TALZENNA

(talazoparib)

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1 Indications

TALZENNA (talazoparib) est indiqué : 
en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé (cas ne se prêtant pas à la radiothérapie ni à la chirurgie curative) ou métastatique HER2− (absence de récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain) avec mutation germinale délétère ou soupçonnée d’être délétère d’un gène de prédisposition au cancer du sein BRCA, qui ont déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante ou visant une atteinte métastatique, à moins d’avoir été jugés inadmissibles à de tels traitements.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TALZENNA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des 494 patients qui ont reçu TALZENNA, 85 avaient 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité de TALZENNA entre ces sujets et les patients plus jeunes, mais on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés.

2 Contre-Indications

TALZENNA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3 Encadré Sur Les Mises En Garde Et Précautions Importantes

 

Mises en garde et précautions importantes

 

  • Le traitement par TALZENNA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
  • Des cas de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë ont été signalés chez des patients exposés à TALZENNA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).
  • TALZENNA peut nuire au fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé sexuelle – Reproduction).

4 Posologie Et Administration

4.1 Considérations posologiques

  • Le traitement par TALZENNA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
  • La détection des mutations héréditaires délétères ou soupçonnées d’être délétères du gène BRCA liées au cancer (BRCA1 et BRCA2) doit être effectuée par un laboratoire expérimenté au moyen d’une méthode validée avant l’instauration du traitement.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de TALZENNA est de 1 capsule à 1 mg, 1 fois par jour, par voie orale.

TALZENNA est également offert en capsules à 0,25 mg pour permettre une réduction de la dose.

Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie, à moins d’effets toxiques inacceptables.

Modifications de la dose 
En cas d’effets indésirables, envisager l’interruption du traitement ou une réduction de la dose, selon la sévérité de l’effet et le tableau clinique. Les recommandations quant à la réduction de la dose figurent au tableau 1.

Tableau 1 – Modification recommandée de la dose en cas d’effet toxique
NiveauDose
Dose initiale recommandée1 mg (1 capsule à 1 mg), 1 fois par jour
Première réduction de la dose0,75 mg (3 capsules à 0,25 mg), 1 fois par jour
Deuxième réduction de la dose0,5 mg (2 capsules à 0,25 mg), 1 fois par jour
Troisième réduction de la dose0,25 mg (1 capsule à 0,25 mg), 1 fois par jour

Effectuer un hémogramme tous les mois au cours des 12 premiers mois du traitement, puis périodiquement par la suite, et lorsque c’est indiqué sur le plan clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 2 – Modification de la dose et prise en charge  
Effet indésirable (EI)

Suspendre TALZENNA jusqu’à l’atteinte des taux

suivants :

Reprendre TALZENNA
Hémoglobine < 8 g/dL≥ 9 g/dLReprendre TALZENNA à une dose réduite
Plaquettes < 50 000/μL≥ 50 000/μL

Neutrophiles

< 1000/μL

≥ 1500/µL
EI non hématologique de grade 3 ou 4≤ grade 1Envisager de reprendre TALZENNA à une dose réduite ou de cesser le traitement

Pendant le traitement avec la dose de 1 mg, il n’est pas recommandé de passer de l’administration de 1 capsule à 1 mg à celle de 4 capsules à 0,25 mg.

Traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprotéine P 
L’administration d’inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) peut entraîner une exposition accrue au talazoparib. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la P-gp doit donc être évité pendant le traitement par le talazoparib.

Si l’administration d’un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de TALZENNA doit être réduite à la dose inférieure la plus proche. À l’arrêt de l’administration d’inhibiteurs puissants de la P-gp (après une période de sevrage thérapeutique équivalant à 3 à 5 demi-vies), la dose de TALZENNA doit être augmentée jusqu’à la dose utilisée avant l’administration des inhibiteurs puissants de la P-gp (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration concomitante de rifampine, un inducteur puissant de la P-gp, n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au talazoparib. Aucun ajustement de la dose de talazoparib n’est nécessaire lorsque celui-ci est administré en concomitance avec la rifampine. Cependant, les effets d’autres inducteurs de la P-gp sur l’exposition au talazoparib n’ont pas été étudiés.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la protéine résistante au cancer du sein 
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP pour Breast Cancer Resistance Protein) et de TALZENNA n’a pas été étudiée. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la BCRP doit donc être évité pendant le traitement par le talazoparib (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Populations particulières

Insuffisance hépatique  
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou bilirubinémie totale > 1-1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), d’une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5-3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou d’une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3,0 x LSN, quel que soit le taux d’ASAT) (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale 
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min). En présence d’insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min), la dose recommandée de TALZENNA est de 0,75 mg, 1 fois par jour. En cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min), la dose recommandée de TALZENNA est de 0,5 mg, 1 fois par jour. TALZENNA n’a pas été étudié ni chez les patients dialysés (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Personnes âgées (≥ 65 ans)  
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de TALZENNA chez les personnes âgées (≥ 65 ans; voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) 
L’innocuité et l’efficacité de TALZENNA n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans (c’est-à-dire les enfants et les adolescents). Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

4.4 Administration

Il faut avaler les capsules TALZENNA entières, sans les ouvrir, les écraser, les mâcher, ni les dissoudre.

Les capsules doivent être prises environ à la même heure chaque jour; elles peuvent être prises avec ou sans nourriture.

4.5 Dose omise

Si le patient oublie ou vomit une dose de TALZENNA, il doit prendre la dose suivante selon l’horaire prévu. Il ne doit pas prendre deux doses en même temps.

5 Surdosage

Aucun traitement particulier n’est recommandé en cas de surdosage de TALZENNA, et on ignore les symptômes pouvant accompagner une dose excessive. Le cas échéant, cesser le traitement par TALZENNA et envisager un lavage gastrique. Administrer les soins de soutien usuels et traiter les symptômes.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 Formes Pharmaceutiques, Teneurs, Composition Et Conditionnement

Tableau 3 – Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

 

Voie d’administration

Forme pharmaceutique/ concentration/teneur/ composition

 

Ingrédients non médicinaux

Orale

 

Capsule

0,25 mg : chaque capsule contient 0,363 mg de tosylate de talazoparib, équivalant à 0,25 mg de talazoparib en base libre.

 

1 mg : chaque capsule contient 1,453 mg de tosylate de talazoparib, équivalant à 1 mg de talazoparib en base libre.

Cellulose microcristalline silicifiée

Enveloppe de la capsule à 0,25 mg :

hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune

Enveloppe de la capsule à 1 mg : hypromellose, oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune

Encre utilisée pour l’impression : hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium, propylèneglycol et gomme laque.

Capsule de TALZENNA dosée à 0,25 mg 
Capsule opaque d’hypromellose dure (HPMC) de taille no 4 ayant une tête ivoire (portant l’inscription « Pfizer » en noir) et un corps blanc (portant l’inscription « TLZ 0.25 » en noir).

Capsule de TALZENNA dosée à 1 mg 
Capsule opaque d’hypromellose dure (HPMC) de taille no 4 ayant une tête rouge pâle (portant l’inscription « Pfizer » en noir) et un corps blanc (portant l’inscription « TLZ 1 » en noir).

7 Mises En Garde Et Précautions

Généralités 
Pour être admissible au traitement par TALZENNA, le patient doit être porteur d’une mutation germinale délétère ou soupçonnée d’être délétère du gène BRCA, dont la présence a été confirmée par un laboratoire expérimenté au moyen d’une méthode validée. Lors de l’étude EMBRACA, la majorité des échantillons ont été envoyés à un laboratoire centralisé (Myriad Genetics) aux fins de confirmation de la présence d’une mutation du gène BRCA (BRACAnalysis).

Cancérogenèse et mutagenèse
On a signalé l’apparition de cancers primaires secondaires chez des patients traités par TALZENNA.

Des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) sont survenus chez des patients traités par TALZENNA. Dans l’ensemble des études cliniques, 2 cas (0,3 %) de SMD/LMA ont été signalés parmi les 584 patients atteints de tumeurs solides traités par TALZENNA. L’un de ces patients recevait TALZENNA depuis 4 mois et l’autre 24 mois, depuis l’apparition de SMD/LMA. Tous deux avaient déjà subi une chimiothérapie à base de sels de platine et/ou d’autres traitements pouvant endommager l’ADN, y compris une radiothérapie. Les facteurs ayant pu contribuer à l’apparition de SMD/LMA comprennent des antécédents de radiothérapie, de chimiothérapie à base de sels de platine ou de traitement par d’autres agents pouvant endommager l’ADN.

Effectuer un hémogramme au départ et à intervalles mensuels pendant le traitement afin de déceler tout signe de toxicité hématologique. En cas de SMD/LMA objectivé(e), cesser le traitement par TALZENNA.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’opération d’une machine potentiellement dangereuse. Aucune étude n’a évalué les effets du talazoparib sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines. Les patients qui se sentent fatigués, faibles ou étourdis lors du traitement par le talazoparib doivent user de prudence lors de telles activités.

Système hématopoïétique
Des cas de myélosuppression (anémie, neutropénie et/ou thrombocytopénie) ont été constatés chez des patients traités par TALZENNA. Chez les participants aux études cliniques qui ont reçu TALZENNA à raison de 1 mg par jour, ces manifestations ont été de grade ≥ 3 dans 35,2 %, 17,4 % et 16,8 % des cas, respectivement. La fréquence des modifications de la dose pour cause d’anémie, de neutropénie ou de thrombocytopénie a été respectivement de 33 %, de 15,8 % et de 13,4 %, et les taux d’abandon dû à ceux-ci, de 0,6 %, de 0,2 % et de 0,2 % (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Ne pas commencer le traitement par TALZENNA tant que l’effet toxique induit par le traitement antérieur n’est pas résolu (c’est-à-dire revenu à un grade ≤ 1).

Il faut surveiller les paramètres hématologiques (à l’aide d’un hémogramme) tous les mois au cours des 12 premiers mois du traitement, puis périodiquement par la suite, et demeurer à l’affût de tout signe ou symptôme d’anémie, de leucopénie/neutropénie et/ou de thrombocytopénie chez les patients prenant TALZENNA. Le cas échéant, il est recommandé de réduire la dose ou d’interrompre le traitement (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Au besoin, administrer des soins de soutien avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou de facteurs de stimulation des colonies.

Santé sexuelle
Reproduction 
L’examen du mode d’action du talazoparib et les résultats d’études menées chez l’animal ont mis en évidence, à des doses sous-thérapeutiques, une génotoxicité, une toxicité pour les organes reproducteurs et une toxicité embryofœtale (voir Fertilité, 7.1 Populations particulières, Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le talazoparib ne doit donc pas être administré à une femme enceinte ou prévoyant le devenir pendant le traitement. Il faut également informer les femmes enceintes que la prise de TALZENNA durant la grossesse peut nuire au fœtus.

On doit informer les femmes en mesure de procréer qu’elles doivent éviter de devenir enceintes durant leur traitement par TALZENNA. Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace tout au long du traitement par TALZENNA, et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement.

Il faut conseiller aux hommes dont les partenaires féminines sont enceintes ou aptes à concevoir d’utiliser un moyen contraceptif efficace (même s’ils sont vasectomisés), et ce, tout au long du traitement par TALZENNA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant 4 mois après leur dernière dose de TALZENNA, et les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules pendant le traitement et pendant 7 mois après leur dernière dose de TALZENNA.

Fertilité
On ne dispose d’aucune donnée quant à l’effet du traitement sur la fertilité humaine. D’après des données non cliniques provenant de tests effectués sur le testicule et les ovaires, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise pendant le traitement par TALZENNA (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Dépistage de BRCA
Avant l’instauration du traitement, la présence de mutations germinales délétères ou soupçonnées d’être délétères du gène BRCA doit être confirmée par un laboratoire expérimenté au moyen d’une méthode validée.

Analyses sanguines 
Un hémogramme doit être effectué au début du traitement, tous les mois au cours des 12 premiers mois du traitement, puis périodiquement par la suite, afin de déceler tout signe de toxicité hématologique.

Test de grossesse
Il est recommandé de faire passer un test de grossesse à toute femme apte à procréer avant l’amorce du traitement par TALZENNA.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On n’a pas de données cliniques sur l’emploi de TALZENNA chez la femme enceinte. Cependant, les études menées chez l’animal ont mis en évidence, lors de l’administration de doses sous-thérapeutiques, une génotoxicité et une toxicité embryofœtale, donnant notamment lieu à des malformations fœtales, à une réduction du poids des fœtus, à des altérations structurales des os et à des morts embryofœtales (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Comme TALZENNA peut être nocif pour le fœtus, il ne doit pas être employé chez les femmes enceintes ou aptes à concevoir qui n’utilisent pas de méthode contraceptive.

Il faut conseiller aux hommes dont les partenaires féminines sont enceintes ou aptes à concevoir d’utiliser un moyen contraceptif efficace (même s’ils sont vasectomisés), et ce, tout au long du traitement par TALZENNA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Si la partenaire d’un homme traité par TALZENNA devient enceinte, elle doit être avisée que le médicament peut nuire au fœtus et causer une fausse-couche.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si TALZENNA passe dans le lait maternel. Comme l’exposition à un risque important pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être écartée, il est déconseillé d’allaiter durant le traitement par TALZENNA ainsi que pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TALZENNA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des 494 patients qui ont reçu TALZENNA, 85 avaient 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité de TALZENNA entre ces sujets et les patients plus jeunes, mais on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés.

8 Effets Indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

La marge d’innocuité globale de TALZENNA se fonde sur les données groupées provenant de 494 patients ayant reçu TALZENNA à 1 mg par jour (exposition médiane de 5,4 mois [de 0,03 à 61,1 mois]) lors d’études cliniques sur les tumeurs solides, dont 286 patients d’une étude de phase III à répartition aléatoire (EMBRACA), atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2− avec mutation germinale d’un gène BRCA, et 83 patients d’une étude de phase II sans répartition aléatoire (ABRAZO), atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec mutation germinale d’un gène BRCA.

Les effets indésirables suivants ont été très fréquents (≥ 10 %) chez les patients sous TALZENNA lors de ces études : fatigue (57 %), anémie (50 %), nausées (44 %), neutropénie (30 %), thrombocytopénie (30 %), céphalées (27 %), diarrhée (23 %), vomissements (22 %), alopécie (22 %), douleur abdominale (21 %), diminution de l’appétit (20 %), leucopénie (16 %) et étourdissements (14 %).

La fréquence globale des effets indésirables de grade 3 et 4 a été de 66 %. Les effets indésirables de grade ≥ 3 selon les CTCAE survenus le plus souvent (≥ 10 %) ont été les suivants : anémie (35 %), neutropénie (17 %) et thrombocytopénie (17 %).

La fréquence globale des effets indésirables graves a été de 32 %, les plus fréquents ayant été l’anémie (5 %), la dyspnée (2 %) et l’épanchement pleural (2 %).

On a dû réduire la dose ou interrompre le traitement pour cause d’effets indésirables (tous types confondus) chez 62,3 % des patients recevant TALZENNA, le plus souvent (≥ 10 %) en raison d’anémie (33 %), de neutropénie (16 %) et de thrombocytopénie (13 %).

Le traitement a été abandonné définitivement en raison d’un effet indésirable par 4 % des patients recevant TALZENNA. L’effet indésirable ayant le plus souvent mené à l’abandon a été l’anémie (0,6 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 4 % des patients sous TALZENNA, les suivants ayant causé la mort de plus de 1 patient : cancer du sein, dyspnée, détérioration de l’état de santé général, progression de la tumeur et cancer de l’ovaire.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Au cours de l’étude de phase III à répartition aléatoire EMBRACA, menée auprès de patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2− avec mutation germinale d’un gène BRCA, 286 patients ont reçu TALZENNA et 126, une chimiothérapie (capécitabine, 55 patients; éribuline, 50; gemcitabine, 12; et vinorelbine, 9). La durée médiane du traitement à l’étude a été de 6,1 mois dans le groupe TALZENNA et de 3,9 mois dans le groupe chimiothérapie.

La fréquence globale des effets indésirables de grade ≥ 3 a été de 68 %. Les effets indésirables de grade ≥ 3 selon les CTCAE survenus le plus souvent (≥ 10 %) ont été l’anémie (39 %), la neutropénie (21 %) et la thrombocytopénie (15 %).

La fréquence globale des effets indésirables graves a été de 32 %. Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été l’anémie (6 %) et la pyrexie (2 %).

On a dû modifier la posologie (réduire la dose ou suspendre le traitement) pour cause d’effets indésirables chez 66 % des patients sous TALZENNA. Les effets indésirables ayant souvent (≥ 5 %) mené à une modification de la dose ont été l’anémie (38 %), la neutropénie (19 %), la thrombocytopénie (11 %) et une diminution du nombre de plaquettes (7 %).

Lors de l’étude EMBRACA, le principal motif d’abandon définitif du traitement à l’étude a été la survenue d’un effet indésirable chez 13 (5 %) patients du groupe TALZENNA et 7 (6 %) patients du groupe chimiothérapie. L’anémie est le seul effet indésirable à avoir mené à l’abandon de plus de 1 patient dans le groupe TALZENNA. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 2 % des patients sous TALZENNA : détérioration de l’état de santé général (2 cas) et hémorragie cérébrale, trouble hépatique, symptôme neurologique et hépatopathie veino-occlusive (1 cas de chaque).

Le tableau 4 résume les effets indésirables observés lors de l’étude EMBRACA.

Tableau 4 – Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients sous TALZENNA ou chimiothérapie lors de l’étude de phase III à répartition aléatoire EMBRACA sur le cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2− avec mutation germinale d’un gène BRCA
Classes de systèmes d’organes

 

Effet indésirable lié au médicament

TALZENNA 
n = 286* (%)
Chimiothérapie 
n = 126 (%)

Tous

grades**

Grade 3Grade 4

Tous

grades

Grade 3Grade 4
Affections hématologiques et du système lymphatiqueAnémiea533911841
Thrombocytopénieb27114720
Neutropéniec35183432015
Leucopénied176< 11462
Lymphopéniee730301

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Diminution de l’appétit21< 1s. o.221s. o.
Affections du système nerveuxCéphalées332s. o.221s. o.
Étourdissements17< 1s. o.102s. o.
Dysgueusie10s. o.s. o.9s. o.s. o.
Affections gastro- intestinalesNausées49< 1s. o.472s. o.
Diarrhée22102660
Vomissements25202320
Douleur abdominalef191s. o.213s. o.
Dyspepsie100s. o.70s. o.
Stomatite800600
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéAlopécieg25s. o.s. o.28s. o.s. o.
Troubles généraux et anomalies au site 
d’administration
Fatigueh623s. o.505s. o
 

Grades des effets indésirables attribués selon les critères CTCAE du NCI (version 4.03). Les patients ayant subi plusieurs effets indésirables désignés par le même terme privilégié n’ont été comptés qu’une seule fois.

 

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI : National Cancer Institute; n : nombre de patients; s. o. : sans objet.

*

Tous les patients ayant reçu 1 dose du médicament à l’étude, quelle qu’elle soit.

**

Aucun effet indésirable lié au médicament de grade 5 n’a été signalé.

a

Termes privilégiés : anémie, diminution de l’hématocrite et diminution du taux d’hémoglobine.

b

Termes privilégiés : thrombocytopénie et numération plaquettaire diminuée.

c

Termes privilégiés : neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles.

d

Termes privilégiés : leucopénie, globules blancs diminués.

e

Termes privilégiés : diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie.

f

Termes privilégiés : douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse.

g

Talazoparib : grade 1, 23 % et grade 2, 2 %.

h

Termes privilégiés : fatigue, asthénie.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Tous les effets indésirables sont survenus à une fréquence > 1 %; ils sont présentés dans le tableau 4 de la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les tableaux 5 et 6 résument les anomalies des paramètres hématologiques et biochimiques, selon le grade de toxicité, observées chez les patients sous TALZENNA et sous chimiothérapie lors de l’étude EMBRACA.

Tableau 5 – Résumé des anomalies des paramètres hématologiques, selon le grade de toxicité, signalées chez > 10 % des patients au cours de l’étude EMBRACA
 Étude EMBRACA
Talazoparib 
n = 286* (%)
Chimiothérapie 
n = 126 (%)
ParamètreGrades 1 à 4Grade 3 ou 4Grades 1 à 4Grade 3 ou 4

Baisse du taux

d’hémoglobine

9039776

Baisse du nombre de

plaquettes

5515292

Baisse du nombre de polynucléaires

neutrophiles

68217038

Baisse du nombre de

lymphocytes

7618539

Baisse du nombre de

leucocytes

84147325
 

n = nombre de patients

*

Tous les patients ayant reçu 1 dose du médicament à l’étude, quelle qu’elle soit.

Tableau 6 – Résumé des anomalies des paramètres biochimiques, selon le grade de toxicité, signalées chez > 10 % des patients au cours de l’étude EMBRACA
 Étude EMBRACA
Talazoparib  
n = 286* (%)
Chimiothérapie  
n = 126 (%)
ParamètreGrades 1 à 4Grade 3 ou 4Grades 1 à 4Grade 3 ou 4
Hausse de la glycémie542512

Hausse du taux d’aspartate

aminotransférase

372483

Hausse du taux de

phosphatase alcaline

362342

Hausse du taux d’alanine

aminotransférase

331372
Baisse de la calcémie281160
Baisse de la glycémie†13< 150

Hausse de la

bilirubinémie

101111
 

n = nombre de patients

*

Tous les patients ayant reçu 1 dose du médicament à l’étude, quelle qu’elle soit

Glycémie à jeun

9 Interactions Médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le talazoparib, substrat des transporteurs P-gp et BCRP, est principalement éliminé par voie rénale sous forme inchangée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Médicaments pouvant altérer la concentration plasmatique du talazoparib

Inhibiteurs de la P-gp
Les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses menée auprès de patients atteints d’une tumeur solide à un stade avancé ont montré que l’administration concomitante de multiples doses quotidiennes d’un inhibiteur puissant de la P-gp (itraconazole à 100 mg 2 fois par jour) et d’une dose unique de 0,5 mg de talazoparib accroît l’exposition totale au talazoparib (ASCinf) d’environ 56 % et l’exposition maximale (Cmax) à cet agent d’environ 40 %, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique de 0,5 mg de talazoparib. Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’exposition au talazoparib est 44,7 % plus élevée lorsque TALZENNA est administré avec des inhibiteurs puissants de la P-gp plutôt que seul. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la P-gp doit être évité. S’il faut absolument administrer un inhibiteur puissant de la P-gp, c’est-à-dire les agents qui ont multiplié par ≥ 2 fois l’exposition au talazoparib dans le cadre d’une étude in vivo réalisée avec un substrat-sonde de la P-gp (y compris, sans s’y limiter, les suivants : amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar et vérapamil), la dose de TALZENNA doit être réduite (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée à partir des données tirées d’études cliniques, l’administration concomitante d’inhibiteurs relativement faibles de la P-gp (y compris les suivants : azithromycine, atorvastatine, diltiazem, félodipine, fluvoxamine et quercétine) n’a eu aucun effet notable sur l’exposition au talazoparib.

Inducteurs de la P-gp
Les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses menée auprès de patients atteints d’une tumeur solide à un stade avancé ont montré que l’administration concomitante d’une dose unique de 1 mg de talazoparib et de multiples doses quotidiennes d’un inducteur de la P-gp, en l’occurrence la rifampine à 600 mg – laquelle était administrée 30 minutes avant le talazoparib le jour où celui-ci était pris –, a augmenté de 37 % la Cmax du talazoparib, mais n’a eu aucune influence sur l’ASCinf comparativement à l’administration d’une dose unique de 1 mg de talazoparib seul. Il s’agit là probablement de l’effet net à la fois de l’induction et de l’inhibition de la P-gp par la rifampine dans les conditions expérimentales de l’étude sur les interactions médicamenteuses. Aucun ajustement de la dose de talazoparib n’est nécessaire lorsque celui-ci est administré en concomitance avec la rifampine. Cependant, les effets d’autres inducteurs de la P-gp sur l’exposition au talazoparib n’ont pas été étudiés. D’autres inducteurs de la P-gp (y compris, sans s’y limiter, les suivants : carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) peuvent réduire l’exposition au talazoparib.

Inhibiteurs de la BCRP
L’effet des inhibiteurs de la BCRP sur la pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été étudié. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la BCRP, y compris, sans s’y limiter, les suivants : curcumine, cyclosporine et élacridar (GF120918; voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Anti-acides
Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’administration concomitante d’anti-acides (dont les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine ou autres) n’influe pas de façon significative sur l’absorption du talazoparib.

Les interactions décrites dans le tableau ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 7 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles
Dénomination communeSource des donnéesEffetCommentaire clinique
Médicaments pouvant altérer la concentration plasmatique du talazoparib
Inhibiteurs puissants de la P-gp (y compris, sans s’y limiter, les suivants : amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar et vérapamil)EC/T

Les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses ont montré que l’administration concomitante de multiples doses d’un inhibiteur puissant de la P-gp, l’itraconazole, et de TALZENNA

accroît l’exposition totale au talazoparib (ASCinf) d’environ 56 % et l’exposition maximale (Cmax) à cet agent d’environ 40 %,

comparativement à l’administration de TALZENNA seul.

Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’exposition au talazoparib est 44,7 % plus élevée lorsque TALZENNA est administré avec des inhibiteurs puissants de la P- gp plutôt que seul.

S’il faut administrer de façon concomitante un inhibiteur puissant de la P- gp, réduire la dose de TALZENNA à 0,75 mg, 1 fois par jour.
Inducteurs puissants de la P-gp (y compris, sans s’y limiter, les suivants : carbamazépine, rifampine et millepertuis)EC/TLes données d’une étude sur les interactions médicamenteuses ont montré que l’administration concomitante de multiples doses d’un inducteur puissant de la P-gp, la rifampine, a entraîné une augmentation de la Cmax du talazoparib de 37 % et n’a eu aucun effet sur l’exposition à cet agent.

L’administration concomitante de rifampine n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au talazoparib. Aucun ajustement de la dose de talazoparib n’est nécessaire lorsque celui-ci est administré en concomitance avec la rifampine.

Cependant, les effets d’autres inducteurs de la P- gp sur la pharmacocinétique du talazoparib n’ont pas été étudiés. D’autres inducteurs de la P-gp (y compris, sans s’y limiter, les suivants : carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) peuvent réduire l’exposition au talazoparib.

Inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, sans s’y limiter, les suivants : curcumine, cyclosporine et élacridar [GF120918])TL’effet des inhibiteurs de la BCRP sur la pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été étudié.L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la BCRP doit être évitée.
Anti-acides (dont les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine ou autres)ECSelon une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’administration concomitante d’anti-acides n’influe pas de façon significative sur l’absorption du talazoparib.L’administration concomitante d’anti-acides n’influe pas de façon significative sur l’absorption du talazoparib.
 

Légende : EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption du talazoparib. D’après ces observations, TALZENNA peut se prendre avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effet des aliments).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie Clinique

10.1 Mode d’action

TALZENNA est un inhibiteur des enzymes PARP (poly[adénosine-diphosphate-ribose]polymérase) (PARP1et PARP2). Les enzymes PARP interviennent dans les voies de signalisation activées en réponse aux lésions de l’ADN, dont la réparation de l’ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de la PARP exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses selon deux mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de la PARP et le piégeage de la PARP, où, en se liant au site actif de la PARP associé à l’ADN, le talazoparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation, de réplication et de transcription de l’ADN, pour enfin mener à l’apoptose et/ou à la mort cellulaire. En ciblant les lignées de cellules cancéreuses porteuses de défauts dans les gènes de réparation de l’ADN, le talazoparib provoque des cassures double brin de l’ADN, ce qui diminue la prolifération cellulaire et stimule l’apoptose. Les effets cytotoxiques du talazoparib contre plusieurs lignées cellulaires tumorales porteuses de mutations dans les voies de signalisation activées en réponse aux dommages de l’ADN découlent de son inhibition de l’activité catalytique de la PARP et d’un piégeage de l’enzyme. L’activité antitumorale du talazoparib a également été observée dans des modèles de xénogreffe de cancer du sein avec mutation BRCA1 ou BRCA2.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque
Les effets du talazoparib sur la repolarisation cardiaque ont été évalués au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer les variations de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport au départ et aux concentrations plasmatiques correspondantes du médicament chez 37 patients atteints de tumeurs solides au stade avancé. Le talazoparib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la prolongation de l’intervalle QTc à la dose maximale recommandée en clinique, soit 1 mg 1 fois par jour.

10.3 Pharmacocinétique

L’exposition au talazoparib augmente généralement en fonction de la dose suivant l’administration quotidienne répétée de doses allant de 0,025 à 2 mg. Après plusieurs doses quotidiennes de 1 mg, les moyennes géométriques de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib à l’état d’équilibre se situaient respectivement entre 126 et 208 ng•h/mL et entre 11,4 et 19,1 ng/mL. L’état d’équilibre a été atteint au bout de 2 à 3 semaines. Après l’administration orale de doses uniquotidiennes répétées de 1 mg, le rapport d’accumulation médian du talazoparib se chiffrait entre 2,33 et 5,15.

Tableau 8 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du talazoparib chez des patients atteints d’un cancer avancé
 Cmax 
(ng/mL)a
Tmax
(h)c
t½ 
(h)b
ASCinf 
(ngh/mL)a
Cl/F 
(L/h)a
Vz/F 
(L)a
Dose unique moyenne4,35-8,791,0
(0,5-2,0)
62,4-89,8116-1965,12-7,71447-847
 

Statistiques sommaires reposant sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib suivant l’administration d’une dose unique de 1 mg lors de 4 études menées auprès de patients cancéreux.

a

Cmax, ASC, Cl/F et Vz/F : moyennes géométriques

b

t ½ : valeurs extrêmes moyennes

c

Tmax : valeurs médianes (extrêmes)

Absorption : Après l’administration orale, le temps médian écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) du talazoparib s’est généralement situé entre 1 et 2 heures chez le patient à jeun. La biodisponibilité absolue du talazoparib n’a pas été déterminée chez l’humain. Cela dit, d’après les données sur l’excrétion urinaire, elle serait d’au moins 54,6 %, la fraction absorbée étant d’au moins 68,7 % (voir Élimination).

Effet des aliments
La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption du talazoparib. Après la prise orale d’une dose unique de talazoparib avec un aliment riche en gras et en calories (environ 827 calories et 57 % de matières grasses), la Cmax moyenne a été réduite d’environ 46 % et le Tmax médian, retardé de 1 à 4 heures, mais l’ASCinf n’a pas été altérée. D’après ces résultats, TALZENNA peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution : Dans la population étudiée, le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre (Véq/F) du talazoparib a été de 420 L. In vitro, le talazoparib se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 74 %, sans égard à la concentration du médicament lorsque celle-ci se situe entre 0,01 et 1 µM. Il apparaît que la présence d’une atteinte rénale ou hépatique n’influe pas sur le taux de fixation du talazoparib aux protéines puisqu’on n’a dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre (fl) moyenne du talazoparib dans le plasma humain en cas de détérioration du fonctionnement des reins ou du foie.

Métabolisme : Le talazoparib subit une métabolisation hépatique minime chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 1 mg de 14C-talazoparib à des humains, aucun métabolite d’importance n’a été repéré dans le plasma; le talazoparib était la seule entité médicamenteuse en circulation. Aucun métabolite représentant plus de 10 % de la dose administrée n’a été retrouvé dans les urines et les fèces. Chez l’humain, le métabolisme du talazoparib s’effectue par les voies suivantes : 1) mono-oxydation; 2) déshydrogénation; 3) conjugaison à la cystéine du mono-desfluoro-talazoparib; et 4) glucuroconjugaison.

In vitro, le talazoparib n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni stimulé l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, OATP [organic anion transporting polypeptide]1B1 et OATP1B3, OCT [organic cationic transporter]1 et OCT2, OAT [organic anion transporter]1 et OAT3, BSEP [bile salt export pump], MATE [multidrug and toxin extrusion]1 et MATE2-K) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucune des principales isoformes de l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ou 2B15) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Élimination : Dans la population étudiée, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne du talazoparib s’est chiffrée à 89,8 heures. La clairance apparente (Cl/F) moyenne d’une dose orale a été de 6,45 L/h chez les patients cancéreux. Chez 6 patientes atteintes d’une tumeur solide avancée ayant reçu par voie orale une dose unique de 14C-talazoparib, on a récupéré en moyenne 68,7 % et 19,7 % de la substance radioactive totale administrée dans les urines et les fèces, respectivement. L’excrétion de talazoparib inchangé dans les urines s’est révélée être la principale voie d’élimination, représentant 54,6 % de la dose administrée; la proportion relevée dans les fèces était de 13,6 %.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Âge : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (âgés de 18 à 88 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Sexe : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (53 hommes et 437 femmes), le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Femmes enceintes ou qui allaitent : L’utilisation de TALZENNA au cours de la grossesse n’a pas été documentée. Les études menées chez l’animal ont fait état d’une génotoxicité et d’une toxicité embryofœtale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). TALZENNA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. On ne sait pas si TALZENNA passe dans le lait maternel humain. Comme le risque pour le nourrisson ne peut être écarté, il est déconseillé d’allaiter durant le traitement par TALZENNA ainsi que pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Origine ethnique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 d’autres origines ethniques et 63 dont l’origine ethnique n’était pas indiquée), l’origine ethnique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

Insuffisance hépatique : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 118 étaient atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ 1 × la LSN et taux d’ASAT > LSN, ou bilirubinémie totale > 1-1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib. Une étude pharmacocinétique sur le talazoparib a été menée auprès de patients ayant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5-3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3,0 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). Une analyse pharmacocinétique populationnelle basée sur les résultats de cette étude a montré que l’insuffisance hépatique, qu’elle soit légère, modérée ou sévère, n’avait aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du talazoparib.

Insuffisance rénale : Selon les données d’une étude pharmacocinétique réalisée auprès de personnes atteintes d’un cancer au stade avancé et de divers degrés d’insuffisance rénale, l’administration de multiples doses uniquotidiennes de talazoparib n’a pas changé l’exposition totale (ASC0-24) au talazoparib chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), mais l’a augmentée de 85 % et de 167 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) et sévère (15 mL/min ≤ ClCr < 30 mL/min), respectivement, par rapport à l’ASC0-24 de sujets dont le fonctionnement des reins était normal (ClCr ≥ 90 mL/min). La Cmax du talazoparib a augmenté respectivement de 8 %, de 86 % et de 93 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets dont le fonctionnement des reins était normal. Ces données concordaient avec celles d’une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients, dont 132 étaient atteints d’insuffisance rénale légère, 33, d’insuffisance rénale modérée et 1, d’insuffisance rénale sévère : les données de cette analyse ont montré que la Cl/F du talazoparib a été réduite de 14,4 % et de 37,1 % en cas d’insuffisance rénale légère et modérée, ce qui correspond à des hausses de 17 % et de 59 % de l’ASC, respectivement, comparativement aux valeurs notées en présence d’un fonctionnement normal des reins. La pharmacocinétique du médicament n’a pas été étudiée chez les patients dialysés.

Obésité : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle des données issues de 490 patients cancéreux (pesant entre 35,7 et 162 kg), le poids corporel n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du talazoparib.

11 Conservation, Stabilité Et Mise Au Rebut

Conserver entre 15 et 30 °C, dans le contenant d’origine pour protéger le produit de la lumière.

12 Particularités De Manipulation Du Produit

Sans objet.

 

Control #:  250258
2 février 2022

 

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