TALZENNA 10 Pharmacologie Clinique

(talazoparib)

10.1 Mode d’action

TALZENNA est un inhibiteur des enzymes PARP (poly[adénosine-diphosphate-ribose]polymérase) (PARP1et PARP2). Les enzymes PARP interviennent dans les voies de signalisation activées en réponse aux lésions de l’ADN, dont la réparation de l’ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de la PARP exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses selon deux mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de la PARP et le piégeage de la PARP, où, en se liant au site actif de la PARP associé à l’ADN, le talazoparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation, de réplication et de transcription de l’ADN, pour enfin mener à l’apoptose et/ou à la mort cellulaire. En ciblant les lignées de cellules cancéreuses porteuses de défauts dans les gènes de réparation de l’ADN, le talazoparib provoque des cassures double brin de l’ADN, ce qui diminue la prolifération cellulaire et stimule l’apoptose. Les effets cytotoxiques du talazoparib contre plusieurs lignées cellulaires tumorales porteuses de mutations dans les voies de signalisation activées en réponse aux dommages de l’ADN découlent de son inhibition de l’activité catalytique de la PARP et d’un piégeage de l’enzyme. L’activité antitumorale du talazoparib a également été observée dans des modèles de xénogreffe de cancer du sein avec mutation BRCA1 ou BRCA2.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque
Les effets du talazoparib sur la repolarisation cardiaque ont été évalués au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer les variations de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport au départ et aux concentrations plasmatiques correspondantes du médicament chez 37 patients atteints de tumeurs solides au stade avancé. Le talazoparib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la prolongation de l’intervalle QTc à la dose maximale recommandée en clinique, soit 1 mg 1 fois par jour.

10.3 Pharmacocinétique

L’exposition au talazoparib augmente généralement en fonction de la dose suivant l’administration quotidienne répétée de doses allant de 0,025 à 2 mg. Après plusieurs doses quotidiennes de 1 mg, les moyennes géométriques de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib à l’état d’équilibre se situaient respectivement entre 126 et 208 ng•h/mL et entre 11,4 et 19,1 ng/mL. L’état d’équilibre a été atteint au bout de 2 à 3 semaines. Après l’administration orale de doses uniquotidiennes répétées de 1 mg, le rapport d’accumulation médian du talazoparib se chiffrait entre 2,33 et 5,15.

Tableau 8 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du talazoparib chez des patients atteints d’un cancer avancé
 Cmax 
(ng/mL)a
Tmax
(h)c
t½ 
(h)b
ASCinf 
(ngh/mL)a
Cl/F 
(L/h)a
Vz/F 
(L)a
Dose unique moyenne4,35-8,791,0
(0,5-2,0)
62,4-89,8116-1965,12-7,71447-847
 

Statistiques sommaires reposant sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib suivant l’administration d’une dose unique de 1 mg lors de 4 études menées auprès de patients cancéreux.

a

Cmax, ASC, Cl/F et Vz/F : moyennes géométriques

b

t ½ : valeurs extrêmes moyennes

c

Tmax : valeurs médianes (extrêmes)

Absorption : Après l’administration orale, le temps médian écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) du talazoparib s’est généralement situé entre 1 et 2 heures chez le patient à jeun. La biodisponibilité absolue du talazoparib n’a pas été déterminée chez l’humain. Cela dit, d’après les données sur l’excrétion urinaire, elle serait d’au moins 54,6 %, la fraction absorbée étant d’au moins 68,7 % (voir Élimination).

Effet des aliments
La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption du talazoparib. Après la prise orale d’une dose unique de talazoparib avec un aliment riche en gras et en calories (environ 827 calories et 57 % de matières grasses), la Cmax moyenne a été réduite d’environ 46 % et le Tmax médian, retardé de 1 à 4 heures, mais l’ASCinf n’a pas été altérée. D’après ces résultats, TALZENNA peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution : Dans la population étudiée, le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre (Véq/F) du talazoparib a été de 420 L. In vitro, le talazoparib se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 74 %, sans égard à la concentration du médicament lorsque celle-ci se situe entre 0,01 et 1 µM. Il apparaît que la présence d’une atteinte rénale ou hépatique n’influe pas sur le taux de fixation du talazoparib aux protéines puisqu’on n’a dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre (fl) moyenne du talazoparib dans le plasma humain en cas de détérioration du fonctionnement des reins ou du foie.

Métabolisme : Le talazoparib subit une métabolisation hépatique minime chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 1 mg de 14C-talazoparib à des humains, aucun métabolite d’importance n’a été repéré dans le plasma; le talazoparib était la seule entité médicamenteuse en circulation. Aucun métabolite représentant plus de 10 % de la dose administrée n’a été retrouvé dans les urines et les fèces. Chez l’humain, le métabolisme du talazoparib s’effectue par les voies suivantes : 1) mono-oxydation; 2) déshydrogénation; 3) conjugaison à la cystéine du mono-desfluoro-talazoparib; et 4) glucuroconjugaison.

In vitro, le talazoparib n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni stimulé l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, OATP [organic anion transporting polypeptide]1B1 et OATP1B3, OCT [organic cationic transporter]1 et OCT2, OAT [organic anion transporter]1 et OAT3, BSEP [bile salt export pump], MATE [multidrug and toxin extrusion]1 et MATE2-K) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucune des principales isoformes de l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ou 2B15) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Élimination : Dans la population étudiée, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne du talazoparib s’est chiffrée à 89,8 heures. La clairance apparente (Cl/F) moyenne d’une dose orale a été de 6,45 L/h chez les patients cancéreux. Chez 6 patientes atteintes d’une tumeur solide avancée ayant reçu par voie orale une dose unique de 14C-talazoparib, on a récupéré en moyenne 68,7 % et 19,7 % de la substance radioactive totale administrée dans les urines et les fèces, respectivement. L’excrétion de talazoparib inchangé dans les urines s’est révélée être la principale voie d’élimination, représentant 54,6 % de la dose administrée; la proportion relevée dans les fèces était de 13,6 %.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Âge : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (âgés de 18 à 88 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Sexe : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (53 hommes et 437 femmes), le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Femmes enceintes ou qui allaitent : L’utilisation de TALZENNA au cours de la grossesse n’a pas été documentée. Les études menées chez l’animal ont fait état d’une génotoxicité et d’une toxicité embryofœtale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). TALZENNA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. On ne sait pas si TALZENNA passe dans le lait maternel humain. Comme le risque pour le nourrisson ne peut être écarté, il est déconseillé d’allaiter durant le traitement par TALZENNA ainsi que pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Origine ethnique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 d’autres origines ethniques et 63 dont l’origine ethnique n’était pas indiquée), l’origine ethnique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Insuffisance hépatique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 118 étaient atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ 1 × la LSN et taux d’ASAT > LSN, ou bilirubinémie totale > 1-1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib. Une étude pharmacocinétique sur le talazoparib a été menée auprès de patients ayant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5-3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). Une analyse pharmacocinétique populationnelle basée sur les résultats de cette étude a montré que l’insuffisance hépatique, qu’elle soit légère, modérée ou sévère, n’avait aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du talazoparib.

Insuffisance rénale : Selon les données d’une étude pharmacocinétique réalisée auprès de personnes atteintes d’un cancer au stade avancé et de divers degrés d’insuffisance rénale, l’administration de multiples doses uniquotidiennes de talazoparib n’a pas changé l’exposition totale (ASC0-24) au talazoparib chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), mais l’a augmentée de 85 % et de 167 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) et sévère (15 mL/min ≤ ClCr < 30 mL/min), respectivement, par rapport à l’ASC0-24 de sujets dont le fonctionnement des reins était normal (ClCr ≥ 90 mL/min). La Cmax du talazoparib a augmenté respectivement de 8 %, de 86 % et de 93 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets dont le fonctionnement des reins était normal. Ces données concordaient avec celles d’une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 132 étaient atteints d’insuffisance rénale légère, 33, d’insuffisance rénale modérée et 1, d’insuffisance rénale sévère : les données de cette analyse ont montré que la Cl/F du talazoparib a été réduite de 14,4 % et de 37,1 % en cas d’insuffisance rénale légère et modérée, ce qui correspond à des hausses de 17 % et de 59 % de l’ASC, respectivement, comparativement aux valeurs notées en présence d’un fonctionnement normal des reins. La pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée chez les patients dialysés.

Obésité : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (pesant entre 35,7 et 162 kg), le poids corporel n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

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10 Pharmacologie Clinique

10.1 Mode d’action

TALZENNA est un inhibiteur des enzymes PARP (poly[adénosine-diphosphate-ribose]polymérase) (PARP1et PARP2). Les enzymes PARP interviennent dans les voies de signalisation activées en réponse aux lésions de l’ADN, dont la réparation de l’ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de la PARP exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses selon deux mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de la PARP et le piégeage de la PARP, où, en se liant au site actif de la PARP associé à l’ADN, le talazoparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation, de réplication et de transcription de l’ADN, pour enfin mener à l’apoptose et/ou à la mort cellulaire. En ciblant les lignées de cellules cancéreuses porteuses de défauts dans les gènes de réparation de l’ADN, le talazoparib provoque des cassures double brin de l’ADN, ce qui diminue la prolifération cellulaire et stimule l’apoptose. Les effets cytotoxiques du talazoparib contre plusieurs lignées cellulaires tumorales porteuses de mutations dans les voies de signalisation activées en réponse aux dommages de l’ADN découlent de son inhibition de l’activité catalytique de la PARP et d’un piégeage de l’enzyme. L’activité antitumorale du talazoparib a également été observée dans des modèles de xénogreffe de cancer du sein avec mutation BRCA1 ou BRCA2.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque
Les effets du talazoparib sur la repolarisation cardiaque ont été évalués au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer les variations de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport au départ et aux concentrations plasmatiques correspondantes du médicament chez 37 patients atteints de tumeurs solides au stade avancé. Le talazoparib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la prolongation de l’intervalle QTc à la dose maximale recommandée en clinique, soit 1 mg 1 fois par jour.

10.3 Pharmacocinétique

L’exposition au talazoparib augmente généralement en fonction de la dose suivant l’administration quotidienne répétée de doses allant de 0,025 à 2 mg. Après plusieurs doses quotidiennes de 1 mg, les moyennes géométriques de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib à l’état d’équilibre se situaient respectivement entre 126 et 208 ng•h/mL et entre 11,4 et 19,1 ng/mL. L’état d’équilibre a été atteint au bout de 2 à 3 semaines. Après l’administration orale de doses uniquotidiennes répétées de 1 mg, le rapport d’accumulation médian du talazoparib se chiffrait entre 2,33 et 5,15.

Tableau 8 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du talazoparib chez des patients atteints d’un cancer avancé
 Cmax 
(ng/mL)a
Tmax
(h)c
t½ 
(h)b
ASCinf 
(ngh/mL)a
Cl/F 
(L/h)a
Vz/F 
(L)a
Dose unique moyenne4,35-8,791,0
(0,5-2,0)
62,4-89,8116-1965,12-7,71447-847
 

Statistiques sommaires reposant sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib suivant l’administration d’une dose unique de 1 mg lors de 4 études menées auprès de patients cancéreux.

a

Cmax, ASC, Cl/F et Vz/F : moyennes géométriques

b

t ½ : valeurs extrêmes moyennes

c

Tmax : valeurs médianes (extrêmes)

Absorption : Après l’administration orale, le temps médian écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) du talazoparib s’est généralement situé entre 1 et 2 heures chez le patient à jeun. La biodisponibilité absolue du talazoparib n’a pas été déterminée chez l’humain. Cela dit, d’après les données sur l’excrétion urinaire, elle serait d’au moins 54,6 %, la fraction absorbée étant d’au moins 68,7 % (voir Élimination).

Effet des aliments
La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption du talazoparib. Après la prise orale d’une dose unique de talazoparib avec un aliment riche en gras et en calories (environ 827 calories et 57 % de matières grasses), la Cmax moyenne a été réduite d’environ 46 % et le Tmax médian, retardé de 1 à 4 heures, mais l’ASCinf n’a pas été altérée. D’après ces résultats, TALZENNA peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution : Dans la population étudiée, le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre (Véq/F) du talazoparib a été de 420 L. In vitro, le talazoparib se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 74 %, sans égard à la concentration du médicament lorsque celle-ci se situe entre 0,01 et 1 µM. Il apparaît que la présence d’une atteinte rénale ou hépatique n’influe pas sur le taux de fixation du talazoparib aux protéines puisqu’on n’a dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre (fl) moyenne du talazoparib dans le plasma humain en cas de détérioration du fonctionnement des reins ou du foie.

Métabolisme : Le talazoparib subit une métabolisation hépatique minime chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 1 mg de 14C-talazoparib à des humains, aucun métabolite d’importance n’a été repéré dans le plasma; le talazoparib était la seule entité médicamenteuse en circulation. Aucun métabolite représentant plus de 10 % de la dose administrée n’a été retrouvé dans les urines et les fèces. Chez l’humain, le métabolisme du talazoparib s’effectue par les voies suivantes : 1) mono-oxydation; 2) déshydrogénation; 3) conjugaison à la cystéine du mono-desfluoro-talazoparib; et 4) glucuroconjugaison.

In vitro, le talazoparib n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni stimulé l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, OATP [organic anion transporting polypeptide]1B1 et OATP1B3, OCT [organic cationic transporter]1 et OCT2, OAT [organic anion transporter]1 et OAT3, BSEP [bile salt export pump], MATE [multidrug and toxin extrusion]1 et MATE2-K) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucune des principales isoformes de l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ou 2B15) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Élimination : Dans la population étudiée, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne du talazoparib s’est chiffrée à 89,8 heures. La clairance apparente (Cl/F) moyenne d’une dose orale a été de 6,45 L/h chez les patients cancéreux. Chez 6 patientes atteintes d’une tumeur solide avancée ayant reçu par voie orale une dose unique de 14C-talazoparib, on a récupéré en moyenne 68,7 % et 19,7 % de la substance radioactive totale administrée dans les urines et les fèces, respectivement. L’excrétion de talazoparib inchangé dans les urines s’est révélée être la principale voie d’élimination, représentant 54,6 % de la dose administrée; la proportion relevée dans les fèces était de 13,6 %.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Âge : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (âgés de 18 à 88 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Sexe : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (53 hommes et 437 femmes), le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Femmes enceintes ou qui allaitent : L’utilisation de TALZENNA au cours de la grossesse n’a pas été documentée. Les études menées chez l’animal ont fait état d’une génotoxicité et d’une toxicité embryofœtale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). TALZENNA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. On ne sait pas si TALZENNA passe dans le lait maternel humain. Comme le risque pour le nourrisson ne peut être écarté, il est déconseillé d’allaiter durant le traitement par TALZENNA ainsi que pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Origine ethnique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 d’autres origines ethniques et 63 dont l’origine ethnique n’était pas indiquée), l’origine ethnique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Insuffisance hépatique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 118 étaient atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ 1 × la LSN et taux d’ASAT > LSN, ou bilirubinémie totale > 1-1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib. Une étude pharmacocinétique sur le talazoparib a été menée auprès de patients ayant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5-3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). Une analyse pharmacocinétique populationnelle basée sur les résultats de cette étude a montré que l’insuffisance hépatique, qu’elle soit légère, modérée ou sévère, n’avait aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du talazoparib.

Insuffisance rénale : Selon les données d’une étude pharmacocinétique réalisée auprès de personnes atteintes d’un cancer au stade avancé et de divers degrés d’insuffisance rénale, l’administration de multiples doses uniquotidiennes de talazoparib n’a pas changé l’exposition totale (ASC0-24) au talazoparib chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), mais l’a augmentée de 85 % et de 167 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) et sévère (15 mL/min ≤ ClCr < 30 mL/min), respectivement, par rapport à l’ASC0-24 de sujets dont le fonctionnement des reins était normal (ClCr ≥ 90 mL/min). La Cmax du talazoparib a augmenté respectivement de 8 %, de 86 % et de 93 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets dont le fonctionnement des reins était normal. Ces données concordaient avec celles d’une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 132 étaient atteints d’insuffisance rénale légère, 33, d’insuffisance rénale modérée et 1, d’insuffisance rénale sévère : les données de cette analyse ont montré que la Cl/F du talazoparib a été réduite de 14,4 % et de 37,1 % en cas d’insuffisance rénale légère et modérée, ce qui correspond à des hausses de 17 % et de 59 % de l’ASC, respectivement, comparativement aux valeurs notées en présence d’un fonctionnement normal des reins. La pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée chez les patients dialysés.

Obésité : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (pesant entre 35,7 et 162 kg), le poids corporel n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

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