XALKORI Stabilité Et Conservation

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

XALKORI (crizotinib) est indiqué en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)‑positif.

XALKORI est indiqué en monothérapie chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique ROS1-positif.

L’efficacité de XALKORI chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif a été établie sur la base du taux de réponse objective (TRO) et de la durée de la réponse (DR) observés dans le cadre d’une étude à un seul groupe de traitement menée auprès d’un nombre limité de patients (N = 53), dont 7 patients qui n’avaient jamais reçu de traitement.

La détection des réarrangements d’ALK ou de ROS1 chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique doit être réalisée au moyen d’une épreuve validée dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables (voir ESSAIS CLINIQUES).

Il n’existe aucune donnée démontrant une prolongation de la survie globale avec XALKORI.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Des 1669 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI au cours d’études cliniques, 16 % avaient 65 ans et plus, et 3,7 % avaient 75 ans et plus. Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différence sur le plan de l’innocuité ni de l’efficacité entre ces patients et ceux de moins de 65 ans. Aucun réglage de la dose initiale n’est nécessaire chez les personnes de 65 ans et plus(voir Populations particulières). En tout, 15 des 53 patients (28 %) atteints d’un CPNPC ROS1-positif ayant pris part à l’étude A8081001 à un seul groupe de traitement avaient 65 ans et plus.

Enfants (< 18 ans) :

L’emploi de XALKORI n’est pas indiqué chez l’enfant. L’efficacité de XALKORI n’a pas été établie chez les enfants atteints d’une tumeur solide ou d’un lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) avancés récidivants/réfractaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Patients atteints du syndrome congénital du QT long ou dont l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) demeure égal ou supérieur à 500 ms (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active, le crizotinib, ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour connaître la liste complète, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Généralités

Détection de réarrangements d’ALK ou de ROS1

Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des anomalies du gène ALK ou du gène ROS1, selon le cas (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement avancé ou métastatique ALK-positif ou ROS1-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables.

Interactions médicamenteuses

Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité, car il peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, telle la rifampine, doit également être évité, car il peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’utilisation de substrats de la CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tel le pimozide, est à éviter (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dose oubliée

Si le patient saute une dose de crizotinib, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.

Effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine

Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 63 % des participants aux essais cliniques atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Le crizotinib s’est révélé génotoxique dans les études non cliniques (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité et toxicologie de la reproduction et tératologie).

On n’a pas étudié le potentiel carcinogène du crizotinib.

Système cardiovasculaire

Bradycardie

Une bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements, hypotension) peut survenir chez les patients traités par XALKORI. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, une bradycardie est survenue chez 13 % de ceux qui étaient traités par XALKORI. Au total, 16 % des patients dont les signes vitaux ont été évalués au moins une fois après le départ présentaient une fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute. Durant l’étude A8081014, une syncope de grade 3 s’est produite chez 0,6 % des patients sous XALKORI et chez 1,2 % des patients sous chimiothérapie. Au cours de l’étude A8081007, ce type de syncope s’est produit chez 3,5 % des patients sous XALKORI, et aucun cas n’a été signalé chez les patients sous chimiothérapie. Il peut falloir plusieurs semaines après l’amorce du traitement pour que le médicament provoque un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). La prudence est de mise chez les patients qui, au départ, présentent une bradycardie (< 60 battements par minute), ou qui ont des antécédents de syncope ou d’arythmie, la maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque. L’emploi du crizotinib en association avec d’autres médicaments bradycardiques (p. ex., les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, tels que le vérapamil et le diltiazem, ainsi que la clonidine et la digoxine) est à éviter dans la mesure du possible en raison du risque accru de bradycardie symptomatique. Surveiller régulièrement la fréquence cardiaque et la tension artérielle (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Il faut interrompre définitivement le traitement par XALKORI si celui-ci a entraîné une bradycardie symptomatique qui menace le pronostic vital. Si un médicament concomitant contribue à la bradycardie et que son administration est interrompue, cesser temporairement le traitement par XALKORI jusqu’à la disparition des symptômes de bradycardie ou jusqu’à ce que le patient affiche une fréquence cardiaque d’au moins 60 battements par minute. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une bradycardie asymptomatique. Pour la prise en charge des patients qui présentent une bradycardie symptomatique, voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et Surveillance et épreuves de laboratoire.

Prolongation de l’intervalle QT

Des cas de prolongation de l’intervalle QTc sans arythmie ont été observés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique).

Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la concentration (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Une prolongation de l’intervalle QT (tous grades confondus) a été observée chez 3,7 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif qui ont participé aux études. La valeur de l’intervalle QTcF a été de 500 ms ou plus lors d’au moins deux ECG chez 2,1 % des patients qui ont subi au moins un ECG après le départ; par ailleurs, une augmentation maximale du QTcF (par rapport à la valeur initiale) dépassant 60 ms a été observée chez 5,0 % des patients ayant subi un ECG au départ et au moins un autre ECG par la suite. Par conséquent, XALKORI doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents de prolongation de l’intervalle QTc, qui y sont prédisposés, ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT. Il faut envisager de surveiller périodiquement les taux d’électrolytes et l’intervalle QTc à l’ECG pendant le traitement par XALKORI. Si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms (grade 3), il faut reporter l’administration de XALKORI jusqu’à ce qu’il s’abaisse à ≤ 470 ms (grade ≤ 1), puis reprendre le traitement à une dose réduite, soit 200 mg 2 fois par jour. Une interruption définitive du traitement par XALKORI est recommandée si la prolongation du QTc atteint le grade 4 (QTc ≥ 500 ms [ou variation > 60 ms par rapport aux valeurs initiales] et torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe; ou signes/symptômes d’arythmie grave) (voir Modification de la dose et EFFETS INDÉSIRABLES).

Le risque d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, est accru en cas de prolongation de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes sont une forme de tachyarythmie ventriculaire polymorphe. Généralement, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de la prolongation de QTc qu’entraîne le médicament. Une torsade de pointes peut être asymptomatique ou encore, le sujet peut avoir des étourdissements ou des palpitations, faire une syncope ou des convulsions. Des torsades de pointes soutenues peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire pour aboutir à la mort subite par arrêt cardiaque. Le traitement par XALKORI n’est pas recommandé chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). On doit maîtriser l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie avant d’amorcer un traitement par XALKORI.

Il faut être particulièrement vigilant lorsqu’on administre XALKORI à des patients dont le risque de torsades de pointes est plus élevé que la normale sous l’effet de médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc.

Dans la population générale, les facteurs de risque de torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter : le fait d’être une femme, l’âge avancé (≥ 65 ans); un intervalle QT/QTc déjà plus long que la normale; la présence de variantes génétiques ayant un effet sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, particulièrement le phénotype du syndrome du QT long congénital; les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge de 50 ans; les cardiopathies; les antécédents d’arythmie; les déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie); la bradycardie; les accidents neurologiques aigus (p. ex., hémorragie cérébrale ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); les carences alimentaires; le diabète; et les atteintes du système nerveux autonome.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments allongeant l’intervalle QT/QTc doivent informer les patients de la nature des variations électrocardiographiques que ces médicaments peuvent causer et de leurs conséquences, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses établies ou prévisibles, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des mesures de prise en charge du risque et de toute autre considération pertinente concernant l’utilisation du médicament.

Le crizotinib est un antagoniste fonctionnel des courants sodiques, potassiques et calciques (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmaco-innocuité).

Accidents thrombotiques

Une thrombose veineuse profonde a été observée chez 4,2 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif ayant pris part aux essais cliniques. Deux patients (< 1 %) ont subi des effets indésirables de grade 5 liés au traitement, soit une coagulation intravasculaire disséminée chez l’un, et une thrombose veineuse profonde chez l’autre (voir EFFETS INDÉSIRABLES). XALKORI doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’accident thrombotique. XALKORI n’a pas fait l’objet d’études chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, une angine sévère/instable, un pontage coronarien ou le pontage d’une artère périphérique, une insuffisance cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire, au cours des 3 derniers mois précédant le traitement.

Dysfonction cardiaque

Des cas d’insuffisance cardiaque sévère, potentiellement mortelle ou fatale ont été signalés parmi les effets indésirables durant les études cliniques ayant porté sur XALKORI et durant la pharmacovigilance. Il faut surveiller les patients recevant un traitement par XALKORI, qu’ils aient un trouble cardiaque préexistant ou non, afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, tel qu’un œdème, une dyspnée, un gain de poids rapide attribuable à une rétention liquidienne et une douleur thoracique. Par ailleurs, la prise de XALKORI a été associée à des cas d’œdème et de dyspnée dans les essais cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une réduction de la dose, l’interruption du traitement ou l’abandon de celui-ci sont autant de solutions appropriées envisageables en cas d’apparition de tels symptômes. Il convient d’envisager le recours aux techniques d’imagerie cardiaque pour surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement par XALKORI.

Appareil digestif

Les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents au cours des essais cliniques sur le CPNPC étaient les nausées (57 %), la diarrhée (54 %), les vomissements (51 %) et la constipation (43 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La plupart des effets étaient d’intensité légère à modérée. La médiane du temps écoulé avant l’apparition des nausées et des vomissements était de 3 jours, et la fréquence de ces effets a diminué après 3 semaines de traitement. Leur prise en charge s’est faite au moyen de l’interruption du traitement en cours, de la réduction de la dose ou de l’application d’un traitement médical standard. Les mesures de soutien peuvent comprendre l’utilisation d’antiémétiques. Pendant les essais cliniques, les antiémétiques les plus souvent utilisés étaient l’ondansétron et la prochlorpérazine. Les laps de temps médians écoulés avant l’apparition des épisodes de diarrhée et de constipation étaient de 13 et de 17 jours, respectivement. Les mesures de soutien en cas de diarrhée et de constipation peuvent comprendre l’utilisation d’antidiarrhéiques ou de laxatifs courants, respectivement.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Dans les essais cliniques menés auprès des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, 2 des 1722 patients (0,1 %) traités par XALKORI ont présenté une hépatotoxicité mortelle causée par le médicament, y compris l’insuffisance hépatique. Des cas d’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à au moins 2 fois la LSN, sans élévation significative du taux de phosphatases alcalines (loi de Hy), ont été observés chez 8 patients (< 1 %) traités par XALKORI au cours des essais cliniques. Des hausses des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et 4 ont été observées chez 11 % et 6 % des patients, respectivement. Dix-sept patients (1 %) ont dû abandonner le traitement de façon permanente en raison de l’élévation du taux des transaminases. Les élévations du taux des transaminases sont généralement survenues au cours des 2 premiers mois de traitement par XALKORI. Il faut vérifier la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale, toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis une fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en présence d’une élévation de grade 2, 3 ou 4 du taux des transaminases (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Système nerveux

Une neuropathie, toutes origines confondues (sensorielle ou motrice; voir EFFETS INDÉSIRABLES), généralement de grade 1 ou 2, a été observée chez 25 % des patients traités par XALKORI. Le temps médian écoulé avant l’apparition d’une neuropathie était de 91 jours. Les modes de prises en charge efficaces étaient l’interruption de la prise du médicament, accompagné ou non d’une réduction de la dose. Des étourdissements (25 %) et une dysgueusie (21 %), généralement de grade 1, ont aussi été signalés souvent dans ces études.

Une hémorragie cérébrale a été signalée chez 7 des 1722 patients (0,4 %) atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif. Trois (3) cas ont été mortels. Une hémorragie du système nerveux central est aussi survenue chez 2 enfants prenant du crizotinib dans le cadre d’un essai de phase I/II mené auprès d’une population pédiatrique, qui avaient déjà été traités pour une tumeur intracrânienne primitive (indication non approuvée), causant la mort de l’un d’eux.

Neutropénie et leucopénie

Durant les études cliniques sur le crizotinib, des épisodes de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été signalés très fréquemment (12 %) chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, et des épisodes de leucopénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés fréquemment (3 %; voir EFFETS INDÉSIRABLES). Moins de 0,5 % des participants aux études cliniques sur le crizotinib ont eu des épisodes de neutropénie fébrile. Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

Troubles de la vision

Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 63 % des patients traités par XALKORI dans le cadre d’études cliniques portant sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. En tout, 1084 patients ont été aux prises avec des troubles de la vision, et dans 95 % des cas, ces effets indésirables d’ordre visuel étaient de grade 1. Chez 5 patients (0,3 %), l’effet indésirable visuel était de grade 3, et chez 1 patient (0,1 %), il était de grade 4. Il a fallu interrompre le traitement en raison d’un trouble de la vision chez 7 patients (0,4 %) et réduire la dose chez 2 patients (0,1 %). Il n’y a eu aucun cas d’abandon définitif du traitement motivé par des troubles de la vision chez les 1722 patients traités par le crizotinib.

Dans les études A8081007 et A8081014, la fréquence des troubles visuels était plus élevée chez les patients qui ont reçu XALKORI que chez ceux qui ont reçu une chimiothérapie, d’après les réponses au questionnaire VSAQ-ALK d’évaluation des symptômes visuels. En général, ces troubles de la vision sont apparus au cours de la première semaine de traitement. La majorité des patients des groupes XALKORI des études A8081007 et A8081014 (> 50 %) ont signalé des troubles visuels dont la fréquence variait entre 4 et 7 jours par semaine, qui pouvaient durer jusqu’à 1 minute et qui n’avaient que de légères répercussions, voire aucune répercussion (scores de 0 à 3 sur 10), sur leurs activités quotidiennes, selon les réponses au questionnaire VSAQ-ALK.

Il faut envisager une évaluation ophtalmologique si un trouble de la vision persiste ou s’aggrave. Les patients qui présentent un trouble de la vision doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir TOXICOLOGIE).

Perte de vision sévère

Dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, l’incidence de la perte de vision de grade 4 s’est établie à 0,2 % (4/1722). Il a été signalé que l’atrophie optique et un trouble du nerf optique pourraient être à l’origine de la perte de vision.

Mettre fin au traitement par XALKORI en présence d’une perte de vision sévère récente (valeur optimale de l’acuité visuelle corrigée inférieure à 20/200 pour un œil ou les deux yeux). Procéder à une évaluation ophtalmologique comprenant la détermination de la valeur optimale de l’acuité visuelle corrigée, des photographies de la rétine, la mesure du champ visuel, la tomographie par cohérence optique (OCT) et toute autre épreuve jugée nécessaire en pareil cas. On ne dispose pas de données suffisantes pour caractériser les risques que comporte la reprise du traitement par XALKORI en cas de perte de vision sévère; la décision doit donc être prise en regard des bienfaits possibles pour le patient.

Fonction rénale

Des kystes rénaux, le plus souvent complexes, ont été signalés chez 3 % des patients traités par XALKORI dans le cadre des études cliniques sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. Les résultats de leurs analyses d’urine ne montraient pas d’anomalies cliniquement pertinentes, et les patients ne présentaient pas d’insuffisance rénale, mais un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains patients. L’importance de cette observation n’a pas été établie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La présence de kystes rénaux a été associée à un arrêt définitif du traitement chez 3 patients (0,2 %). Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée en cas d’apparition de kystes rénaux.

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère, menaçant le pronostic vital ou mortelle peut survenir chez les patients traités par XALKORI. Dans les essais cliniques sur le CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, 2,9 % des patients sous XALKORI ont été atteints d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite tous grades confondus, 1,1 % a été atteint d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite de grade 3 ou 4 et 8 (0,5 %) ont été atteints d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite mortelle. Ces cas ont généralement été observés dans les 3 mois suivant le début du traitement. Il convient de surveiller l’apparition de symptômes pulmonaires évoquant une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Le cas échéant, il faut écarter les autres causes possibles et interrompre le traitement par XALKORI tant que cette question n’a pas été élucidée. Les patients qui obtiennent un diagnostic de pneumopathie interstitielle/pneumonite liée au traitement doivent cesser définitivement de prendre XALKORI (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose et EFFETS INDÉSIRABLES).

Reproduction/fonction sexuelle

Fertilité

Selon les résultats obtenus relativement aux organes reproducteurs dans les études de toxicologie, le traitement par le crizotinib pourrait altérer la fécondité masculine et féminine (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des femmes enceintes. XALKORI peut nuire au fœtus quand il est administré à une femme enceinte. Le crizotinib s’est révélé fœtotoxique mais pas tératogène chez les rates et les lapines gravides (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité, toxicologie de la reproduction et tératologie).

Par conséquent, il faut avertir les femmes capables de procréer d’éviter de devenir enceintes durant un traitement par XALKORI. Une méthode de contraception convenable doit être utilisée pendant le traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement.

Si le médicament est administré durant la grossesse ou que la patiente, ou la partenaire du patient, devient enceinte durant un traitement par ce médicament, il faut la prévenir des dangers possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.

Femmes qui allaitent

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des femmes qui allaitent. On ignore si le crizotinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez l’humain. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel chez l’humain et comme l’exposition au crizotinib pourrait nuire au nourrisson allaité, il faut choisir entre l’allaitement et l’administration de XALKORI, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE).

Hommes

Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception convenable pendant toute la durée du traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement. Si la partenaire du patient devient enceinte durant le traitement par XALKORI, il faut prévenir le patient et sa partenaire des dangers possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de XALKORI n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Les études de toxicologie ont révélé une diminution de l’ostéogenèse dans les os longs en croissance chez les rats impubères (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE). On n’a pas évalué, chez les animaux impubères, d’autres effets toxiques potentiellement préoccupants pour les enfants.

On dispose de peu de données sur l’utilisation de XALKORI chez l’enfant. L’emploi de XALKORI a été évalué auprès de 64 enfants et adolescents (âge min.-max. : 2,6-22 ans) atteints d’une tumeur solide ou d’un LAGC avancés récidivants/réfractaires dans le cadre d’une étude de phase I/II visant à examiner la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la marge d’innocuité/tolérabilité et l’activité antitumorale de cet agent. L’efficacité de XALKORI n’a pas été établie au sein de cette population pédiatrique. Durant cette étude, une hémorragie du système nerveux central a été signalée chez 2 enfants qui avaient déjà été traités pour une tumeur intracrânienne primitive (indication non approuvée), causant la mort de l’un d’eux.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Des 171 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI lors de l’étude A8081014, 22 (13 %) avaient 65 ans ou plus, et 26 des 109 patients (24 %) qui sont passés du groupe chimiothérapie au groupe XALKORI avaient 65 ans ou plus. Dans l’étude A8081007, 27 des 172 patients (16 %) atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI avaient 65 ans et plus. Dans les études A8081001 et A8081005, 22 des 154 patients (14 %) et 173 des 1063 patients (16 %), respectivement, avaient 65 ans ou plus. La fréquence d’effets indésirables était généralement comparable chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI, qu’ils aient moins de 65 ans ou qu’ils soient plus âgés (mais il y avait peu de patients de plus de 65 ans), sauf pour ce qui est de l’œdème et de la constipation, qui ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus dans l’étude - A8081014. Sur les 53 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif ayant pris part à l’étude A8081001 à un seul groupe de traitement, 15 patients (28 %) avaient 65 ans et plus. En général, les fréquences des effets indésirables observés chez les patients traités par XALKORI âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus étaient comparables, exception faite des cas de dysgueusie et de nausées liés au traitement, qui ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différence sur le plan de l’innocuité ni de l’efficacité entre ces patients et ceux de moins de 65 ans. Aucun réglage de la dose initiale n’est nécessaire chez les personnes de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Le traitement par XALKORI doit être administré avec prudence aux insuffisants hépatiques. D’après une étude clinique, aucun ajustement de la dose initiale de XALKORI n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT > LSN et bilirubinémie totale ≤ LSN, ou bilirubinémie totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 200 mg 2 fois par jour. La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 250 mg 1 fois par jour (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique, la dose initiale de XALKORI doit être réduite de 50 % (250 mg une fois par jour) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLcr] < 30 mL/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse. Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min) (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (CLcr < 30 mL/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Détection de réarrangements d’ALK ou de ROS1

Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des anomalies du gène ALK ou du gène ROS1 (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement avancé ou métastatique ALK-positif ou ROS1-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables.

Surveillance de la fonction rénale

Il faut doser la créatinine au début du traitement par XALKORI, puis de façon périodique pendant le traitement.

Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée en cas d’apparition de kystes rénaux.

Surveillance de la fonction hépatique

Des épreuves de la fonction hépatique, y compris la mesure du taux d’ALAT et de la bilirubine totale, doivent être réalisées avant le début du traitement par XALKORI et toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis répétées une fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique; on doit refaire les épreuves plus fréquemment en cas de hausse de grades 2, 3 ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.

Surveillance de l’innocuité cardiaque

On doit surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle des patients traités par XALKORI. Il convient de réaliser des évaluations électrocardiographiques avant le début du traitement par XALKORI, puis de les répéter périodiquement pendant la durée du traitement, afin de déceler toute diminution de la fréquence cardiaque ou prolongation de l’intervalle QTc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire; EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut envisager de consulter un cardiologue lors des évaluations de l’intervalle QT afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées.

Il faut doser les électrolytes (calcium, potassium et magnésium) au début du traitement par XALKORI, puis de façon périodique pendant le traitement, particulièrement chez les patients présentant un risque d’anomalie électrolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’hypocalcémie, l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant l’administration de XALKORI.

Surveillance des paramètres hématologiques

Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les données présentées ci-dessous portent sur 1669 patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif ayant été exposés à XALKORI au cours d’études de phase III à répartition aléatoire (A8081007 et A8181014) ou d’essais à un seul groupe de traitement (A8081001 et A8081005) et sur 53 patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif ayant participé à l’étude 1001 à un seul groupe de traitement, soit sur 1722 patients en tout. Les patients ont reçu ce médicament par voie orale à une dose initiale de 250 mg, 2 fois par jour, de façon continue.

Les effets indésirables les plus graves du médicament chez les 1722 patients atteints de CPNPC avancé ALK‑positif ou ROS1-positif sont l’hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle/pneumonite et la prolongation de l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets indésirables de toutes causes les plus fréquents (≥ 10 %) chez les patients traités par XALKORI étaient : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, élévation du taux des transaminases, fatigue, diminution de l’appétit, infection des voies respiratoires supérieures, étourdissements, neuropathie, toux, dyspnée, neutropénie, dysgueusie, douleur abdominale, céphalées, pyrexie, douleur thoracique, dorsalgie, anémie, leucopénie, stomatite, asthénie, éruption cutanée, bradycardie, insomnie, douleur dans les extrémités, progression de la maladie et arthralgie.

Une bradycardie toutes causes confondues apparue en cours de traitement a été observée chez 219 des 1722 patients (13 %) traités par XALKORI dans le cadre des études cliniques portant sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. La majorité de ces cas était de grade 1 ou 2. Au total, 259 des 1666 patients (16 %) dont les signes vitaux ont été évalués au moins une fois après le départ présentaient une fréquence cardiaque < 50 battements par minute.

Dans l’ensemble des essais cliniques qui ont été menés sur XALKORI, à peu près 2100 patients ont reçu ce médicament à une dose initiale de 250 mg 2 fois par jour, pour traiter différents types de cancers, dont le plus fréquent était le CPNPC. Le tableau d’innocuité observé chez ces patients concorde avec celui qu’on a observé chez les 1722 patients atteints de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

CPNPC métastatique ALK-positif n’ayant jamais fait l’objet d’un traitement – Étude A8081014

Les données du tableau 1 ont été recueillies auprès de 343 patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif qui n’avaient jamais fait l’objet d’un traitement général pour leur cancer avancé et qui ont été recrutés pour une étude multicentrique ouverte à répartition aléatoire et avec comparaison à un traitement actif (étude A8081014).

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081014 comprenait 171 patients ayant reçu XALKORI et 169 patients ayant reçu une chimiothérapie (91 sous pemetrexed-cisplatine et 78 sous pemetrexed-carboplatine).

La durée médiane du traitement à l’étude était de 10,9 mois chez les patients recevant XALKORI et de 4,1 mois chez les patients recevant une chimiothérapie (le nombre de cycles ne devait pas dépasser 6). La durée médiane du traitement était de 5,2 mois chez les patients qui ont reçu XALKORI après avoir été soumis à la chimiothérapie. Chez les 343 patients qui, après répartition aléatoire, ont reçu le traitement à l’étude (340 en ont reçu au moins 1 dose), l’âge médian était de 53 ans; 87 % des patients du groupe XALKORI et 81 % des patients du groupe chimiothérapie avaient moins de 65 ans. Au total, 61 % des patients sous XALKORI et 63 % des patients sous chimiothérapie étaient des femmes. La proportion d’Asiatiques dans la population à l’étude était de 45 % dans le groupe XALKORI et de 47 % dans le groupe chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %), toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : troubles de la vision, diarrhée, nausées, œdème, vomissements, constipation, élévation du taux des transaminases, diminution de l’appétit, fatigue, dysgueusie, neutropénie, neuropathie, étourdissements, bradycardie, dyspepsie et éruption cutanée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) de grade 3 ou 4, toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : élévation du taux des transaminases, neutropénie, fatigue, diminution de l’appétit, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, leucopénie, neuropathie et bradycardie.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 58 patients (33,9 %) du groupe XALKORI et 47 patients (27,8 %) du groupe chimiothérapie. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent chez les patients traités par XALKORI étaient la dyspnée (4,1 %) et l’embolie pulmonaire (2,9 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 2,3 % des patients sous XALKORI; il s’agissait de choc septique, d’insuffisance respiratoire aiguë et d’acidocétose diabétique.

Il a fallu réduire la posologie à cause d’effets indésirables chez 11 patients (6,4 %) traités par XALKORI, et les effets le plus souvent en cause étaient les nausées (1,8 %) et l’élévation du taux des transaminases (1,8 %).

Il a fallu cesser d’administrer temporairement ou définitivement le médicament chez 44,3 % des patients. Les effets indésirables le plus souvent en cause dans ces cas étaient les suivants : neutropénie (8,2 %), hausse du taux d’alanine aminotransférase (6,0 %), vomissements (4,8 %), nausées (4,1 %), hausse du taux d’aspartate aminotransférase (3,8 %), pneumonie (3,2 %), dyspnée (2,6 %), diminution de la numération des neutrophiles (2,5 %), fatigue (2,1 %), leucopénie (1,7 %), œdème périphérique (1,7 %), diarrhée (1,4 %), pyrexie (1,3 %), diminution de l’appétit (1,1 %) et douleur abdominale haute (1,0 %).

Au cours de cette étude, 4,1 % des patients ont mis définitivement fin au traitement par XALKORI à cause de l’évolution de la maladie, et 8,2 %, à cause d’un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont entraîné le plus souvent l’interruption permanente du traitement par XALKORI étaient l’élévation du taux des transaminases (1,2 %), l’hépatotoxicité (1,2 %) et la pneumopathie interstitielle (1,2 %).

Le tableau 1 résume les effets indésirables courants survenus chez les patients ayant reçu XALKORI et ceux ayant reçu la chimiothérapie dans le cadre de l’étude A8081014.

D’autres effets indésirables ont été observés au cours de l’essai clinique : infection des voies respiratoires supérieures (32 %), douleur abdominale (26 %), pyrexie (19 %), douleur dans les extrémités (16 %), asthénie (13 %), dysphagie (10 %), anémie (8 %) et stomatite (6 %).

CPNPC métastatique ALK-positif ayant déjà fait l’objet d’un traitement (étude A8081007)

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081007 comprenait 172 patients ayant reçu XALKORI et 171 patients ayant reçu une chimiothérapie (99 sous pemetrexed et 72 sous docétaxel). La durée médiane du traitement à l’étude était de 11 mois chez les patients recevant XALKORI et de 3 mois chez les patients recevant une chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %), toutes causes confondues, chez les patients du groupe crizotinib étaient les suivants : troubles de la vision, œdème, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, élévation du taux des transaminases, diminution de l’appétit, neutropénie, fatigue, étourdissements, dysgueusie, neuropathie, leucopénie et éruption cutanée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) de grade 3 ou 4, toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : élévation du taux des transaminases, neutropénie, leucopénie, syncope, pneumonie, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, diminution de l’appétit, diarrhée, constipation, nausées, vomissements et fatigue.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 76 patients (44 %) du groupe XALKORI – les plus fréquents étant la progression de la maladie, la pneumonie, l’embolie pulmonaire et la dyspnée – et chez 42 patients (25 %) du groupe chimiothérapie – le plus fréquent étant la neutropénie fébrile. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 6,4 % des patients sous XALKORI; il s’agissait d’arythmie, de pneumopathie interstitielle, de pneumonite, de dyspnée, de septicémie/syndrome de détresse respiratoire aiguë, de troubles cognitifs, de mort, de pneumonie, d’embolie pulmonaire, d’insuffisance respiratoire, de mort subite, d’épanchement péricardique et d’hémorragie tumorale.

Il a fallu cesser d’administrer le médicament pour cause d’effets indésirables chez 76 patients (44 %) sous XALKORI – les effets indésirables le plus souvent en cause dans ces cas étant la neutropénie, l’élévation des taux d’ALAT/d’ASAT, les nausées et les vomissements – de même que chez 28 patients (16 %) sous chimiothérapie – les effets indésirables le plus souvent en cause étant la fatigue et les étourdissements. Il a fallu réduire la posologie à cause d’effets indésirables chez 30 patients (17 %) traités par XALKORI – les effets le plus souvent en cause étant l’élévation du taux des transaminases, la prolongation de l’intervalle QT à l’ECG et la neutropénie – de même que chez 25 patients (15 %) sous chimiothérapie – les effets le plus souvent en cause étant la neutropénie, la fatigue et l’inflammation des muqueuses.

Au cours de cette étude, 9,9 % des patients ont mis définitivement fin au traitement par XALKORI à cause de l’évolution de la maladie, et 13,4 %, à cause d’un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont entraîné le plus souvent l’interruption permanente du traitement par XALKORI étaient la pneumopathie interstitielle/pneumonite (2,3 %), la dyspnée (1,7 %), l’élévation du taux des transaminases (2,4 %), l’embolie pulmonaire (1,2 %) et la pneumonie (1,2 %).

Le tableau 2 compare les effets indésirables, sans égard à la cause, survenus chez les patients ayant reçu XALKORI et ceux ayant reçu la chimiothérapie dans le cadre de l’étude A8081007.

Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur XALKORI :

Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques (≥ 1 % à < 10 %) :

Vomissements, pneumonie, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, pneumopathie interstitielle.

Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %) :

Neutropénie fébrile, neutropénie, arythmie, arrêt cardiaque, douleurs abdominales hautes, diarrhée, nausées, fatigue, pyrexie, insuffisance hépatique, hépatite, diminution de l’appétit, hypokaliémie, syncope, kyste rénal, insuffisance respiratoire aiguë, pneumonite, thrombose de l’artère pulmonaire, thrombose pulmonaire, éruption iatrogène, thrombose veineuse pelvienne.

Études à un seul groupe de traitement menées chez des patients atteints de CPNPC avancé ALK‑positif (études A8081001 et A8081005)
La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081005 comprenait 1063 patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif et ayant reçu XALKORI au cours d’une étude clinique. La durée médiane du traitement était de 45 semaines. Des effets indésirables ont motivé l’interruption du traitement et la réduction de la dose chez 476 et 192 patients (45 % et 18 %), respectivement, dans l’étude A8081005. Le taux d’abandons permanents dus à des effets indésirables était de 19 % (202 patients). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) étaient les suivants : troubles de la vision (60 %), diarrhée (52 %), nausées (56 %), vomissements (53 %), constipation (44 %), œdème (49 %), élévation du taux des transaminases (30 %), diminution de l’appétit (30 %), fatigue (30 %), toux (27 %), neuropathie (26 %) et dyspnée (25 %). Les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 3 %) étaient la neutropénie, l’élévation du taux des transaminases, la fatigue, l’hypophosphatémie et la leucopénie. Les effets indésirables potentiellement graves, tels que la pneumonite et la prolongation de l’intervalle QT, sont présentés dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081001 comprenait 154 patients de la cohorte élargie aux patients atteints d’un CPNPC caractérisé par un réarrangement du gène ALK ayant reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 57 semaines. Des effets indésirables ont motivé l’interruption du traitement et la réduction de la dose chez 73 patients (47 %), les plus fréquents ayant été l’élévation du taux d’ALAT, la pyrexie et la pneumonie, et chez 18 patients (12 %), le plus fréquent ayant été l’élévation du taux d’ALAT, respectivement. Le taux d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt permanent du traitement était de 16 % (24 patients), le plus fréquent ayant été la pneumonite. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 25 %) concordent avec ceux qui ont été observés dans les études A8081007 et A8081005, soit : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, étourdissements, fatigue, diminution de l’appétit, éruption cutanée et neuropathie. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (> 3 %) pendant l’étude A8081001 étaient l’élévation du taux des transaminases, la neutropénie, la syncope, les nausées, les vomissements, l’œdème, la fatigue et la neuropathie.

Six décès inexpliqués (< 1 %) sont survenus chez les patients recevant XALKORI au cours de ces études.

Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur XALKORI :

Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques (≥ 1 % à < 10 %)

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment associés au traitement par XALKORI (≥ 1 % à < 10 %) : pneumonite (2 %).

Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %)

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment associés au traitement par XALKORI (≥ 0,1 % à < 1 %) : augmentation du taux d’alanine aminotransférase (0,4 %), constipation (0,4 %), mort (0,4 %), dyspnée (0,4 %), neutropénie fébrile (0,4 %), hématome (0,4 %), augmentation du taux d’enzymes hépatiques (0,4 %), hypokaliémie (0,4 %), hyponatrémie (0,4 %), infection (0,4 %), résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique (0,4 %), œdème périphérique (0,4 %), ulcère de l’œsophage (0,4 %), pneumonie (0,4 %), abcès rénal (0,4 %) et tachycardie supraventriculaire (0,4 %).

Aucun effet indésirable grave de fréquence rare (≤ 0,1 %) n’a été observé au cours des essais cliniques.

Étude à un seul groupe de traitement menée auprès de patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif (cohorte de l’étude A8081001 élargie aux patients atteints d’un CPNPC caractérisé par un réarrangement du gène ALK)

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081001 comprenait 53 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif qui ont reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 101 semaines. Des effets indésirables, toutes causes confondues, ont été associés à une interruption du traitement chez 24 patients (45 %) et à une réduction de la dose chez 6 patients (11 %). Dans l’étude A8081001, des effets indésirables, toutes causes confondues, ont entraîné l’abandon définitif du traitement chez 4 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif (8 %). Les effets indésirables qui ont été les plus fréquents (≥ 25 %) chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif ayant pris part à l’étude A8081001 concordaient avec ceux observés chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif : troubles de la vision, nausées, œdème, vomissements, diarrhée, constipation, étourdissements, élévation des taux de transaminases, fatigue, neuropathie, bradycardie et éruption cutanée. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (> 3 %) ont été les suivants : neutropénie, syncope, vomissements, élévation des taux de transaminases et prolongation de l’intervalle QT à l’ECG.

Électrocardiographie et hémodynamique

Des ECG ont été réalisés chez tous les patients qui ont reçu 250 mg de XALKORI 2 fois par jour. On a enregistré trois séries d’ECG après l’administration d’une dose unique et à l’état d’équilibre dans le but d’évaluer l’effet de XALKORI sur l’intervalle QT. À l’état d’équilibre, le traitement par 250 mg de crizotinib 2 fois par jour a été associé à une diminution statistiquement significative de la fréquence cardiaque (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le 22^e jour de l’étude A8081005, 6 heures après la prise du médicament, 105 patients atteints de CPNPC ALK-positif présentaient une diminution moyenne de la fréquence cardiaque de 15,9 battements par minute (IC à 90 % : -17,9 à -13,8).

La prise de 250 mg de XALKORI 2 fois par jour a également été associée à une prolongation statistiquement significative de l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) à l’état d’équilibre. Le 22^e jour, 6 heures après la prise du médicament, l’intervalle QTcF était plus long en moyenne de 10,3 ms (IC à 90 % : 7,3 à 13,3) par rapport aux valeurs initiales. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif (n = 1722), 64 patients (3,7 %) ont présenté une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (tous grades confondus). De plus, l’intervalle QTcF était de 500 ms ou plus lors d’au moins deux ECG chez 34 des 1619 patients (2,1 %) ayant subi au moins un ECG après le départ et il s’est allongé au maximum de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales chez 79 des 1585 patients (5,0 %) ayant subi un ECG au départ et au moins un autre ECG par la suite.

Dans le cadre d’une sous-étude des études A8081005 et A8081007, des mesures manuelles à l’ECG ont été effectuées à l’insu chez 52 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui ont reçu 250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Les résultats ont révélé que 11 patients (21,2 %) et 1 patient (1,9 %) ont présenté un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 30 ms et < 60 ms et ≥ 60 ms, respectivement, par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient compris dans cette analyse n’a connu un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 480 ms. Une analyse de la tendance centrale a indiqué que la variation moyenne la plus marquée de l’intervalle QTcF a été de 12,3 ms (IC à 90 % : 5,1 à −19,5; analyse de la variation moyenne selon la méthode des moindres carrés) et est survenue 6 heures après l’administration du médicament le jour 1 du cycle 2 (état d’équilibre). La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % pour la variation moyenne (moindres carrés) de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été < 20 ms à toutes les évaluations du jour 1 du cycle 2. Le ralentissement maximal de la fréquence cardiaque a été de 17,8 battements par minute (extrêmes : −51 et +9) 8 heures après l’administration du médicament le jour 1 du cycle 2 (dernière évaluation à l’ECG). Une bradycardie a été signalée chez 6 patients (9,2 %).

Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la concentration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique

Dans les études cliniques menées sur l’emploi de XALKORI chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, des hausses des taux d’ALAT, d’ASAT et de phosphatases alcalines, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, ont été observées chez 187 patients (11 %), chez 95 patients (6 %) et chez 33 patients (2 %), respectivement. L’apparition d’une hépatotoxicité doit être surveillée et prise en charge conformément aux recommandations fournies dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Dans les essais cliniques, 2 des 1722 patients (0,1 %) traités par XALKORI ont présenté une hépatotoxicité causée par le médicament, y compris l’insuffisance hépatique, dont certains cas ont été mortels. Des cas d’augmentation du taux d’ALAT et/ou d’ASAT à au moins 3 fois la LSN et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à au moins 2 fois la LSN, sans élévation significative du taux de phosphatases alcalines (loi de Hy), ont été observés chez 8 patients (< 1 %) traités par XALKORI au cours des études cliniques. Des hausses du taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et 4 ont été observées chez 187 et 95 patients (11 % et 6 %), respectivement. Dix-sept patients (1 %) ont dû abandonner le traitement de façon permanente à cause d’une élévation du taux des transaminases. Des cas d’augmentation du taux d’ALAT à plus de 3 fois la LSN et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN, sans élévation du taux de phosphatases alcalines, ont été détectés chez < 1 % des patients lors des essais cliniques. Il faut surveiller la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale, toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis 1 fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en cas de hausse de grades 2, 3 ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.

Résultats anormaux aux épreuves de la fonction rénale

Dans les études cliniques sur le crizotinib menées chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif, le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est passé d’un taux médian initial de 96,42 mL/min/1,73 m² (n = 1681) à un taux médian de 80,23 mL/min/1,73 m² après 2 semaines de traitement (n = 1499). Le TFGe a semblé relativement stable de la 12^e (78,06 mL/min/1,73 m², n = 1338) à la 104^e semaine (75,45 mL/min/1,73 m², n = 315) du traitement et a augmenté à 83,02 mL/min/1,73 m² 28 jours après la dernière dose de crizotinib (n = 123).

Le passage à un TFGe traduisant une insuffisance rénale chronique de grade 4 (15 à < 30 mL/min/1,73 m²) ou de grade 5 (< 15 mL/min/1,73 m²) a été observé chez 3 % et < 1 % des patients, respectivement.

Effets hématologiques

Dans les études cliniques sur l’emploi de XALKORI chez les patients atteints d’un CPNPC ALK‑positif ou ROS1‑positif, des baisses des nombres de leucocytes et de neutrophiles caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 ont été observées chez 64 patients (4 %) et chez 226 patients (13 %), respectivement. Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection. En présence d’anomalies hématologiques, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.

Aperçu

Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A et un inhibiteur de la CYP2B6. C’est aussi un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L’hydrosolubilité du crizotinib dépend du pH. Des interactions médicamenteuses ont été observées lors de la co-administration de crizotinib et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A, d’un inducteur puissant de la CYP3A ou d’un substrat de la CYP3A. Des interactions médicamenteuses sont également possibles lorsque le crizotinib est administré avec d’autres médicaments ayant pour effet d’allonger l’intervalle QTc ou de diminuer la fréquence cardiaque. Les interactions observées et les précautions à prendre sont présentées ci‑après.

Interactions médicament-médicament

Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de crizotinib

Inhibiteurs de la CYP3A

Le crizotinib est principalement métabolisé par la CYP3A. Ainsi, l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A et de XALKORI peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. L’administration concomitante d’une seule dose de 150 mg de crizotinib par voie orale en présence de kétoconazole (200 mg 2 fois par jour), inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’exposition générale au crizotinib, l’ASC_inf et la C_maxde ce dernier étant approximativement multipliées par 3,2 et par 1,4, respectivement, par rapport aux valeurs observées lorsque le crizotinib était administré seul. L’administration concomitante de XALKORI (250 mg 1 fois par jour) et d’itraconazole (200 mg 1 fois par jour), inhibiteur puissant de la CYP3A, a entraîné une augmentation de l’exposition générale au crizotinib à l’état d’équilibre. L’ASC_tauet la C_max de ce dernier à l’état d’équilibre étaient approximativement multipliées par 1,6 et par 1,3, respectivement, par rapport aux valeurs observées lorsque XALKORI était administré seul. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine et voriconazole (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Des simulations réalisées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique physiologique ont permis de prédire une augmentation de 17 % de l’ASC du crizotinib à l’état d’équilibre après un traitement par des inhibiteurs modérés de la CYP3A (diltiazem ou vérapamil). On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre le crizotinib en concomitance avec des inhibiteurs modérés de la CYP3A.

Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique de crizotinib

Inducteurs de la CYP3A

L’emploi concomitant de crizotinib et d’un inducteur de la CYP3A peut faire diminuer la concentration plasmatique de crizotinib. Ainsi, l’administration concomitante du crizotinib (250 mg 2 fois par jour) et de la rifampine (600 mg 1 fois par jour), inducteur puissant de la CYP3A, a entraîné des diminutions de 84 % et de 79 %, respectivement, de l’ASC_tau et de la C_max du crizotinib à l’état d’équilibre, par rapport aux valeurs observées lorsque ce médicament était administré seul. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

L’hydrosolubilité du crizotinib dépend du pH : plus ce dernier est élevé (moins le milieu est acide), moins le crizotinib est soluble. Le rapport des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) de l’exposition totale au crizotinib (ASC_inf) était de 89,81 % (79,05 % à 102,03 %) après l’administration de crizotinib à 250 mg, par rapport à l’administration de crizotinib à 250 mg et d’ésoméprazole (40 mg 1 fois par jour pendant 5 jours). D’après la variation de l’exposition totale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie initiale lorsque le crizotinib est administré en concomitance avec des agents qui augmentent le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H₂ ou les antiacides).

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le crizotinib

Substrats de la CYP3A

Le crizotinib a été reconnu comme un inhibiteur de la CYP3A in vitro et in vivo. L’administration concomitante de crizotinib et d’un substrat de la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ce dernier. Après l’administration de crizotinib à 250 mg 2 fois par jour pendant 28 jours à des patients cancéreux, l’ASC_inf du midazolam administré par voie orale a été multipliée par 3,65 (IC à 90 % : 2,63 à 5,07) par rapport aux valeurs obtenues lorsque ce médicament est administré seul, ce qui porte à croire que le crizotinib est un inhibiteur modéré de la CYP3A.

La prudence est de mise lors de l’administration de crizotinib en concomitance avec des médicaments qui sont métabolisés essentiellement par la CYP3A, particulièrement ceux dont l’indice thérapeutique est étroit, dont les suivants : alfentanil, cyclosporine, fentanyl, quinidine, sirolimus et tacrolimus. Il faut éviter la co-administration de crizotinib et de substrats de la CYP3A qui ont un indice thérapeutique étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine et le pimozide.

Substrats de la CYP2B6

Le crizotinib est un inhibiteur de la CYP2B6 in vitro. Par conséquent, l’administration concomitante d’un médicament qui est métabolisé essentiellement par la CYP2B6 risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.

Autres substrats des isoenzymes du CYP

D’après les essais in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses d’importance clinique se produisent en raison de l’inhibition par le crizotinib de la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP2D6.

Les résultats d’essais menés in vitro sur des hépatocytes d’origine humaine indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses se produisent en raison d’un effet inducteur du crizotinib sur la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP3A (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Administration concomitante des substrats des isoenzymes UGT

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur compétitif des isoformes UGT1A1 et UGT2B7 de l’enzyme UGT, à des valeurs CI50 de 5,3 mcM et de 6,9 mcM, respectivement. Par conséquent, le crizotinib pourrait accroître la concentration plasmatique des médicaments qui sont métabolisés principalement par les isoenzymes UGT1A1 (p. ex., le raltégravir et l’irinotécan) ou UGT2B7 (p. ex., la morphine et la naloxone) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Substrats de la P-gp

Le crizotinib est un inhibiteur de la P-gp in vitro. Par conséquent, l’administration concomitante d’un substrat de la P‑gp risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.

Substrats des OCT

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de l’OCT1 (CI₅₀ = 2,4 mcM) et de l’OCT2 (CI₅₀ = 0,22 mcM). Il est donc possible que le crizotinib entraîne une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont des substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Médicaments réduisant la fréquence cardiaque

Une bradycardie a été signalée chez des patients traités par XALKORI (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Dans la mesure du possible, il faut éviter d’employer le crizotinib avec d’autres médicaments bradycardiques (p. ex., bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, inhibiteurs de la cholinestérase et modulateurs des récepteurs de sphingosine‑1‑phosphate), entres autres l’aténolol, le vérapamil, le diltiazem, la clonidine et la digoxine, compte tenu du risque accru de bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements et hypotension).

La co-administration de XALKORI et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT est à éviter dans la mesure du possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Les médicaments dont l’emploi a été lié à une prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou à l’apparition de torsades de pointes sont énumérés ci-dessous, mais la liste n’est pas exhaustive. Les classes chimiques ou pharmacologiques sont citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en cause dans la prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
• antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
• antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
• antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]);
• opioïdes (p. ex., méthadone);
• antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• pentamidine;
• antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• dompéridone;
• antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT₃) p. ex., dolasétron, ondansétron);
• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib, vandétanib);
• inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Médicaments agissant sur les électrolytes

L’emploi concomitant de XALKORI et de médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes est à éviter dans la mesure du possible. Exemples de tels médicaments :

• diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à fortes doses.

La liste ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec XALKORI n’est pas complète. On doit consulter les sources d’information courante afin de se renseigner sur les médicaments récemment homologués qui réduisent la fréquence cardiaque, prolongent l’intervalle QT/QTc ou diminuent les taux d’électrolytes, de même que sur la découverte récente de tels effets dans des médicaments plus anciens.

Interactions médicament-aliment

Comme le pamplemousse exerce un effet inhibiteur sur la CYP3A4, son ingestion durant un traitement par XALKORI peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. La consommation de pamplemousses, de jus de pamplemousse, de produits renfermant des extraits de ce fruit, de caramboles, de grenades, d’oranges de Séville ou d’autres fruits semblables dont on sait qu’ils inhibent la CYP3A4 doit être évitée pendant un traitement par XALKORI.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur puissant de la CYP3A4. Son administration en concomitance avec XALKORI peut réduire les concentrations plasmatiques du crizotinib. Le millepertuis est déconseillé durant le traitement par XALKORI.

Effets du médicament sur le style de vie

Des troubles de la vision considérés comme liés au traitement par XALKORI, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 1038 des 1669 patients (62 %) qui ont participé aux études cliniques. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine.

Posologie recommandée et réglage posologique

La dose recommandée de XALKORI (crizotinib) est de 250 mg 2 fois par jour par la voie orale, avec ou sans nourriture. Il convient de poursuivre le traitement tant que le patient en retire des bienfaits cliniques. Les capsules doivent être avalées entières.

La dose initiale recommandée de XALKORI en présence d’une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 200 mg 2 fois par jour. La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 250 mg 1 fois par jour.

La dose initiale de XALKORI doit être de 250 mg 1 fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse.

L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, telle la rifampine, doit être évité (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Dose oubliée

Si le patient saute une dose de XALKORI, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.

Modification de la dose

Une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut s’avérer nécessaire pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité.

Chez les patients traités par XALKORI à 250 mg 2 fois par jour par voie orale, il est recommandé de réduire la dose comme suit :

• Première diminution de la dose : XALKORI à 200 mg 2 fois par jour par voie orale.
• Deuxième diminution de la dose : XALKORI à 250 mg 1 fois par jour par voie orale.
• Cesser définitivement le traitement si le patient est incapable de tolérer XALKORI à 250 mg 1 fois par jour par voie orale.

Les lignes directrices relatives à la modification de la dose en cas d’effet toxique hématologique ou non hématologique sont présentées aux tableaux 6 et 7. Pour une modification de la dose chez les patients traités par XALKORI à moins de 250 mg 2 fois par jour, suivre les recommandations des tableaux 6 et 7 en conséquence

Prolongation de l’intervalle QT

Si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms (grade 3), il faut reporter l’administration de XALKORI jusqu’à ce qu’il s’abaisse à ≤ 470 ms (grade ≤ 1), puis reprendre le traitement à une dose réduite, soit 200 mg 2 fois par jour. Une interruption définitive du traitement par XALKORI est recommandée si la prolongation du QTc atteint le grade 4 (QTc ≥ 500 ms [ou variation > 60 ms par rapport aux valeurs initiales] et torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe; ou signes/symptômes d’arythmie grave). Les lectures automatisées de l’intervalle QTc peuvent être imprécises. Il faut envisager de consulter un cardiologue lors des évaluations de l’intervalle - QTcF afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées. On doit mesurer l’intervalle QTcF à l’ECG avant le début du traitement par XALKORI, puis réaliser périodiquement des ECG pendant le traitement. L’hypocalcémie, l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant l’administration de XALKORI. Par la suite, on doit surveiller périodiquement les taux sériques de calcium, de potassium et de magnésium en cours de traitement, particulièrement chez les patients présentant un risque d’anomalie électrolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Populations particulières

Insuffisance hépatique
Le crizotinib est largement métabolisé dans le foie. Le traitement par XALKORI doit être administré avec prudence aux insuffisants hépatiques. D’après les résultats d’une étude clinique réalisée chez des personnes atteintes d’un cancer au stade avancé et de divers degrés d’insuffisance hépatique selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la dose initiale de XALKORI n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT > LSN et bilirubinémie totale ≤ LSN, ou bilirubinémie totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 200 mg 2 fois par jour. La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 250 mg 1 fois par jour (voir EFFETS INDÉSIRABLES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale
La dose initiale de XALKORI doit être réduite de 50 % (250 mg une fois par jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse. Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (CLcr < 30 mL/min) (voir Mises en garde et précautions importantes et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le schéma posologique recommandé pour le traitement par XALKORI, soit 250 mg 2 fois par jour, est la posologie maximale tolérée, d’après une étude de phase I avec réglage posologique menée auprès de patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé. Le traitement du surdosage par XALKORI consiste à soulager les symptômes et en d’autres mesures de soutien. Il n’existe pas d’antidote de XALKORI.

Mode d’action

Le crizotinib est une petite molécule qui inhibe sélectivement le récepteur tyrosine kinase (RTK) de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase, ou kinase des lymphomes anaplasiques) et ses variantes oncogènes (c.-à-d. résultant de la fusion du gène d’ALK avec d’autres gènes ou de certaines mutations d’ALK). Le crizotinib est aussi un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS (ROS1, c-ros) et du récepteur d’origine nantais (RON).

Pharmacodynamique

Dans les essais biochimiques, le crizotinib a produit une inhibition de l’activité kinase d’ALK, de ROS1 et de c-Met, laquelle était fonction de sa concentration, et dans les épreuves cellulaires, il a inhibé la phosphorylation et inactivé les phénotypes dépendant des kinases. Le crizotinib a exercé une activité inhibitrice puissante et sélective sur la croissance des lignées cellulaires tumorales dans lesquelles on observait une fusion d’ALK avec d’autres protéines (telles qu’EML4-ALK, issue de la fusion avec EML4 [echinoderm microtubule-associated protein-like-4] et NPM-ALK, issue de la fusion avec la nucléophosmine [NPM]), une fusion de ROS1 avec d’autres gènes, ou une amplification du locus du gène ALK ou MET, et a provoqué l’apoptose de ces lignées.

L’efficacité antitumorale du crizotinib, y compris son activité cytoréductrice marquée, a été démontrée chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs exprimant des protéines de fusion ALK et ROS1. Dans les tumeurs in vivo, l’efficacité antitumorale du crizotinib était proportionnelle à la dose et elle était corrélée à l’inhibition pharmacodynamique exercée sur la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4‑ALK ou NPM-ALK) et ROS1 (CD-74-ROS1 ou EZR-ROS1). Le crizotinib a également exercé une activité antitumorale marquée dans les études menées sur des souris ayant reçu des xénogreffes de tumeurs formées aux dépens de diverses lignées cellulaires NIH3T3 conçues pour exprimer les principales protéines de fusion ROS1 décelées dans les tumeurs humaines. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose administrée et a montré une corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation du récepteur ROS1 in vivo.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique de crizotinib à des patients à jeun, la médiane du temps écoulé jusqu’à l’atteinte de la concentration maximale (T_max) a été de 4 heures (min.‑max. : 2-9,33 heures) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique clinique). L’exposition générale (C_max, C_min et ASCTτ) semble augmenter dans une plus grande mesure que proportionnellement à la dose lorsque le crizotinib est administré à raison de 200 à 300 mg 2 fois par jour. Avec la posologie biquotidienne, les concentrations ont atteint l’état d’équilibre en 15 jours, pour un rapport d’accumulation médian de 4,8 (min.-max. : 3-13), et sont demeurées stables. La biodisponibilité absolue moyenne du crizotinib s’est établie à 43 % (min.-max. : 32 %-66 %) après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg. Après l’administration d’une seule capsule de XALKORI à 250 mg à des volontaires sains, la médiane du T_max a été de 5 heures, tandis que la moyenne géométrique de la C_max et l’ASC du crizotinib ont été, respectivement, de 135 ng/mL et de 2887 ng·h/mL.

La prise d’un repas riche en lipides a entraîné une réduction d’environ 14 % de l’ASC_inf et de la C_max du crizotinib chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique de 250 mg. XALKORI peut être pris avec ou sans nourriture (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Distribution : La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) du crizotinib s’est chiffrée à 1772 L après l’administration d’une dose de 50 mg par voie intraveineuse, ce qui indique une distribution importante dans les tissus à partir du plasma. Dans les études non cliniques, les concentrations les plus élevées de crizotinib et de ses métabolites ont été observées dans le foie, l’uvée, la glande surrénale, l’intestin grêle et l’hypophyse.

In vitro, le taux de liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines est de 91 % et semble indépendant de la concentration du médicament. Des études in vitro laissent supposer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Biotransformation : Les études in vitro ont révélé que les isoenzymes CYP3A4/5 jouent un rôle essentiel dans la clairance métabolique du crizotinib. Les principales voies métaboliques chez l’humain étaient l’oxydation du cycle pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivis d’une conjugaison de phase II des métabolites O-désalkylés.

In vitro, l’effet inhibiteur du crizotinib lactame (M10, PF-06260182) sur les tyrosines kinases d’ALK et de c-Met est, respectivement, environ 2,5 et 7,7 fois moins puissant que celui du crizotinib. Le crizotinib O-désalkylé (M4, PF-03255243) et le crizotinib lactame O-désalkylé (M2, PF-06268935) sont inactifs contre ALK et c-Met.

Des études in vitro menées sur des microsomes humains ont montré que le crizotinib inhibe la CYP3A et la CYP2B6 en fonction du temps.

Élimination : Après l’administration orale d’une seule dose de 250 mg à des patients, la demi-vie terminale (t_1/2) du crizotinib a été de 42 heures (coefficient de variation [CV] : 21 %); la clairance moyenne apparente (CL/F) a été de 100 L/h (CV : 50 %). Lorsque l’état d’équilibre a été atteint après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour (le jour 15 du cycle 1), la CL/F est apparue plus basse (65 L/h, CV de 56 %). Cette diminution de la clairance à l’état d’équilibre pourrait être attribuable à une auto-inhibition de la CYP3A par le crizotinib après l’administration de doses répétées.

Un retard de la clairance du crizotinib a été observé dans une étude non clinique; les t_1/2 les plus longues se trouvaient dans les tissus suivants (min.‑max. : 576-118 heures) : œil, épididyme, testicule, peau foncée, cortex rénal et graisse brune.

À la suite de l’administration d’une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué à des sujets sains, 63 % de la dose ont été récupérés dans les selles et 22 % dans l’urine. Environ 53 % et 2,3 % de la dose se retrouvent, respectivement, dans les selles et l’urine sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : Le crizotinib est largement métabolisé dans le foie. Aux fins d’une étude clinique ouverte sans répartition aléatoire (étude 1012), on a recruté en s’appuyant sur la classification du NCI des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT > LSN et bilirubinémie totale ≤ LSN, ou bilirubinémie totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou une fonction hépatique normale (taux d’ASAT et bilirubinémie totale ≤ LSN), les sujets à la fonction hépatique normale ayant servi de témoins appariés pour les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Après l’administration de XALKORI à 250 mg 2 fois par jour, l’exposition générale au crizotinib à l’état d’équilibre était comparable chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 10) et chez ceux dont la fonction hépatique était normale (N = 8); les rapports des moyennes géométriques de la courbe de la concentration en fonction du temps, soit de l’exposition sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre (ASC_{24 h}) et de la C_max, étaient respectivement de 91,1 % et de 91,2 %. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc recommandé en présence d’une insuffisance hépatique légère.

Après l’administration de XALKORI à 200 mg 2 fois par jour, l’exposition générale au crizotinib était plus élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (N = 8) que chez ceux dont la fonction hépatique était normale (N = 9); les rapports des moyennes géométriques de l’ASC_{24 h} et de la C_max étaient respectivement de 150 % et de 144 %. Toutefois, l’exposition générale au crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée qui avaient reçu 200 mg 2 fois par jour était comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale qui avaient reçu 250 mg 2 fois par jour; les rapports des moyennes géométriques de l’ASC_{24 h} et de la C_max étaient respectivement de 114 % et de 109 %.

Les paramètres de l’exposition générale au crizotinib (l’ASC_{24 h} et la C_max) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (N = 6) qui avaient reçu XALKORI à 250 mg 1 fois par jour représentaient environ 64,7 % et 72,6 % respectivement de ceux des sujets qui présentaient une fonction rénale normale et qui avaient reçu 250 mg 2 fois par jour.

Il est donc recommandé d’ajuster la posologie de XALKORI en présence d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : L’exposition au crizotinib a été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min, n = 226) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min, n = 73) qui ont pris part aux études A8081001 et A8081005. Une évaluation basée sur l’état initial de la fonction rénale, déterminé par la CLcr, et sur les concentrations minimales à l’état d’équilibre (C_min) du crizotinib a révélé que, dans l’étude A8081001, les moyennes géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère (C_min = 319 ng/mL, n = 35) ou modérée (C_min = 338 ng/mL, n = 8) correspondaient à 105,10 % (IC à 90 % : 92,90-118,91 %) et à 111,41 % (IC à 90 % : 90,17-137,66 %), respectivement, de celles notées chez les patients dont la fonction rénale était normale (C_min = 304 ng/mL, n = 44). Dans l’étude A8081005, les moyennes géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre du crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (C_min = 311 ng/mL, n = 191) ou modérée (C_min = 328 ng/mL, n = 65) correspondaient à 109,14 % (IC à 90 % : 102,08-116,68 %) et à 115,07 % (IC à 90 % : 104,08-127,23 %), respectivement, de celles notées chez les patients dont la fonction rénale était normale (C_min = 285 ng/mL, n = 331). Les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques recueillies chez les sujets des études A8081001, A8081005 et A8081007 indiquent que la CLcr initiale n’a eu aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du crizotinib.

Une étude ouverte avec groupes parallèles et administration d’une dose unique (A8081020) a été menée afin d’évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sévère sur l’exposition au crizotinib. Huit sujets ayant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 mL/min) ont été appariés (1 pour 1) à 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (CLcr < 30 mL/min) selon leur âge (moyenne : 61 vs 63 ans), leur poids (moyenne : 84 vs 86 kg), leur race (6 Blancs et 2 Noirs vs 5 Blancs et 3 Noirs) et leur sexe (2 hommes et 6 femmes dans chaque groupe). Les sujets ont tous reçu une dose unique de crizotinib à 250 mg. Les résultats de l’étude A8081020 sont résumés dans le tableau 8.

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère, les valeurs de l’ASC et de la C_max pour le crizotinib ont augmenté de 79 % et de 34 %, respectivement, comparativement à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé de réduire la dose initiale de 50 % (250 mg une fois par jour) lorsque le crizotinib est administré à des patients qui présentent une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique, Populations particulières).

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min). D’après l’analyse pharmacocinétique décrite ci-dessus, aucun réglage de la dose initiale n’est recommandé en présence d’une atteinte rénale légère ou modérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

Âge : Selon les résultats d’une analyse des données pharmacocinétiques groupées des études A8081001, A8081005 et A8081007 portant sur 1214 patients dont l’âge moyen était de 51,8 ans (19-83 ans), l’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib. C’est pourquoi il n’est pas recommandé d’ajuster la dose initiale du crizotinib en fonction de l’âge.

Enfants (âge min.-max. : 2-22 ans) : On dispose de peu de données sur l’utilisation de XALKORI chez l’enfant. XALKORI a été évalué dans le cadre d’une étude de phase I/II auprès de 64 enfants et adolescents porteurs d’une tumeur solide ou atteints d’un LAGC, qui ont fait l’objet de prélèvements destinés à l’analyse pharmacocinétique, soit après l’administration de la première dose de XALKORI (n = 15), soit à l’état d’équilibre (n = 49). Les doses évaluées variaient entre 100 et 365 mg/m² et ont été administrées 2 fois par jour. L’efficacité de XALKORI n’a pas été établie au sein de cette population pédiatrique.

Origine ethnique : Après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour, la C_max et l’ASC_t du crizotinib à l’état d’équilibre étaient, respectivement, 1,57 fois (IC à 90 % : 1,16-2,13) et 1,50 fois (IC à 90 % : 1,10-2,04) plus élevées chez les patients asiatiques que chez les patients d’autres races. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était moins élevée chez les patients asiatiques (10 %) que chez les patients d’une autre race (17 %) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique clinique).

XALKORI (crizotinib) doit être conservé à une température de 25 °C (écart acceptable : 15 à 30 °C).

Aucune exigence particulière.

Présentation

XALKORI (crizotinib) à 250 mg : capsule en gélatine dure de taille 0 composée d’une coiffe et d’un corps roses opaques portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « CRZ 250 ».

XALKORI (crizotinib) à 200 mg : capsule en gélatine dure de taille 1 composée d’une coiffe blanche opaque et d’un corps rose opaque portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « CRZ 200 ».

Composition

Les capsules XALKORI sont offertes en deux teneurs, soit 250 mg et 200 mg, et renferment, respectivement, 250 mg et 200 mg de crizotinib.

Ingrédients non médicinaux : silice colloïdale, cellulose microcristalline, phosphate dibasique de calcium anhydre, glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium. Coiffe/corps rose : gélatine, dioxyde de titane, oxyde ferrique rouge. Coiffe blanche : gélatine, dioxyde de titane. Encre de l’inscription : gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium fort, hydroxyde de potassium et oxyde ferrique noir.

Conditionnement

XALKORI est offert en flacons de 60 capsules, ainsi qu’en plaquettes alvéolées composées d’aluminium et de PVC contenant 60 capsules (6 plaquettes de 10 [5 x 2] capsules).

Numéro de contrôle : 243841
3 février 2021