, arthrite bactérienne, bactériémie, cellulite, infection à cytomégalovirus, tuberculose disséminée, diverticulite, encéphalite, gastro-entérite virale, herpès simplex, zona, méningite cryptococcique, infection due au complexe Mycobacterium avium, fasciite nécrosante, pneumonie bactérienne, pneumonie pneumococcique, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pyélonéphrite, septicémie, bactériémie staphylococcique, tuberculose, tuberculose du système nerveux central, invasion infectieuse à partir des voies urinaires, infection virale

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : claquage musculaire, chute

Épreuves de laboratoire : hausse du taux de cholestérol sanguin, hausse des taux sanguins de créatine, hausse du taux sanguin de créatine kinase, hausse des taux de gamma glutamyltransférase, hausse des taux d’enzymes hépatiques, résultats anormaux des évaluations de la fonction hépatique, hausse du taux de lipoprotéines de basse densité, hausse des taux de transaminases, gain pondéral

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, dyslipidémie, hyperlipidémie

Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs : œdème articulaire, entorse, douleurs musculosquelettiques, tendinite

Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes) : lymphome, cancers de la peau non mélaniques, tumeurs solides

Troubles du système nerveux : paresthésie

Troubles psychiatriques : insomnie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dyspnée, congestion sinusale

Troubles cutanés et sous-cutanés : érythème, prurit

Troubles vasculaires : thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire 

Colite ulcéreuse

Troubles sanguins et lymphatiques : neutropénie, lymphopénie, leucopénie

Troubles gastro-intestinaux : gastrite

Effets généraux ou réaction au point d’administration : œdème périphérique

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : pneumonie, pyélonéphrite, cellulite, herpès, tuberculose, arthrite bactérienne, infection à cytomégalovirus, diverticulite

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : claquage musculaire

Épreuves de laboratoire : hausse des taux d’enzymes hépatiques, hausse des taux de transaminases, hausse de la créatininémie, résultats anormaux des évaluations de la fonction hépatique, hausse du taux de lipoprotéines de basse densité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation

Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs : tendinite, œdème articulaire

Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes) : cancers de la peau non mélaniques, tumeurs solides et lymphomes

Troubles du système nerveux : paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : congestion sinusale

Troubles cutanés et sous-cutanés : érythème, prurit

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Épreuves de laboratoire – Polyarthrite rhumatoïde et colite ulcéreuse

Créatine kinase
Le traitement par XELJANZ a été associé à une hausse des taux de créatine kinase. L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premiers mois. Un cas de rhabdomyolyse a été signalé chez un patient traité par XELJANZ. 

Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients ayant des symptômes de faiblesse musculaire et/ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Résultats de l’ECG

Dans le cadre d’essais cliniques de phase II comparatifs avec placebo, le traitement à l’état d’équilibre par XELJANZ à raison de 5 à 10 mg 2 f.p.j. a été associé à des réductions de la fréquence cardiaque de 4 à 7 bpm et à des prolongations de l’intervalle PR de 4 à 10 ms, statistiquement significatives comparativement au placebo (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Taux lipidiques
Le traitement par XELJANZ a été associé à une hausse des paramètres lipidiques liée à la dose.

Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont généralement atteint leur maximum 6 semaines après le début du traitement par XELJANZ au cours des essais cliniques comparatifs à double insu sur la polyarthrite rhumatoïde. Les variations des paramètres lipidiques entre le début et la fin de l’étude (de 6 à 12 mois) notées au cours des études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde sont résumées ci-après : 

• Le taux moyen de cholestérol LDL a augmenté de 14 % dans le groupe XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j.
• Le taux moyen de cholestérol HDL a augmenté de 16 % dans le groupe XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j.
• Les rapports moyens LDL/HDL sont demeurés pratiquement inchangés chez les patients traités par XELJANZ. 

Dans les cinq études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, 4,4 % des patients traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. ont amorcé un traitement hypolipidémiant pendant l’étude. 

Dans la population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant participé à l’étude de longue durée sur l’innocuité, les élévations des paramètres lipidiques étaient conformes à ce qui avait été observé dans les études cliniques comparatives. 

Des élévations des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL ont également été signalées dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI; tableau 15). 

Dosages des enzymes hépatiques

Des hausses confirmées des taux d’enzymes hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont rarement été observées. Chez les patients présentant de telles élévations des taux d’enzymes hépatiques, des modifications du schéma thérapeutique, telles que la réduction de la dose de l’ARMM administré en concomitance, l’interruption de XELJANZ ou la réduction de la dose de XELJANZ, ont entraîné une diminution ou une normalisation des taux d’enzymes hépatiques. 

Dans la portion comparative de l’étude de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde portant sur l’administration du médicament en monothérapie (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. Au cours de cette étude, des élévations des taux d’ASAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. 

Dans la portion comparative des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde portant sur les ARMM administrés en traitement de fond (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,9 % des patients recevant le placebo et chez 1,24 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. Au cours de ces études, des élévations des taux d’ASAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,72 % des patients sous placebo et chez 0,52 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. 

Au cours de l’étude de prolongation de longue durée sur la polyarthrite rhumatoïde, une élévation des taux d’ALAT et d’ASAT à des valeurs dépassant 3 fois la LSN a été observée chez 2,2 % et 1,1 %, respectivement, de l’ensemble des patients traités par XELJANZ. Globalement, des élévations du taux de bilirubine totale à des valeurs dépassant 2 fois la LSN ont été observées chez 3 (0,1 %) des patients. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALAT (chez 0,5 % et 0,2 % des patients, respectivement) et pour le taux d’ASAT (chez 0,3 % et 0,1 % des patients, respectivement), parmi tous les patients traités par XELJANZ. 

Dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde traitée par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. une élévation des taux d’ALAT et d’ASAT à plus de 3 fois la LSN a été observée chez 2,4 % et 1,3 % des patients, respectivement. Une élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN n’a été observée chez aucun patient. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALAT (chez 0,4 % et 0,1 % des patients, respectivement) et pour le taux d’ASAT (chez 0,2 % et 0 % des patients, respectivement). 

Dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde traitée par 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j., une élévation des taux d’ALAT et d’ASAT à plus de 3 fois la LSN a été observée chez 2,1 % et 1,1 % des patients, respectivement. Une élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN a été observée chez 3 (0,1 %) des patients. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALAT (chez 0,5 % et 0,2 % des patients, respectivement) et pour le taux d’ASAT (chez 0,3 % et 0,1 % des patients, respectivement). 

Chez deux patients qui avaient reçu du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. lors de l’étude de prolongation de longue durée, le comité d’arbitrage a conclu à une lésion hépatique d’origine médicamenteuse probable. La consommation d’alcool et un traitement par le méthotrexate auraient également pu causer la lésion chez l’un des deux patients. 

Des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été signalées plus souvent chez les patients traités par XELJANZ que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI; tableau 16).

Dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse, les variations des taux d’enzymes hépatiques observées avec le traitement par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. ont été similaires à celles qui ont été observées lors des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. 

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le traitement par XELJANZ à 5 et à 10 mg 2 f.p.j. a également été associé à une fréquence accrue d’élévations des taux d’enzymes hépatiques comparativement au placebo; la fréquence avait tendance à être plus élevée avec la dose de 10 mg 2 f.p.j. par rapport à celle de 5 mg 2 f.p.j. 

Un patient traité par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. dans l’étude sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse a présenté une élévation des taux d’enzymes hépatiques ayant par la suite diminué après l’arrêt du traitement. Le cas a été jugé comme une possible lésion hépatique d’origine médicamenteuse, et les résultats de l’échographie ont indiqué une stéatose hépatique. 

Lymphocytes
Dans les cinq études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, des diminutions confirmées du nombre absolu de lymphocytes en deçà de 0,5 × 10⁹ cellules/L se sont produites chez 0,2 % des patients du groupe traité par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. pendant la période d’exposition de 12 mois. 

Un nombre confirmé de lymphocytes inférieur à 0,5 × 10⁹ cellules/L a été associé à une fréquence accrue d’infections traitées et graves (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans l’étude de prolongation de longue durée sur la polyarthrite rhumatoïde, des cas de lymphopénie ont été signalés chez 181 (4,0 %) des patients traités par XELJANZ (1,11 événement/100 années-patients), chez 4,5 % des patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (1,07 événement/100 années-patients) et chez 3,9 % des patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (1,12 événement/100 années-patients). Des diminutions confirmées du nombre absolu de lymphocytes en deçà de 0,5 × 10⁹ cellules/L se sont produites chez 1,3 % de l’ensemble des patients traités par XELJANZ, chez 1,1 % des patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et chez 1,4 % des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. 

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), la diminution médiane du nombre de lymphocytes a été plus élevée chez les patients traités par XELJANZ (−0,21) que chez ceux recevant un inhibiteur du TNF (0,37). 

Dans l’étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse, une numération unique absolue des lymphocytes de moins de 0,5 × 10⁹ cellules/L a été signalée chez 2,6 % des patients (n = 5) traités par la dose de 10 mg 2 f.p.j.; aucune n’a été signalée dans les groupes à 5 mg 2 f.p.j. et placebo. Aucune numération des lymphocytes de moins de 0,5 × 10⁹ cellules/L n’a été signalée dans quelque groupe de traitement que ce soit selon deux tests séquentiels.

Polynucléaires neutrophiles
Dans les études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, des diminutions confirmées du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN) en deçà de 1 × 10⁹ cellules/mm³ sont survenues chez 0,08 % des patients du groupe recevant XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. pendant la période d’exposition de 12 mois. Aucun cas de diminution confirmée du NAN en deçà de 0,5 × 10⁹ cellules/L n’a été observé dans quelque groupe de traitement que ce soit. 

Il n’y avait pas de lien manifeste entre la neutropénie et la survenue d’infections graves. 

Dans l’étude de prolongation de longue durée, des cas de neutropénie ont été signalés chez 86 (1,9 %) des patients traités par XELJANZ (0,52 événement/100 années-patients), chez 4,0 % des patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (0,97 événement/100 années-patients) et chez 1,2 % des patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (0,35 événement/100 années-patients). Des diminutions confirmées du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles en deçà de 1 × 10⁹ cellules/L se sont produites chez 0,2 % de l’ensemble des patients traités par XELJANZ, chez 0,4 % des patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et chez 0,1 % des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. 

Dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse, les changements relatifs aux neutrophiles observés avec le traitement par XELJANZ ont été similaires à ceux observés dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde.

Créatinine sérique
Dans les études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, des élévations liées à la dose des taux de créatinine sérique ont été observées lors du traitement par XELJANZ. La hausse moyenne des taux de créatinine sérique était

Dans les études sur la colite ulcéreuse, une augmentation de plus de 50 % de la concentration sérique de créatinine a été signalée chez 1,6 % des patients majoritairement traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et chez 3,4 % de ceux majoritairement traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j.  

Épreuves de laboratoire – Arthrite psoriasique

Dans les études cliniques comparatives sur l’arthrite psoriasique, les variations des résultats hématologiques et biologiques observées chez les patients traités par XELJANZ étaient comparables à celles qui ont été observées dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. 

Épreuves de laboratoire – Spondylarthrite ankylosante

Lors des études cliniques comparatives sur la spondylarthrite ankylosante, les variations des paramètres hématologiques et biologiques observées chez les patients traités par XELJANZ étaient comparables à celles qui ont été signalées lors des études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Comme ces réactions ont été signalées volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut généralement pas estimer leur fréquence avec précision ni déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament. 

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité au médicament, y compris des cas d’œdème angioneurotique et d’urticaire (voir 2 - CONTRE-INDICATIONS et 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Infections graves : réactivation virale (réactivation du virus de l’hépatite B) (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)