L’expérience clinique sur le surdosage est limitée. Pendant les essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM n’ont subi aucun effet indésirable après avoir avalé accidentellement une seule dose de 160 mg de tafamidis méglumine. La dose la plus élevée de tafamidis méglumine administrée à des volontaires en bonne santé dans le cadre d’un essai clinique était de 480 mg en une seule prise.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. |
VYNDAMAX (tafamidis) est indiqué pour :
le traitement des adultes atteints d’une cardiomyopathie causée par une amyloïdose à transthyrétine (ATTR-CM), sénile ou héréditaire, afin de réduire la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations reliées aux manifestations cardiovasculaires.
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VYNDAMAX chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament ont été démontrées dans cette population.
VYNDAMAX (tafamidis) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
Les capsules VYNDAMAX (tafamidis) et les capsules VYNDAQEL (tafamidis méglumine) sont deux préparations différentes du tafamidis, la fraction active. Pour prévenir les erreurs de posologie, il est important de préciser le type de sel et la dose prescrite sur les ordonnances de tafamidis/tafamidis méglumine. VYNDAMAX et VYNDAQEL ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme (voir 10.3 Pharmacocinétique, 14.3 Études de biodisponibilité comparatives et la monographie de VYNDAQEL).
La posologie recommandée de VYNDAMAX (tafamidis) est de 61 mg de tafamidis (administré sous forme de 1 capsule à 61 mg de tafamidis) par voie orale une fois par jour.
La posologie recommandée de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) est de 80 mg, administrée sous forme de 4 capsules à 20 mg de tafamidis méglumine (équivalant à 48,8 mg de tafamidis) par voie orale une fois par jour.
En cas d’intolérance, la dose peut être réduite à 1 capsule à 20 mg de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) (équivalant à 12,2 mg de tafamidis) (voir 14 Études cliniques et la monographie de VYNDAQEL).
Populations particulières
Femmes enceintes
VYNDAMAX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes).
Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive adéquate si elles prennent VYNDAMAX et continuer de l’employer pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.
Enfants (< 18 ans)
VYNDAMAX n’est pas indiqué chez les enfants.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients âgés (≥ 65 ans). Du nombre total de patients ayant reçu le tafamidis méglumine lors de l’étude clinique sur l’ATTR-CM (n = 441), 90,5 % avaient 65 ans ou plus, l’âge médian étant de 75 ans.
Insuffisance rénale ou hépatique
VYNDAMAX n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère; son administration est donc déconseillée chez ces patients. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Les capsules doivent être avalées entières, sans être écrasées ou coupées. VYNDAMAX peut être pris avec ou sans aliments.
Si une dose a été oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque le temps de prendre la dose suivante, il doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante en suivant l’horaire habituel. Il ne faut pas doubler la dose.
L’expérience clinique sur le surdosage est limitée. Pendant les essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM n’ont subi aucun effet indésirable après avoir avalé accidentellement une seule dose de 160 mg de tafamidis méglumine. La dose la plus élevée de tafamidis méglumine administrée à des volontaires en bonne santé dans le cadre d’un essai clinique était de 480 mg en une seule prise.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. |
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Orale | Capsule à 61 mg : Une capsule de gélatine molle (remplie d’une suspension blanche ou rose) contient 61 mg de tafamidis micronisé. | Hydroxyde d’ammonium à 28 %, hydroxytoluène butylé, gélatine, glycérine, oxyde de fer (rouge), polyéthylèneglycol 400, polysorbate 20, polyvidone K‑90, poly(acétate phtalate de vinyle), propylèneglycol, sorbitol, dioxyde de titane. |
VYNDAMAX (tafamidis) à 61 mg : Les capsules oblongues (environ 21 mm), opaques, de couleur brun-rougeâtre, portent l’inscription « VYN 61 » en blanc. Trente (30) capsules (la provision pour 1 mois) sont fournies dans une boîte contenant 3 plaquettes alvéolées de 10 capsules chacune.
Généralités
Aucune étude n’a été menée auprès de patients ayant reçu une greffe d’organe. L’efficacité et l’innocuité de VYNDAMAX (tafamidis) n’ont pas été établies chez ces patients. L’emploi de VYNDAMAX n’est pas recommandé chez ces patients.
Cancérogenèse et mutagenèse
Cancérogenèse
Aucun signe indiquant une augmentation de la fréquence des néoplasies n’a été observé chez la souris transgénique (Tg)‑rasH2 à la suite de l’administration quotidienne de doses répétées de tafamidis méglumine de 0, 10, 30 ou 90 mg/kg pendant 26 semaines. Aucun signe indiquant une augmentation de la fréquence des néoplasies n’a été observé lors d’une étude de carcinogenèse de 2 ans menée chez des rats ayant reçu des doses jusqu’à 18 fois l’aire sous la courbe (ASC) obtenue chez l’humain à la dose clinique de 61 mg de tafamidis (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Mutagenèse
Aucun signe de mutagenèse ou de clastogénicité n’a été observé in vitro ni lors d’une étude sur la formation de micronoyaux réalisée in vivo chez le rat.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
VYNDAMAX n’a pas eu d’effet sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
VYNDAMAX n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère; son administration est donc déconseillée chez ces patients.
Fonction rénale
Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur le développement. Le risque possible chez l’humain est inconnu. VYNDAMAX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive adéquate si elles prennent VYNDAMAX et continuer de l’employer pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.
Il n’existe pas d’études cliniques adéquates et bien contrôlées sur l’emploi de VYNDAMAX chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur le développement. Le risque possible chez l’humain est inconnu. VYNDAMAX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Il n’existe aucune donnée clinique montrant la présence de tafamidis dans le lait maternel humain. Des données non cliniques indiquent que le tafamidis passe dans le lait des rates en lactation (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Or, si un médicament passe dans le lait des animaux, il est probable qu’on le retrouvera aussi dans le lait maternel humain. L’effet de VYNDAMAX sur des nourrissons allaités dont la mère a reçu le médicament n’a pas été étudié. À la lumière des observations découlant d’études réalisées chez des animaux, qui laissent supposer que le nourrisson allaité pourrait subir des effets indésirables graves, VYNDAMAX ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Enfants (< 18 ans) : VYNDAMAX n’est pas indiqué chez les enfants et ne doit pas être prescrit dans cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament ont été démontrées dans cette population.
Dans les essais cliniques, les effets indésirables survenus pendant le traitement (EISPT) graves signalés le plus souvent dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg, tafamidis méglumine à 20 mg et placebo étaient l’aggravation de l’état (22,7 %, 23,9 % et 32,8 %), l’insuffisance cardiaque (19,3 %, 18,2 % et 22,6 %), l’insuffisance cardiaque congestive (11,9 %, 15,9 % et 17,5 %), l’insuffisance cardiaque aiguë (13,1 %, 4,5 % et 9,6 %), les chutes (5,1 %, 5,7 % et 2,8 %) et la syncope (3,4 %, 0 % et 5,6 %).
Les EISPT plus fréquents dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg et tafamidis méglumine à 20 mg que dans le groupe placebo (≥ 2 fois la fréquence notée dans le groupe placebo et signalés par ≥ 4 patients) étaient la cystite (3,4 %, 2,3 % et 0 %), la sinusite (5,7 %, 5,7 % et 0,6 %), l’asthénie (10,2 %, 12,5 % et 6,2 %), les troubles de l’équilibre (8,5 %, 2,3 % et 1,1 %) et les cataractes (5,1 %, 3,4 % et 1,1 %).
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Les données provenant d’essais cliniques portent sur 377 patients atteints d’ATTR-CM et exposés à 20 mg ou à 80 mg (dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de tafamidis méglumine (VYNDAQEL) par jour pendant une durée moyenne de 24,5 mois (min.‑max. : de 1 jour à 111 mois). Le tafamidis à 61 mg (VYNDAMAX) n’a pas été administré lors de cette étude déterminante. La population à l’étude comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM et présentant au départ une atteinte cardiaque de classe I, II ou III selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) dans les proportions suivantes, respectivement : 9,1 %, 61,4 % et 29,5 % dans l’ensemble des groupes tafamidis et 7,3 %, 57,1 % et 35,6 % dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était d’environ 75 ans (min.-max. : de 46 à 91 ans); > 90 % étaient des hommes et environ 82 % étaient de race blanche (voir 14.2 Résultats de l’étude, Tableau 6 – Données démographiques et caractéristiques initiales des patients).
Les effets indésirables ont été évalués dans le cadre d’essais cliniques sur l’ATTR-CM traitée par le tafamidis méglumine, y compris un essai comparatif avec placebo de 30 mois mené auprès de patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM. La fréquence des effets indésirables chez les patients ayant reçu 20 mg (n = 88) ou 80 mg (n = 176; dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de tafamidis méglumine était comparable à celle obtenue avec le placebo (n = 177). Les effets indésirables toutes causes confondues signalés lors de l’étude clinique déterminante sont énumérés plus bas.
Une proportion comparable de patients traités par le tafamidis méglumine que de patients sous placebo ont abandonné l’étude en raison d’un effet indésirable lors de l’essai comparatif avec placebo de 30 mois mené chez des patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM (12 [6,8 %], 5 [5,7 %] et 11 [6,2 %] dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg, tafamidis méglumine à 20 mg et placebo, respectivement).
Les EISPT signalés le plus souvent (fréquence ≥ 10 %) dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg et/ou tafamidis méglumine à 20 mg et dont le taux était plus élevé que dans le groupe placebo étaient les suivants (tableau 2) :
| Classification par système et terme privilégié | Tafamidis à 20 mg N = 88 n (%) | Tafamidis à 80 mg N = 176 n (%) | Placebo N = 177 n (%) |
|---|---|---|---|
| Troubles cardiaques | |||
| Fibrillation auriculaire | 16 (18,2) | 35 (19,9) | 33 (18,6) |
| Insuffisance cardiaque | 30 (34,1) | 46 (26,1) | 60 (33,9) |
| Insuffisance cardiaque aiguë | 4 (4,5) | 24 (13,6) | 17 (9,6) |
| Insuffisance cardiaque congestive | 17 (19,3) | 22 (12,5) | 33 (18,6) |
| Troubles généraux et anomalies au point d’administration | |||
| Asthénie | 11 (12,5) | 18 (10,2) | 11 (6,2) |
| Œdème périphérique | 17 (19,3) | 30 (17,0) | 31 (17,5) |
| Infections et infestations | |||
| Bronchite | 9 (10,2) | 21 (11,9) | 19 (10,7) |
| Pneumonie | 10 (11,4) | 23 (13,1) | 17 (9,6) |
| Lésions, intoxications et complications liées à une intervention | |||
| Chute | 27 (30,7) | 43 (24,4) | 41 (23,2) |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |||
| Spasmes musculaires | 10 (11,4) | 15 (8,5) | 14 (7,9) |
| Douleur aux extrémités | 6 (6,8) | 27 (15,3) | 20 (11,3) |
| Troubles psychiatriques | |||
| Insomnie | 12 (13,6) | 20 (11,4) | 22 (12,4) |
| Troubles rénaux et urinaires | |||
| Hématurie | 10 (11,4) | 10 (5,7) | 17 (9,6) |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
| Toux | 16 (18,2) | 21 (11,9) | 30 (16,9) |
| Troubles vasculaires | |||
| Hypotension | 12 (13,6) | 19 (10,8) | 19 (10,7) |
L’incidence de l’hypothyroïdie était de 6,8 %, de 5,7 % et de 5,6 % respectivement chez les patients des groupes tafamidis méglumine à 80 mg, tafamidis méglumine à 20 mg et placebo.
La fréquence des anomalies du taux de thyroxine (< 0,8 x limite inférieure de la normale [LIN]) était plus élevée dans le groupe tafamidis méglumine à 80 mg (29,7 %) que dans les groupes tafamidis méglumine à 20 mg (12,3 %) et placebo (4,5 %). Aucun changement significatif sur le plan clinique n’a été observé quant aux concentrations de thyroxine libre ou de thyréostimuline, et aucun signe correspondant de dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé dans l’analyse des effets indésirables survenus pendant le traitement (voir les taux d’hypothyroïdie signalés dans les essais cliniques sous 8.2 Effets indésirables observés lors des études cliniques).
Le taux de cas de polynucléaires neutrophiles anormalement faibles (< 0,8 x LIN) était plus élevé dans les groupes tafamidis méglumine que dans le groupe placebo (1,9 % sous tafamidis méglumine à 80 mg, 1,2 % sous tafamidis méglumine à 20 mg et 0,6 % sous placebo).
Les résultats des épreuves d’exploration de la fonction hépatique étaient plus souvent anormaux dans le groupe tafamidis méglumine à 80 mg (3,4 %) que dans le groupe tafamidis méglumine à 20 mg (2,3 %) et le groupe placebo (1,1 %).
Les effets indésirables survenus pendant le traitement suivants ont été observés chez des patients traités par le tafamidis à 61 mg :
Affections gastro-intestinales : malaise abdominal, douleur abdominale, constipation, diarrhée.
Atteintes cutanées ou sous-cutanées : prurit, éruption cutanée.
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 : Le tafamidis a un effet inducteur sur l’activité des enzymes CYP2B6 et CYP3A4, et n’a pas d’effet inducteur sur la CYP1A2.
Le tafamidis n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 du cytochrome P450 et inhibe modérément la CYP2C8.
Uridine diphosphate‑glucuronosyltransférases (UGT) : Le tafamidis inhibe l’activité intestinale de l’UGT1A1, mais il n’a pas d’effet inducteur ni d’effet inhibiteur sur les autres uridine diphosphate‑glucuronosyltransférases (UGT) dans la circulation générale.
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Des études in vitro et des prévisions à partir de modèles montrent que le tafamidis est susceptible d’inhiber le transporteur d’anions organiques OAT1 et OAT3 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Le tafamidis n’a pas affiché de capacité d’inhiber la protéine MDR1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR, pour multidrug-resistance), aussi appelée « glycoprotéine P » ou « P‑gp », le transporteur de cations organiques OCT2, les transporteurs d’extrusion de multiples médicaments et toxines MATE1 (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) et MATE2K, et les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3.
Études cliniques
Systèmes des transporteurs : Le tafamidis inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Lors d’une étude clinique menée auprès de participants en bonne santé, l’exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, a approximativement doublé à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis.
Lors d’une étude clinique (n = 12) menée auprès de participants en bonne santé, la clairance rénale de la rosuvastatine, un substrat de l’OAT3, n’a pas été modifiée à la suite de l’administration de doses quotidiennes multiples de 61 mg de tafamidis. Cela semble indiquer que l’inhibition de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3.
Le tableau 3 ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves.
| Nom du médicament | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Substrats de la CYP3A4 (midazolam, triazolam, etc.) | Évaluation in vivo | Le tafamidis méglumine à 20 mg n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinéti-ques du midazolam; l’effet de la dose de 80 mg n’a pas été étudié. | In vitro, le tafamidis méglumine est un inducteur de la CYP3A4 et peut réduire l’exposition aux substrats de cette isoenzyme à la dose de 80 mg. La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAMAX (tafamidis) et de substrats de la CYP3A4. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, imatinib, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Le tafamidis inhibe la BCRP dans la grande circulation ainsi que dans le tractus gastro-intestinal et peut accroître l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAMAX et de substrats de la BCRP. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. |
| Substrats de l’OAT1 et de l’OAT3 (antirétroviraux, diurétiques, méthotrexate, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], olmésartan, pravastatine, etc.) | Évaluation in vitro, in vivo | Selon les données in vitro, le tafamidis est susceptible d’inhiber l’OAT1; en conséquence, il pourrait réduire l’exposition aux substrats de ce transporteur. | La prudence s’impose lors de l’administration concomitante de VYNDAMAX et de substrats de l’OAT1 et de l’OAT3. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces substrats. En raison des données cliniques peu nombreuses, il est difficile d’établir si l’inhibition (spécifique) de l’OAT3 par le tafamidis pourrait ne pas entraîner d’interactions significatives sur le plan clinique avec les substrats de l’OAT3.
|
L’administration de VYNDAMAX avec un repas riche en lipides et en calories a augmenté la Cmax de 32 %, mais n’a pas eu d’effet sur l’ASC. VYNDAMAX peut être administré avec ou sans aliments.
Aucune étude sur les interactions entre le tafamidis et des plantes médicinales n’a été effectuée.
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
Le tafamidis est un stabilisateur spécifique de la transthyrétine (TTR). Le tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, ce qui stabilise le tétramère et ralentit la dissociation de la TTR en monomères, qui est l’étape cinétiquement limitante dans le processus amyloïdogénique.
Une épreuve de stabilisation de la TTR a servi de marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation. Le tafamidis a stabilisé le tétramère de type sauvage de la TTR ainsi que les tétramères de 14 variants de la TTR évalués en clinique après l’administration uniquotidienne du médicament. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère de la TTR dans 25 autres variants testés ex vivo.
La dose de 80 mg de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) a été choisie d’après les données issues des études de pharmacocinétique sur le pourcentage maximal de stabilisation de la TTR. La pertinence clinique d’une stabilisation plus élevée de la TTR est inconnue.
La posologie recommandée de VYNDAMAX (tafamidis) est de 61 mg par voie orale une fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
En dose unique de 400 mg, soit environ 2,2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l’état d’équilibre obtenue après l’administration de la dose recommandée, le tafamidis n’entraîne pas un allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.
| État N, n2 | ASC0-168 h (mcg.h/mL) | ASCI (mcg.h/mL) | Cmax (mcg/mL) | Tmax (h) | T½ (h) |
|---|---|---|---|---|---|
| À jeun 16, 15 | 210,1 (14) | 225,9 (12) | 3,886 (19) | 4,00 (2,00-12,00) | 48,60 (24) |
| Avec aliments 17, 14 | 236,7 (20) | 247,9 (18) | 5,125 (16) | 3,00 (0,50-6,03) | 49,81 (26) |
| |||||
Absorption
Après l’administration par voie orale de VYNDAMAX (tafamidis) une fois par jour à des sujets à jeun, la concentration maximale (Cmax) a été obtenue après un délai médian (Tmax) de 4 heures.
L’administration de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) avec un repas riche en lipides et en calories a diminué la Cmax de 15 %, mais n’a pas eu d’effet sur l’ASC. L’administration de VYNDAMAX (tafamidis) avec un repas riche en lipides et en calories a augmenté la Cmax de 32 %, mais n’a pas eu d’effet sur l’ASC. VYNDAQEL et VYNDAMAX peuvent être administrés avec ou sans aliments.
VYNDAMAX et VYNDAQEL ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme (voir 4.1 Considérations posologiques et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
Distribution
Le tafamidis se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 18,5 litres chez un adulte de 75 kg.
Métabolisme
Bien qu’il n’existe aucune donnée explicite sur l’excrétion biliaire du tafamidis chez l’humain, certaines données précliniques indiquent que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété par la bile. Cette forme de métabolisme et cette voie d’excrétion sont probables chez l’humain puisqu’environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les selles, principalement sous forme inchangée, et qu’environ 22 % se retrouve dans l’urine principalement sous forme de glucuronide.
Élimination
La demi-vie moyenne du tafamidis est d’environ 49 heures. La clairance orale apparente du tafamidis est de 0,263 L/h. Après plusieurs administrations quotidiennes de tafamidis, l’accumulation du médicament à l’état d’équilibre est environ 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après la prise d’une seule dose.
Populations particulières et états pathologiques
Origine ethnique : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis en fonction de la race/l’ethnicité (race blanche ou origine japonaise).
Enfants : L’emploi du tafamidis n’a pas été évalué chez les enfants et n’est pas indiqué dans cette population.
Insuffisance hépatique : Les données pharmacocinétiques ont indiqué une baisse de l’exposition générale (d’environ 40 %) au tafamidis méglumine et une hausse approximative de 68 % de la clairance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) de ce médicament chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) comparativement aux sujets en bonne santé. Étant donné que les taux de TTR sont inférieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé, une exposition au tafamidis en fonction du taux de TTR suffirait à stabiliser le tétramère de la TTR chez ces patients.
L’exposition à VYNDAMAX était similaire chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et les sujets en bonne santé.
La pharmacocinétique de VYNDAMAX chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est inconnue.
Insuffisance rénale : VYNDAMAX n’a pas été évalué précisément auprès de patients atteints d’insuffisance rénale. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤ 30 mL/min).
Conserver VYNDAMAX à une température ambiante de 15 à 25 °C.
Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.
Numéro de contrôle: 256231
16 août 2022
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