Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 : Le tafamidis a un effet inducteur sur l’activité des enzymes CYP2B6 et CYP3A4, et n’a pas d’effet inducteur sur la CYP1A2. Le tafamidis n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 du cytochrome P450 et inhibe modérément la CYP2C8.
Uridine diphosphate‑glucuronosyltransférases (UGT) : Le tafamidis inhibe l’activité intestinale de l’UGT1A1, mais il n’a pas d’effet inducteur ni d’effet inhibiteur sur les autres UGT dans la circulation générale.
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistant protein).
Des études in vitro et des prévisions à partir de modèles montrent que le tafamidis est susceptible d’inhiber les transporteurs d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporters) OAT1 et OAT3 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Le tafamidis n’a pas affiché de capacité d’inhiber la protéine MDR1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR, pour multidrug-resistance), aussi appelée « glycoprotéine P » ou « P‑gp », le transporteur de cations organiques OCT2, les transporteurs d’extrusion de multiples médicaments et toxines MATE1 (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) et MATE2K, et les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3.
Études cliniques
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la BCRP. Lors d’une étude clinique menée auprès de participants en bonne santé, l’exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, a approximativement doublé à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis.
Lors d’une étude clinique (n = 12) menée auprès de participants en bonne santé, la clairance rénale de la rosuvastatine, un substrat de l’OAT3, n’a pas été modifiée à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis. Cela semble indiquer que l’inhibition de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3.
Le tableau 3 ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves.
| Dénomination commune | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Substrats de la CYP3A4 (midazolam, triazolam, etc.) | Évaluation in vivo | Le tafamidis à 20 mg n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinéti-ques du midazolam; l’effet de la dose de 80 mg n’a pas été étudié. | In vitro, le tafamidis est un inducteur de la CYP3A4 et peut réduire l’exposition aux substrats de cette isoenzyme à la dose de 80 mg. La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de la CYP3A4. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, imatinib, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Le tafamidis inhibe la BCRP dans la grande circulation ainsi que dans le tractus gastro-intestinal et peut accroître l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de la BCRP. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de l’OAT1 et de l’OAT3 (antirétroviraux, diurétiques, méthotrexate, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], olmésartan, pravastatine, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Selon les données in vitro, le tafamidis est susceptible d’inhiber l’OAT1; en conséquence, il pourrait réduire l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de l’OAT1 et de l’OAT3. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. En raison des données cliniques peu nombreuses, il est difficile d’établir si l’inhibition (spécifique) de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3. |
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis après l’administration d’un repas riche en lipides et en calories.
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
VYNDAQEL (tafamidis méglumine) est indiqué pour :
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VYNDAQEL chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament ont été démontrées dans cette population.
VYNDAQEL est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
La posologie recommandée de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) est de 80 mg, administrée sous forme de 4 capsules à 20 mg de tafamidis méglumine (équivalant à 48,8 mg de tafamidis) par voie orale une fois par jour. En cas d’intolérance, la dose peut être réduite à une capsule à 20 mg de VYNDAQEL (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).
Populations particulières
Femmes enceintes : VYNDAQEL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes).
Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive adéquate si elles prennent VYNDAQEL et continuer de l’employer pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VYNDAQEL chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients âgés (≥ 65 ans).
Insuffisance rénale ou hépatique : VYNDAQEL n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère; son administration est donc déconseillée chez ces patients. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Les capsules doivent être avalées entières, sans être écrasées ou coupées. VYNDAQEL peut être pris avec ou sans aliments.
Si une dose a été oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque le temps de prendre la dose suivante, il doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante en suivant l’horaire habituel.
L’expérience clinique sur le surdosage est limitée. Pendant les essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM n’ont présenté aucune manifestation indésirable après avoir avalé accidentellement une seule dose de 160 mg de tafamidis méglumine. La dose la plus élevée de tafamidis méglumine administrée à des volontaires en bonne santé dans le cadre d’un essai clinique était de 480 mg en une seule prise.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Orale | Capsules à 20 mg : Chaque capsule de gélatine molle (remplie d’une suspension blanche ou rose) contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé (équivalant à 12,2 mg de tafamidis) | Hydroxyde d’ammonium à 28 %, bleu brillant FCF, carmin, gélatine, glycérine, oxyde de fer (jaune), polyéthylèneglycol 400, polysorbate 80, poly(acétate phtalate de vinyle), propylèneglycol, monooléate de sorbitane, sorbitol, dioxyde de titane. |
VYNDAQEL à 20 mg : Les capsules oblongues (environ 21 mm), opaques, de couleur jaune, portent l’inscription « VYN 20 » en rouge. La provision pour un mois (120 capsules) est fournie dans 4 boîtes intermédiaires. Chaque boîte intermédiaire contient 3 plaquettes alvéolées de 10 capsules chacune.
Généralités
Aucune étude n’a été menée auprès de patients ayant reçu une greffe d’organe. L’efficacité et l’innocuité de VYNDAQEL n’ont pas été établies chez ces patients. L’emploi du tafamidis n’est pas recommandé chez ces patients.
Cancérogenèse et mutagenèse
Cancérogenèse : Aucun signe indiquant une augmentation de la fréquence des néoplasies n’a été observé chez la souris transgénique (Tg)‑rasH2 à la suite de l’administration quotidienne de doses répétées de 0, 10, 30 ou 90 mg/kg pendant 26 semaines. Aucun signe indiquant une augmentation de la fréquence des néoplasies n’a été observé lors d’une étude de cancérogenèse de 2 ans menée chez des rats ayant reçu des doses jusqu’à 18 fois l’aire sous la courbe (ASC) obtenue chez l’humain à la dose clinique de 80 mg de tafamidis méglumine (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Mutagenèse : Aucun signe de mutagenèse ou de clastogénicité n’a été observé in vitro ni lors d’une étude sur la formation de micronoyaux réalisée in vivo chez le rat.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
VYNDAQEL n’a pas eu d’effet sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
VYNDAQEL n’ayant pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère; son administration est donc déconseillée chez ces patients.
Fonction rénale
Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur le développement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le risque chez l’humain est inconnu. VYNDAQEL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive adéquate si elles prennent VYNDAQEL, et continuer de l’employer pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.
Il n’existe pas d’études cliniques adéquates et bien contrôlées sur l’emploi de VYNDAQEL chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur le développement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le risque chez l’humain est inconnu. VYNDAQEL ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
Il n’existe aucune donnée clinique montrant la présence de tafamidis dans le lait maternel humain. Des données non cliniques indiquent que le tafamidis passe dans le lait des rates en lactation (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Or, si un médicament passe dans le lait des animaux, il est probable qu’on le retrouvera aussi dans le lait maternel humain. L’effet de VYNDAQEL sur des nourrissons allaités dont la mère a reçu le médicament n’a pas été étudié. À la lumière des observations découlant d’études réalisées chez des animaux, qui laissent supposer que le nourrisson allaité pourrait subir des effets indésirables graves, VYNDAQEL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VYNDAQEL chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament ont été démontrées dans cette population.
Les manifestations indésirables graves survenues pendant le traitement signalées le plus souvent dans les groupes tafamidis à 80 mg, tafamidis à 20 mg et placebo étaient l’aggravation de l’état (22,7 %, 23,9 % et 32,8 %), l’insuffisance cardiaque (19,3 %, 18,2 % et 22,6 %), l’insuffisance cardiaque congestive (11,9 %, 15,9 % et 17,5 %), l’insuffisance cardiaque aiguë (13,1 %, 4,5 % et 9,6 %), les chutes (5,1 %, 5,7 % et 2,8 %) et la syncope (3,4 %, 0 % et 5,6 %).
Les manifestations indésirables survenues pendant le traitement plus fréquentes dans les groupes tafamidis à 80 mg et tafamidis à 20 mg que dans le groupe placebo (plus du double de la fréquence notée dans le groupe placebo et signalées par ≥ 4 patients) étaient la cystite (3,4 %, 2,3 % et 0 %), la sinusite (5,7 %, 5,7 % et 0,6 %), l’asthénie (10,2 %, 12,5 % et 6,2 %), les troubles de l’équilibre (8,5 %, 2,3 % et 1,1 %) et les cataractes (5,1 %, 3,4 % et 1,1 %).
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Les données provenant d’essais cliniques portent sur 377 patients atteints d’ATTR-CM et exposés à 20 mg ou à 80 mg (dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de VYNDAQEL par jour pendant une durée moyenne de 24,5 mois (min.-max. : de 1 jour à 111 mois). La population à l’étude comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM et présentant au départ une atteinte cardiaque de classe I, II ou III selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) dans les proportions suivantes, respectivement : 9,1 %, 61,4 % et 29,5 % dans l’ensemble des groupes tafamidis et 7,3 %, 57,1 % et 35,6 % dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était d’environ 75 ans (min.-max. : de 46 ans à 91 ans); > 90 % étaient des hommes et environ 82 % étaient de race blanche (voir Résultats de l’étude, Tableau 6 – Données démographiques et caractéristiques initiales des patients).
Les manifestations indésirables ont été évaluées dans le cadre d’essais cliniques sur l’ATTR-CM traitée par VYNDAQEL, y compris un essai comparatif avec placebo de 30 mois mené auprès de patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM. La fréquence des manifestations indésirables chez les patients ayant reçu 20 mg (n = 88) ou 80 mg (n = 176; dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de VYNDAQEL était comparable à celle obtenue avec le placebo (n = 177). Les manifestations indésirables toutes causes confondues signalées lors de l’étude clinique déterminante sont énumérées plus bas.
Une proportion comparable de patients traités par VYNDAQEL que de patients sous placebo ont abandonné l’étude en raison d’une manifestation indésirable lors de l’essai comparatif avec placebo de 30 mois mené chez des patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM (12 [6,8 %], 5 [5,7 %] et 11 [6,2 %] dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg, tafamidis méglumine à 20 mg et placebo, respectivement).
| Système, appareil ou organe | Tafamidis à 20 mg N = 88 n (%) | Tafamidis à 80 mg N = 176 n (%) | Placebo N = 177 n (%) |
|---|---|---|---|
| Troubles cardiaques | |||
| Fibrillation auriculaire | 16 (18,2) | 35 (19,9) | 33 (18,6), |
| Insuffisance cardiaque | 30 (34,1) | 46 (26,1) | 60 (33,9) |
| Insuffisance cardiaque aiguë | 4 (4,5) | 24 (13,6) | 17 (9,6) |
| Insuffisance cardiaque congestive | 17 (19,3) | 22 (12,5) | 33 (18,6) |
| Troubles généraux et anomalies au point d’administration | |||
| Asthénie | 11 (12,5) | 18 (10,2) | 11 (6,2) |
| Œdème périphérique | 17 (19,3) | 30 (17,0) | 31 (17,5) |
| Infections et infestations | |||
| Bronchite | 9 (10,2) | 21 (11,9) | 19 (10,7) |
| Pneumonie | 10 (11,4) | 23 (13,1) | 17 (9,6) |
| Lésion, intoxication et complications liées à une intervention | |||
| Chutes | 27 (30,7) | 43 (24,4) | 41 (23,2) |
| Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs | |||
| Spasmes musculaires | 10 (11,4) | 15 (8,5) | 14 (7,9) |
| Douleur aux extrémités | 6 (6,8) | 27 (15,3) | 20 (11,3) |
| Troubles psychiatriques | |||
| Insomnie | 12 (13,6) | 20 (11,4) | 22 (12,4) |
| Troubles rénaux et urinaires | |||
| Hématurie | 10 (11,4) | 10 (5,7) | 17 (9,6) |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |||
| Toux | 16 (18,2) | 21 (11,9) | 30 (16,9) |
| Troubles vasculaires | |||
| Hypotension | 12 (13,6) | 19 (10,8) | 19 (10,7) |
L’incidence de l’hypothyroïdie était de 6,8 %, de 5,7 % et de 5,6 % respectivement chez les patients des groupes tafamidis à 80 mg, tafamidis à 20 mg et placebo.
La fréquence des anomalies du taux de thyroxine (< 0,8 x limite inférieure de la normale [LIN]) était plus élevée dans le groupe tafamidis à 80 mg (29,7 %) que dans les groupes tafamidis à 20 mg (12,3 %) et placebo (4,5 %). Aucun changement significatif sur le plan clinique n’a été observé quant aux concentrations de thyroxine libre ou de thyréostimuline, et aucun signe correspondant de dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé dans l’analyse des effets indésirables survenus pendant le traitement (voir les taux d’hypothyroïdie signalés dans les essais cliniques sous 8.2 Effets indésirables observés lors des études cliniques).
Le taux de cas de polynucléaires neutrophiles anormalement faibles (< 0,8 × LIN) était plus élevé dans les groupes tafamidis que dans le groupe placebo (1,9 % sous tafamidis à 80 mg, 1,2 % sous tafamidis à 20 mg et 0,6 % sous placebo).
Les résultats des épreuves d’exploration de la fonction hépatique étaient plus souvent anormaux dans le groupe tafamidis à 80 mg (3,4 %) que dans le groupe tafamidis à 20 mg (2,3 %) et le groupe placebo (1,1 %).
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 : Le tafamidis a un effet inducteur sur l’activité des enzymes CYP2B6 et CYP3A4, et n’a pas d’effet inducteur sur la CYP1A2. Le tafamidis n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 du cytochrome P450 et inhibe modérément la CYP2C8.
Uridine diphosphate‑glucuronosyltransférases (UGT) : Le tafamidis inhibe l’activité intestinale de l’UGT1A1, mais il n’a pas d’effet inducteur ni d’effet inhibiteur sur les autres UGT dans la circulation générale.
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistant protein).
Des études in vitro et des prévisions à partir de modèles montrent que le tafamidis est susceptible d’inhiber les transporteurs d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporters) OAT1 et OAT3 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Le tafamidis n’a pas affiché de capacité d’inhiber la protéine MDR1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR, pour multidrug-resistance), aussi appelée « glycoprotéine P » ou « P‑gp », le transporteur de cations organiques OCT2, les transporteurs d’extrusion de multiples médicaments et toxines MATE1 (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) et MATE2K, et les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3.
Études cliniques
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la BCRP. Lors d’une étude clinique menée auprès de participants en bonne santé, l’exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, a approximativement doublé à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis.
Lors d’une étude clinique (n = 12) menée auprès de participants en bonne santé, la clairance rénale de la rosuvastatine, un substrat de l’OAT3, n’a pas été modifiée à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis. Cela semble indiquer que l’inhibition de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3.
Le tableau 3 ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves.
| Dénomination commune | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Substrats de la CYP3A4 (midazolam, triazolam, etc.) | Évaluation in vivo | Le tafamidis à 20 mg n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinéti-ques du midazolam; l’effet de la dose de 80 mg n’a pas été étudié. | In vitro, le tafamidis est un inducteur de la CYP3A4 et peut réduire l’exposition aux substrats de cette isoenzyme à la dose de 80 mg. La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de la CYP3A4. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, imatinib, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Le tafamidis inhibe la BCRP dans la grande circulation ainsi que dans le tractus gastro-intestinal et peut accroître l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de la BCRP. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de l’OAT1 et de l’OAT3 (antirétroviraux, diurétiques, méthotrexate, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], olmésartan, pravastatine, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Selon les données in vitro, le tafamidis est susceptible d’inhiber l’OAT1; en conséquence, il pourrait réduire l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAQEL et de substrats de l’OAT1 et de l’OAT3. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. En raison des données cliniques peu nombreuses, il est difficile d’établir si l’inhibition (spécifique) de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3. |
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis après l’administration d’un repas riche en lipides et en calories.
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
Le tafamidis est un stabilisateur spécifique de la transthyrétine (TTR). Le tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, ce qui stabilise le tétramère et ralentit la dissociation de la TTR en monomères, qui est l’étape cinétiquement limitante dans le processus amyloïdogénique.
Une épreuve de stabilisation de la TTR a servi de marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation. Le tafamidis a stabilisé le tétramère de type sauvage de la TTR ainsi que les tétramères de 14 variants de la TTR évalués en clinique après l’administration uniquotidienne du médicament. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère de la TTR dans 26 autres variants testés ex vivo.
La dose de 80 mg de tafamidis a été choisie d’après les données issues des études de pharmacocinétique sur le pourcentage maximal de stabilisation de la TTR. La pertinence clinique d’une stabilisation plus élevée de la TTR est inconnue.
Électrophysiologie cardiaque
En dose unique de 400 mg, soit environ 2,2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l’état d’équilibre obtenue après l’administration de la dose recommandée, le tafamidis n’entraîne pas un allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.
|
| Tafamidis méglumine | Cmax (µg/mL) | Tmaxa (h) | t½ (h) | ASCtau (µg*h/mL) | Cl (L/h) | Vdéq (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Moyenne à l’état d’équilibreb | 20 mg 1 f.p.j. | 3,00 | 1,75 | 57 | 60,39 | 0,203 | 16,6 |
| 80 mg 1 f.p.j. | 11,99 | 241,50 | |||||
| |||||||
Le profil pharmacocinétique du tafamidis a été caractérisé chez des volontaires en bonne santé (n = 333) et des patients atteints d’amyloïdose à transthyrétine (n = 427). Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont été estimés au moyen d’une analyse pharmacocinétique populationnelle. L’âge et le poids corporel ont eu une incidence sur la clairance apparente d’une dose orale de tafamidis. Entre 57,5 et 93 kg (tranche de poids qui correspond aux valeurs du 10e au 90e centile des poids observés), la clairance est passée de 0,85 fois à 1,14 fois sa valeur selon le poids médian et elle a diminué de 14,5 % chez les sujets ≥ 65 ans, par rapport aux sujets plus jeunes.
Absorption
Après l’administration par voie orale de VYNDAQEL une fois par jour à des sujets à jeun, la concentration maximale (Cmax) a été obtenue après un délai médian (Tmax) de 4 heures.
L’administration concomitante d’un repas riche en calories et en lipides a modifié la vitesse d’absorption du médicament, mais non l’ampleur de celle-ci. Ces résultats appuient l’administration de VYNDAQEL avec ou sans aliments.
Distribution
Le tafamidis se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 16 litres.
Métabolisme
Bien qu’il n’existe aucune donnée explicite sur l’excrétion biliaire du tafamidis chez l’humain, certaines données précliniques indiquent que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété par la bile. Cette forme de métabolisme et cette voie d’excrétion sont probables chez l’humain puisqu’environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les selles, principalement sous forme inchangée, et qu’environ 22 % se retrouve dans l’urine principalement sous forme de glucuronide.
Élimination
La demi-vie moyenne du tafamidis est d’environ 49 heures. La clairance orale apparente du tafamidis est de 0,228 L/h. Après plusieurs administrations quotidiennes de tafamidis, l’accumulation du médicament à l’état d’équilibre est environ 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après la prise d’une seule dose.
Populations particulières et états pathologiques
Origine ethnique : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis en fonction de la race/l’ethnicité (race blanche ou japonaise).
Enfants : L’emploi du tafamidis n’a pas été évalué chez les enfants et n’est pas indiqué dans cette population.
Insuffisance hépatique : Les données pharmacocinétiques ont indiqué une baisse de l’exposition générale (d’environ 40 %) au tafamidis méglumine et une hausse approximative de 68 % de la clairance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) de ce médicament chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) comparativement aux sujets en bonne santé. Étant donné que les taux de TTR sont inférieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé, une exposition à VYNDAQEL en fonction du taux de TTR suffirait à stabiliser le tétramère de la TTR chez ces patients.
L’exposition à VYNDAQEL était similaire chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et les sujets en bonne santé.
La pharmacocinétique de VYNDAQEL chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est inconnue.
Insuffisance rénale : VYNDAQEL n’a pas été évalué précisément auprès de patients atteints d’insuffisance rénale. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤ 30 mL/min).
Conserver VYNDAQEL à une température ambiante de 15 à 25 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.
Numéro de contrôle : 258993
7 octobre 2022
*Communiquez avec l'information pharmaceutique. 9H00-17H00 ET du lundi au vendredi, excluant les jours fériés.
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Communiquez avec le Service de l'innocuité des médicaments de Pfizer ou toute préoccupation concernant la qualité d'un produit de Pfizer:
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Pour signaler un effet indésirable lié au Vaccin Contre la COVID-19 de Pfizer-BioNTech pour les patients qui ne font pas partie d'un essai clinique * pour ce produit, cliquez sur le lien ci-dessous pour soumettre vos informations:
Portail Web de Pfizer Dédié à l’Innocuité
* Si vous participez à un essai clinique pour ce produit, les effets indésirables doivent être signalés au coordonnateur de votre site d'étude
Vous pourriez aussi communiquer directement avec le Programme Canada Vigilance pour signaler un effet indésirable ou une préoccupation concernant la qualité d'un produit en composant le 1-866-234-2345 ou visitez www.santecanada.gc.ca/medeffet.