PAXLOVID 9 Interactions médicamenteuses

(comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir)

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers, et il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID.

L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second. De telles interactions peuvent entraîner :

des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID.
une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.

Consulter le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, et notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Effets potentiels de PAXLOVID sur les autres médicaments

PAXLOVID est un inhibiteur puissant de la CYP3A, et à ce titre, il peut accroître la concentration plasmatique des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette isoenzyme. L’administration concomitante de PAXLOVID et de médicaments dont la clairance dépend fortement de la CYP3A et qui sont associés à des manifestations graves et/ou potentiellement mortelles lorsque leur concentration plasmatique est élevée est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Un ajustement posologique ou des mesures de surveillance additionnelles peuvent s’imposer en cas d’administration concomitante de PAXLOVID et d’autres substrats de la CYP3A, comme l’indique le tableau 4.

Effets potentiels du ritonavir sur les médicaments administrés en concomitance

Le ritonavir est un inhibiteur du cytochrome CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A. Les médicaments qui sont fortement métabolisés par la CYP3A et qui subissent un métabolisme de premier passage important semblent les plus susceptibles de présenter une augmentation marquée de l’ASC (> 3 fois) lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’administration du ritonavir est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend largement de la CYP3A et dont l’élévation des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. L’administration du ritonavir en concomitance avec d’autres substrats de la CYP3A peut nécessiter un ajustement posologique ou une surveillance accrue comme on le montre au tableau 4.
Le ritonavir inhibe la CYP2D6; l’administration concomitante de substrats de la CYP2D6 et de ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à 2 fois) de l’ASC du premier agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que la glucuronosyltransférase. Par conséquent, des concentrations plasmatiques réduites des médicaments administrés en concomitance et la perte potentielle de leurs effets thérapeutiques pourraient signifier qu’il faudrait modifier la posologie de ces agents.

Lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec tout agent ayant une marge thérapeutique étroite, comme les anticoagulants, les anticonvulsivants et les antiarythmiques, il faut user de prudence (voir le tableau 4).

Effets potentiels d’autres médicaments sur PAXLOVID

Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats de la CYP3A; par conséquent, les médicaments qui sont des inducteurs de cette isoenzyme peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et du ritonavir et amoindrir de ce fait l’effet thérapeutique de PAXLOVID.

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes

Le tableau 4 comprend une liste d’interactions d’importance clinique avec d’autres médicaments, y compris des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. La liste de médicaments qui figure dans ce tableau est fournie à titre indicatif; il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de tous les médicaments susceptibles d’interagir avec PAXLOVID. Les effets de l’administration de PAXLOVID en concomitance avec l’itraconazole (un inhibiteur de la CYP3A) et la carbamazépine (un inducteur de la CYP3A) sur l’ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 5.

**Tableau 4** – Interactions médicamenteuses objectivées ou potentiellement significatives : Une modification de la dose ou du schéma posologique peut être recommandée d’après les interactions médicamenteuses objectivées lors d’études ou de l’interaction anticipée
Classe du médicament concomitant : Nom du médicament	Effet sur la concentration de PAXLOVID ou du médicament concomitant		Commentaires cliniques
Antagonistes des récepteurs-alpha₁-adrénergiques :
alfuzosine	↑ alfuzosine		D’après les résultats d’une étude d’interactions médicamenteuses avec le kétoconazole, un autre puissant inhibiteur de la CYP3A4, on s’attend à une augmentation significative des concentrations d’alfuzosine lorsque le ritonavir est administré en concomitance, à raison de 600 mg 2 f.p.j. Par conséquent, l’administration d’alfuzosine en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée ( voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
tamsulosine	↑tamsulosine		Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.
Analgésiques, narcotiques :
fentanyl, hydrocodone, oxycodone, mépéridine	↑fentanyl ↑hydrocodone ↑oxycodone ↑meperidine		Comme le ritonavir inhibe la CYP3A4, on s’attend à ce qu’il augmente les concentrations plasmatiques de fentanyl, de tramadol et de propoxyphène. Il faut utiliser le tramadol et le propoxyphène avec prudence, car il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il est recommandé de surveiller étroitement les effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire potentiellement mortelle) lorsque le fentanyl, l’hydrocodone, l’oxycodone ou la mépéridine sont administrés en concomitance avec PAXLOVID.
tramadol, propoxyphène^a	↑tramadol ↑propoxyphène		Il faut surveiller étroitement les patients qui reçoivent un traitement d’entretien par la méthadone afin de déceler les symptômes de sevrage et ajuster la dose de méthadone en conséquence. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthadone.
méthadone	↓ méthadone
Anesthésiques :
mépéridine	↓ mépéridine ↑ normépéridine (métabolite)		Il n’est pas recommandé d’augmenter la dose de mépéridine ni d’en prolonger l’utilisation en association avec le ritonavir, vu l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, qui a à la fois un effet analgésique et un effet stimulant sur le SNC (p. ex., les convulsions).
Antiangineux :
ranolazine		↑ ranolazine	L’administration concomitante est contre-indiquée, compte tenu du risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antiarythmiques :
disopyramide, lidocaïne (à action générale), mexilétine	↑antiarythmiques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.
amiodarone, bépridil^a, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine^a	↑antiarythmiques		L’administration concomitante peut entraîner des réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme une arythmie. Par conséquent, l’utilisation de ces antiarythmiques en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antibactériens :
acide fusidique	↑ acide fusidique ↑ ritonavir		On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inhibiteurs de protéase, notamment du ritonavir et d’acide fusidique, entraîne une augmentation de la concentration d’acide fusidique, ainsi que des inhibiteurs de protéase dans le plasma (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Anticancéreux :
apalutamide	↓ nirmatrelvir/ritonavir		L’administration concomitante est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
abémaciclib, céritinib, dasatinib, encorafénib, ibrutinib, ivosidénib, nératinib, nilotinib, vincristine, vinblastine	↑ anticancéreux		Les concentrations sériques des anticancéreux peuvent augmenter s’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables, certains pouvant être graves. L’administration concomitante de ritonavir et d’ibrutinib n’est pas recommandée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’ibrutinib, qui pourrait entraîner un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante de ritonavir et de dasatinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au dasatinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le dasatinib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose de dasatinib (voir la monographie de SPRYCEL). L’administration concomitante du ritonavir et de l’encorafénib ou de l’ivosidénib devrait être évitée en raison du risque d’effets indésirables graves comme la prolongation de l’intervalle QT. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’encorafénib, on doit modifier la dose de l’encorafénib selon les recommandations de la monographie de l’encorafénib. L’administration concomitante de ritonavir et de nilotinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nilotinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le nilotinib, il est recommandé de surveiller étroitement un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir la monographie de TASIGNA). L’administration concomitante de ritonavir et d’abémaciclib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’abémaciclib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’abémaciclib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose d’abémaciclib (voir la monographie de VERZENIO). L’administration concomitante de ritonavir et de nératinib est contre-indiquée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nératinib (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante de vincristine et de vinblastine peut entraîner des effets indésirables hématologiques ou gastro-intestinaux importants.
vénétoclax	↑ vénétoclax		L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme le ritonavir, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Dans le cas des patients qui ont terminé la phase d’augmentation graduelle de la dose et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, réduire la dose du médicament d’au moins 75 % lorsqu’il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A (voir la monographie de VENCLEXTA).
Anticoagulants :
apixaban	↑ apixaban		Les agents qui sont à la fois des inhibiteurs de la glycoprotéine P et des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 élèvent la concentration sanguine d’apixaban ainsi que le risque d’hémorragie. La posologie recommandée pour l’administration concomitante d’apixaban et de PAXLOVID varie selon la dose d’apixaban utilisée. Se reporter à la monographie de l’apixaban pour un complément d’information.
dabigatran	↑ dabigatran		L’emploi concomitant de dabigatran et de PAXLOVID accroît l’exposition au dabigatran et, de ce fait, le risque de saignements. Selon l’indication du dabigatran et la fonction rénale, réduire la dose de dabigatran ou éviter l’emploi concomitant. Veuillez consulter la monographie du dabigatran pour plus de renseignements.
rivaroxaban	↑ rivaroxaban		Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban augmentait les concentrations de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus. L’emploi concomitant de PAXLOVID et de rivaroxaban est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
warfarine	↓ R-warfarine ↓ ↑ S-warfarine		Il est recommandé de surveiller fréquemment le rapport international normalisé (RIN) au début du traitement, lorsque le ritonavir est administré en concomitance avec de la warfarine.
Anticonvulsivants :
clonazépam, éthosuximide, divalproex, lamotrigine	↑ clonazépam ↑ éthosuximide ↓ divalproex ↓ lamotrigine		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de clonazépam et d’éthosuximide lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il est recommandé d’effectuer une surveillance clinique. Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques de divalproex et de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose de ces médicaments.
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone	↑ carbamazépine ↓ phénytoïne ↓nirmatrelvir/ ritonavir		L’administration de PAXLOVID en concomitance avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la primidone est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antidépresseurs :
amitriptyline clomipramine fluoxetine imipramine maprotiline^a , néfazodone^a, nortriptyline paroxetine, sertraline trimipramine venlafaxine	↑antidépresseurs		On ne s’attend pas à ce que l’utilisation de ritonavir à titre de potentialisateur pharmacocinétique provoque des augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
bupropion	↓ bupropion et l’un de ses métabolites actifs, l’hydroxybupropion		Le bupropion est métabolisé principalement par la CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir diminue les concentrations de bupropion. Il faut vérifier que le patient présente une réponse adéquate au bupropion.
desipramine	↑ desipramine		Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de désipramine augmentait les concentrations de désipramine. Il est recommandé de réduire la dose et de surveiller la concentration de désipramine.
trazodone	↑ trazodone		L’emploi concomitant de ritonavir et de trazodone accroît les concentrations de trazodone. Les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, étourdissements, hypertension et syncope. La prudence s’impose si l’on administre de la trazodone avec un inhibiteur de la CYP3A4, comme le ritonavir, et on doit envisager de réduire la dose de trazodone.
Antiémétiques :
dronabinol^a	↑ dronabinol		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dronabinol lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc l’utiliser avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de dronabinol.
Antifongiques :
ketoconazole sulfate d’isavuconazonium, itraconazole	↑ ketoconazole ↑sulfate d’isavuconazonium ↑ itraconazole ↑nirmatrelvir/ ritonavir		Il n’est pas recommandé d’administrer de fortes doses de kétoconazole ou d’itraconazole (> 200 mg/j). Se reporter à la monographie du kétoconazole, du sulfate d’isavuconazonium ou de l’itraconazole pour un complément d’information.
voriconazole	↓voriconazole		Il faut éviter l’emploi concomitant du voriconazole.
Antigoutteux :
colchicine	↑ colchicine		En présence d’insuffisance rénale et/ou hépatique : Des interactions médicamenteuses mortelles ou pouvant mettre la vie en danger ont été signalées chez des patients traités par la colchicine et le ritonavir. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique, l’administration concomitante de colchicine et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). En présence d’une fonction rénale ou hépatique normale : Traitement des attaques de goutte : 1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie d’une dose de 0,3 mg (1 demi-comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement ne doit pas être recommencé avant 3 jours. Prophylaxie des attaques de goutte : Si le schéma posologique original de la colchicine était de 0,6 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 f.p.j. S’il était de 0,3 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 fois tous les 2 jours. Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : La dose quotidienne maximale est de 0,6 mg (pouvant être donnée en 2 prises de 0,3 mg).
Anti-infectieux :
clarithromycine, erythromycine	↑ clarithromycine ↑erythromycine		En présence d’insuffisance rénale, il convient d’envisager les ajustements posologiques suivants : Patients dont la Cl_Cr se situe entre 30 et 60 mL/min : réduire la dose de clarithromycine de 50 %. Patients dont la Cl_Cr Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction rénale est normale. Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces anti-infectieux pour de l’information sur l’ajustement de leur dose.
Antimycobactériens :
rifabutine	↑ rifabutine et son métabolite ↓ ritonavir		Il est recommandé de réduire la dose habituelle de rifabutine (300 mg/j) d’au moins 75 % (p. ex., donner une dose de 150 mg tous les 2 jours ou 3 fois par semaine). Il peut être nécessaire de réduire davantage la dose de rifabutine.
rifampicine	↓ ritonavir ↓nirmatrelvir		L’administration concomitante de PAXLOVID avec la rifampicine est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance. Il faut envisager d’employer un autre antimycobactérien, comme la rifabutine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antiparasitaires :
atovaquone	↓ atovaquone		Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’atovaquone.
quinine	↑ quinine		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de quinine lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de quinine au besoin.
Anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques :
triazolam, midazolam, voie orale ^a	↑triazolam ↑ midazolam		Le midazolam est principalement métabolisé par la CYP3A4. Les augmentations de la concentration de midazolam devraient être beaucoup plus importantes lorsque le médicament est administré par voie orale que lorsqu’il est administré par voie parentérale. Par conséquent, l’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
midazolam, voie parentérale	↑ midazolam		L’utilisation concomitante de midazolam par voie parentérale et de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante doit être effectuée dans un cadre permettant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une diminution de la posologie du midazolam doit être envisagée, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée.
buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam^a, flurazépam, zolpidem	↑anxiolytiques/ sédatifs/ hypnotiques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Agents contre l’hyperplasie bénigne de la prostate :
silodosine	↑silodosine		L’administration concomitante de ce médicament est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension orthostatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Bêta-bloquants :
métoprolol, timolol	↑ bêta-bloquants		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Bronchodilatateurs :
théophylline	↓ théophylline		Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline; il faut envisager la surveillance du traitement.
Inhibiteurs calciques :
amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil	↑inhibiteurs calciques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Agents cardiovasculaires :
éplérénone	↑ éplérénone		L’administration concomitante d’éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ivabradine	↑ ivabradine		L’administration concomitante d’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie et de troubles de la conduction (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
aliskirène, ticagrélor, vorapaxar, clopidogrel	↑ aliskirène ↑ ticagrélor ↑ vorapaxar ↓ métabolite actif du clopidogrel		Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.
Corticostéroïdes :
budésonide, propionate de fluticasone, triamcinolone	↑ fluticasone ↑ budésonide ↑ triamcinolone		L’administration concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d’autres glucocorticoïdes inhalés, injectables ou intranasaux qui sont métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que les bienfaits possibles pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets généraux liés à la corticothérapie, incluant le syndrome de Cushing et une suppression de la fonction surrénalienne. L’utilisation concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone et réduire les concentrations sériques de cortisol. Il faut envisager des solutions de rechange au propionate de fluticasone, au budésonide ou au triamcinolone, surtout en cas de traitement de longue durée.
dexaméthasone, prednisone	↑dexaméthasone ↓ ritonavir ↑ prednisone		Il faut s’attendre à ce que la dexaméthasone, qui accroît l’activité de la CYP3A, augmente la clairance du ritonavir et, par conséquent, en fasse diminuer les concentrations plasmatiques. Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone et de prednisone lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
digoxine	↑ digoxine		Un rapport publié dans la littérature signale que l’administration concomitante de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et de digoxine a entraîné une augmentation significative des concentrations de digoxine. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec de la digoxine et effectuer le suivi adéquat des concentrations plasmatiques de digoxine.
Potentialisateurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique :
lumacaftor/ivacaftor	↓nirmatrelvir/ritonavir		L’administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ivacaftor éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor tézacaftor/ivacaftor	↑ivacaftor ↑éléxacaftor/tézacaftor/ ivacaftor ↑tézacaftor/ivacaftor		Il faut réduire la dose de ces agents lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec PAXLOVID. Se reporter à la monographie du produit concerné pour un complément d’information.
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4):
saxagliptin	↑saxagliptin		Il est recommandé d’ajuster la dose de saxagliptine. Se reporter à la monographie de la saxagliptine pour un complément d’information.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline :
bosentan	↑ bosentan		Cesser l’administration de bosentan au moins 36 heures avant de commencer à donner PAXLOVID. Veuillez consulter la monographie du bosentan pour plus de renseignements.
Dérivés de l’ergot :
dihydroergotamine ergotamine methylergonovine^a	↑dihydroergotamine ↑ergotamine ↑methylergonovine		L’administration concomitante de ces agents est contre-indiquée en raison du risque de toxicité aiguë caractérisée par des vasospasmes et une ischémie des extrémités et des autres tissus, y compris ceux du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) :
élagolix	↑ élagolix		L’administration en concomitance d’élagolix et de ritonavir pourrait augmenter l’exposition à l’élagolix en raison de l’inhibition de la CYP3A et de la glycoprotéine P. Les effets indésirables graves connus de l’élagolix sont, entre autres, les idées suicidaires et l’élévation du taux de transaminases hépatiques. De plus, l’élagolix est un inducteur faible ou modéré de la CYP3A, ce qui peut diminuer l’exposition au ritonavir. Consulter la monographie de l’élagolix pour connaître les renseignements posologiques concernant l’administration en concomitance avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4.
*Antiviraux (anti-VHC) :*
Associations médicamenteuses contre le VHC :
elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir avec ou sans dasabuvir^a sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir	↑antiviraux		Une augmentation de la concentration de grazoprévir peut hausser le taux d’ALAT. L’administration concomitante de cette association avec le ritonavir n’est pas recommandée en raison du risque accru de hausse du taux d’ALAT associée à l’augmentation de l’exposition au glécaprévir. Il faut éviter l’emploi concomitant de l’association glécaprévir/pibrentasvir et de PAXLOVID. Se reporter à la monographie de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir pour un complément d’information. Se reporter à la monographie de l’association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour un complément d’information. Les patients qui suivent un traitement contre une infection par le VHC comprenant du ritonavir doivent le poursuivre selon les indications. Durant l’emploi concomitant, il faut surveiller l’augmentation de la concentration de PAXLOVID ou l’apparition d’effets indésirables des médicaments contre le VHC.
	↑antiviraux			Inhibiteurs de la protéase du VHC :
siméprévir^a	↑ siméprévir		Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de siméprévir à raison de 200 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. entraînait une augmentation des concentrations de siméprévir. L’administration concomitante de PAXLOVID et de siméprévir n’est pas recommandée.
Produits à base de plantes médicinales :
millepertuis (Hypericum perforatum)	↓nirmatrelvir/ ritonavir		L’administration concomitante de millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
*Antirétroviraux (anti-VIH) :*
Inhibiteurs de la protéase du VIH :
fosamprénavir	↑ amprénavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Consulter la monographie du fosamprénavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de fosamprénavir à raison de 700 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. ou de fosamprénavir à raison de 1400 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 1 f.p.j.
atazanavir	↑ atazanavir (↑ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Les concentrations plasmatiques d’atazanavir obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j. sont supérieures à celles obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 400 mg 1 f.p.j. Consulter la monographie de l’atazanavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j.
darunavir	↑ darunavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Consulter la monographie du darunavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de darunavir à raison de 600 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j.
indinavir^a	↑ indinavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Modification des concentrations lorsque des doses réduites d’indinavir sont administrées en concomitance avec une dose réduite de ritonavir. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse n’ont pas été établies. Le risque de lithiase rénale peut être accru lorsque des doses d’indinavir égales ou supérieures à 800 mg 2 f.p.j. sont administrées en concomitance avec le ritonavir. L’hydratation et le suivi adéquats du patient s’imposent.
nelfinavir	↑ M8 (principal métabolite actif du nelfinavir)		Le ritonavir augmente les concentrations du principal métabolite actif du nelfinavir, M8. Cette interaction semble être attribuable à l’inhibition et à l’induction du métabolisme par le cytochrome P450.
saquinavir	↑ saquinavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		La posologie recommandée est de 1000 mg de saquinavir administrés en concomitance avec le ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. pris dans les 2 heures suivant un repas. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de ces médicaments s’ils sont administrés en concomitance avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH. Il ne faut pas administrer de saquinavir et de ritonavir simultanément avec de la rifampicine, à cause du risque d’hépatotoxicité grave (élévation du taux de transaminases hépatiques) lié à l’administration concomitante de ces 3 médicaments. Dans certains cas, l’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir a provoqué des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients qui présentaient déjà une affection hépatique. Consulter la monographie du saquinavir pour connaître les renseignements thérapeutiques.
tipranavir	↑ tipranavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin)		Consulter la monographie du tipranavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de tipranavir à raison de 500 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 2 f.p.j.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse :
didanosine^a	↓ didanosine		L’administration de didanosine et de ritonavir doit être espacée de 2,5 heures pour éviter toute incompatibilité entre les 2 médicaments.
ténofovir	↑ ténofovir		Il a été montré que l’administration concomitante de l’association lopinavir/ritonavir augmentait les concentrations de ténofovir. L’augmentation des concentrations de ténofovir pourrait accroître les effets indésirables associés au ténofovir, notamment les troubles rénaux. Il convient de surveiller la survenue d’effets indésirables liés au ténofovir chez les patients qui prennent du ritonavir en concomitance avec du fumarate de ténofovir disoproxil. Consulter la monographie du ténofovir pour obtenir de plus amples renseignements.
zidovudine, emtricitabine	↓zidovudine ↔emtricitabine		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :
delavirdine^a	↑ ritonavir ↔ delavirdine		Il faut envisager de réduire la dose de ritonavir lorsqu’on administre ce dernier en association avec de la delavirdine. Le ritonavir ne semble pas modifier le comportement pharmacocinétique de la delavirdine, d’après les comparaisons avec les données historiques. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse (delavirdine/ritonavir) n’ont pas été établies.
éfavirenz	↑ éfavirenz		Chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg de ritonavir 2 f.p.j. avec 600 mg d’éfavirenz 1 f.p.j., l’ASC de l’éfavirenz à l’état d’équilibre s’est accrue de 21 %. On a aussi observé une augmentation parallèle de 17 % de l’ASC du ritonavir.
névirapine	↑névirapine		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Inhibiteurs de l’intégrase :
raltégravir	↓ raltégravir		Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. et d’une dose unique de 400 mg de raltégravir entraînait une réduction des concentrations plasmatiques de raltégravir.
bictégravir	↑bictégravir		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Antagonistes du CCR5 :
maraviroc	↑ maraviroc (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		L’administration concomitante de maraviroc et de doses réduites de ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de maraviroc. Il faut donc diminuer la dose de maraviroc lors de l’administration de maraviroc en concomitance avec le ritonavir. Consulter la monographie du maraviroc pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de maraviroc à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de ritonavir.
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase :
lovastatine, simvastatine	↑ lovastatine, simvastatine		Étant donné que le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant de la CYP3A, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
lomitapide	↑ lomitapide		Il faut suspendre le traitement par la lovastatine et la simvastatine au moins 12 heures avant la mise en route de celui par PAXLOVID, pendant les 5 jours de celui-ci et 5 autres jours par la suite.Le lomitapide est un substrat sensible de la CYP3A4. Les inhibiteurs de la CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, d’environ 27 fois dans le cas des inhibiteurs puissants. L’administration concomitante de lomitapide et d’inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP3A4 est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
atorvastatine, rosuvastatine	↑ atorvastatine, rosuvastatine		La prudence s’impose et une réduction de la posologie doit être envisagée si le ritonavir est administré en concomitance avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un moindre degré par la CYP3A4. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas de la CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée lorsque celle-ci est administrée en concomitance avec le ritonavir. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement par l’atorvastatine ou la rosuvastatine avant ou après l’administration de PAXLOVID. Donner la dose d’atorvastatine ou de rosuvastatine la plus faible et surveiller étroitement le patient pour déceler les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.
Immunosuppresseurs :
Inhibiteurs de la calcineurine cyclosporine, tacrolimus Inhibiteurs de la mTOR évérolimus, sirolimus^a	↑ immunosuppresseurs ↑ cyclosporine ↑ tacrolimus ↑ évérolimus ↑ sirolimus		Éviter d’utiliser des inhibiteurs de la calcineurine ou des inhibiteurs de la mTOR durant le traitement par PAXLOVID. Il est recommandé d’ajuster la posologie de l’immunosuppresseur et de surveiller régulièrement et étroitement la concentration de l’immunosuppresseur ainsi que l’apparition d’effets indésirables associés à cet agent durant le traitement par PAXLOVID et après celui-ci. Se reporter à la monographie de l’immunosuppresseur et aux plus récentes lignes directrices pour un complément d’information, et demander conseil à un groupe d’experts multidisciplinaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Inhibiteurs de Janus kinases (JAK) :
tofacitinib upadacitinib	↑ tofacitinib ↑upadacitinib		Il est recommandé d’ajuster la dose de tofacitinib. Se reporter à la monographie du tofacitinib pour un complément d’information. En cas d’administration concomitante avec PAXLOVID, la posologie recommandée de l’upadacitinib diffère selon son indication. Se reporter à la monographie de l’upadacitinib pour un complément d’information.
*Inhibiteurs de kinases (voir aussi* Anticancéreux ci-dessus) :**
fostamatinib	↑ fostamatinib		L’administration du fostamatinib en concomitance avec le ritonavir pourrait augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables reliés à la dose, comme une hépatotoxicité et une neutropénie. Surveiller l’apparition de tout signe de toxicité du fostamatinib qui pourrait exiger une modification de la dose de ce médicament (voir la monographie du fostamatinib).
Agonistes des récepteurs β-adrénergiques à action prolongée :
salmétérol	↑salmétérol		L’administration concomitante de salmétérol n’est pas recommandée. Il faut éviter son emploi simultané avec PAXLOVID. Cette combinaison pourrait augmenter le risque d’effets indésirables de nature cardiovasculaire associés au salmétérol, dont une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Antimigraineux :
élétriptan	↑élétriptan		Un intervalle d’au moins 72 heures doit séparer l’administration de l’élétriptan et celle de PAXLOVID en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment de manifestations cardiovasculaires ou cérébrovasculaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ubrogépant	↑ubrogépant		L’emploi concomitant d’ubrogépant et de PAXLOVID est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes :
finérénone	↑finérénone		L’emploi concomitant de ce médicament est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment d’hyperkaliémie, d’hypotension ou d’hyponatrémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs muscariniques :
darifénacine	↑darifénacine		La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas excéder 7,5 mg lorsque ce médicament est administré en concomitance avec PAXLOVID. Se reporter à la monographie de la darifénacine pour un complément d’information.
Neuroleptiques/Antipsychotiques :
clozapine	↑clozapine		Si l’emploi concomitant de clozapine ne peut être évité, il faut envisager d’en réduire la dose et de surveiller l’apparition d’effets indésirables.
lurasidone	↑ lurasidone		En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation des concentrations de lurasidone. L’administration concomitante de lurasidone et de ritonavir est contre-indiquée ( voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
perphénazine, rispéridone, thioridazine^a	↑ neuroleptiques		Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
pimozide	↑ pimozide		L’administration concomitante de PAXLOVID et de pimozide est contre-indiquée, car elle peut entraîner des réactions graves et/ou mettant la vie en danger, telles que des arythmies (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
quétiapine	↑ quétiapine		En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, l’administration concomitante de ritonavir et de la quétiapine peut entraîner une augmentation des concentrations de quétiapine. Des effets indésirables graves et potentiellement mortels liés à la quétiapine ont été signalés avec des inhibiteurs de la CYP3A. PAXLOVID ne doit pas être administré en association avec la quétiapine. Une surveillance peut s’avérer nécessaire et la dose peut être réduite au besoin.
Agents neuropsychiatriques :
suvorexant^a	↑suvorexant		Il faut éviter l’emploi concomitant du suvorexant et de PAXLOVID.
aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, ilopéridone^a, lumatépérone^a, pimavansérine^a	↑aripiprazole ↑brexpiprazole ↑cariprazine ↑ilopéridone ↑lumatépérone ↑pimavansérine		Il est recommandé d’ajuster la dose de l’aripiprazole, du brexpiprazole, de la cariprazine, de l’ilopéridone, de la lumatépérone et de la pimavansérine. Se reporter à la monographie du produit concerné pour un complément d’information.
Antagonistes des opioïdes :
naloxégol	↑ naloxégol		L’administration concomitante de naloxégol est contre-indiquée en raison du risque de symptômes de sevrage aux opioïdes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Contraceptifs oraux ou timbres contraceptifs :
éthinylestradiol	↓ éthinylestradiol		L’administration concomitante de ritonavir et de PAXLOVID abaisse la concentration de l’éthinylestradiol. Il peut être nécessaire d’envisager une augmentation de la dose ou le recours à d’autres moyens de contraception. De plus, il faut conseiller aux patientes d’employer une méthode de contraception non hormonale durant les 5 jours du traitement par PAXLOVID et jusqu’aux premières menstruations suivant la fin du traitement.
Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de la dysfonction érectile) :
sildénafil, tadalafil, vardénafil	↑ sildénafil		Il faut faire particulièrement attention lors de la prescription d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le traitement de la dysfonction érectile à des patients recevant PAXLOVID. On s’attend à ce que l’administration concomitante de PAXLOVID et de ces médicaments produise une hausse marquée des concentrations de ceux-ci, ce qui pourrait amplifier les effets indésirables associés à ces derniers, notamment : hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme. Emploi d’inhibiteurs de la PDE5 contre la dysfonction érectile On peut utiliser le sildénafil avec prudence à des doses réduites (25 mg toutes les 48 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. On peut utiliser le tadalafil avec prudence à des doses réduites (10 mg toutes les 72 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. L’administration en concomitance de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). L’administration concomitante de PAXLOVID et de tadalafil pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire n’est pas recommandée. L’administration en concomitance de sildénafil ou de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :
sildénafil (Revatio^MD)	↑sildénafil		L’administration concomitante de sildénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée compte tenu du risque d’effets indésirables associés au sildénafil, y compris les anomalies de la vision, l’hypotension, les érections prolongées et la syncope (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
tadalafil (Adcirca^®)	↑tadalafil		Il faut éviter l’emploi concomitant du tadalafil et de PAXLOVID.
Stimulateurs de la sGC (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :
riociguat	↑riociguat		Il est recommandé d’ajuster la dose du riociguat. Se reporter à la monographie du riociguat pour un complément d’information.
Agonistes du récepteur 1A de la sérotonine/antagonistes du récepteur 2A de la sérotonine :
flibansérine	↑flibansérine		L’administration concomitante de flibansérine est contre-indiquée compte tenu du risque d’hypotension, de syncope et de dépression du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Stimulants :
méthamphétamine	↑ méthamphétamine		Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer leur dose.
Antagonistes des récepteurs de la vasopressine :
tolvaptan	↑ tolvaptan		L’administration concomitante de tolvaptan est contre-indiquée compte tenu du risque de déshydratation, d’hypovolémie et d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
a. Produit non commercialisé au Canada. b. Voir 10.3 Études sur les interactions médicamenteuses menées avec le nirmatrelvir ↑ Indique une augmentation; ↓ indique une diminution; ↔ indique l’absence de changement.

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses : paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir après son administration concomitante avec d’autres médicaments
Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir	Posologie (nombre de doses)		N	Rapport (administration concomitante/administration seule) pour les paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir (IC à 90 %); absence d’effet = 100
	Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir	Nirmatrelvir/ ritonavir		C_max	ASC^a
Carbamazépine^b	300 mg 2 fois par jour (16doses)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (5 doses)	9	56,82 (47,04-68,62)	44,50 (33,77-58,65)
Itraconazole	200 mg 1 fois par jour (8 doses)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (5 doses)	11	118,57 (112,50-124,97)	138,82 (129,25-149,11)
Abréviations : ASC aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale observée; IC : intervalle de confiance a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. carbamazépine ou itraconazole en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. association nirmatrelvir/ritonavir administrée seule). b. Dans le cas de la carbamazépine, ASC = ASC_inf, et dans celui de l’itraconazole, ASC = ASC_tau. c. La dose de carbamazépine a été portée jusqu’à 300 mg 2 fois par jour du 8^e au 15^e jour (p. ex., 100 mg 2 fois par jour du 1^er au 3^e jour, puis 200 mg 2 fois par jour du 4^e au 7^e jour).

Les effets de l’administration concomitante de PAXLOVID et de midazolam (substrat de la CYP3A4) ou de dabigatran (substrat de la P-gp) sur l’ASC et la C_max du midazolam et du dabigatran, respectivement, sont résumés au tableau 6.

Tableau 6 – Effets de l’association nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance
Médicament administré en concomitance	Posologie (nombre de doses)		N	Rapport en %^a des moyennes géométriques pour le schéma à l’étude/de référence (IC à 90 %); absence d’effet = 100
Médicament administré en concomitance	Médicament administré en concomitance	Nirmatrelvir/ ritonavir	N	C_max	ASC^b
Midazolam^c	2 mg (1 dose)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (9 doses)^b	10	368,33 (318,91 à 425,41)	1430,02 (1204,54 à 1697,71)
Dabigatran^c	75 mg (1 dose)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (4 doses)^b	24	233,06 (172,14 à 315,54)	194,47 (155,29 à 243,55)

Abréviations : ASC : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale; IC : intervalle de confiance; P-gp : glycoprotéine P. a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. midazolam ou dabigatran en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. midazolam ou dabigatran administré seul). b. ASC = ASC_inf pour le midazolam et le dabigatran. c. Pour le midazolam, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, schéma de référence = midazolam. Le midazolam est un substrat de référence pour la CYP3A4. Pour le dabigatran, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, schéma de référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat de référence pour la P-gp.

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9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID.
une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Effets potentiels de PAXLOVID sur les autres médicaments

Effets potentiels du ritonavir sur les médicaments administrés en concomitance

Le ritonavir est un inhibiteur du cytochrome CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A. Les médicaments qui sont fortement métabolisés par la CYP3A et qui subissent un métabolisme de premier passage important semblent les plus susceptibles de présenter une augmentation marquée de l’ASC (> 3 fois) lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’administration du ritonavir est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend largement de la CYP3A et dont l’élévation des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. L’administration du ritonavir en concomitance avec d’autres substrats de la CYP3A peut nécessiter un ajustement posologique ou une surveillance accrue comme on le montre au tableau 4.
Le ritonavir inhibe la CYP2D6; l’administration concomitante de substrats de la CYP2D6 et de ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à 2 fois) de l’ASC du premier agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que la glucuronosyltransférase. Par conséquent, des concentrations plasmatiques réduites des médicaments administrés en concomitance et la perte potentielle de leurs effets thérapeutiques pourraient signifier qu’il faudrait modifier la posologie de ces agents.

Effets potentiels d’autres médicaments sur PAXLOVID

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes

**Tableau 4** – Interactions médicamenteuses objectivées ou potentiellement significatives : Une modification de la dose ou du schéma posologique peut être recommandée d’après les interactions médicamenteuses objectivées lors d’études ou de l’interaction anticipée
Classe du médicament concomitant : Nom du médicament	Effet sur la concentration de PAXLOVID ou du médicament concomitant		Commentaires cliniques
Antagonistes des récepteurs-alpha₁-adrénergiques :
alfuzosine	↑ alfuzosine		D’après les résultats d’une étude d’interactions médicamenteuses avec le kétoconazole, un autre puissant inhibiteur de la CYP3A4, on s’attend à une augmentation significative des concentrations d’alfuzosine lorsque le ritonavir est administré en concomitance, à raison de 600 mg 2 f.p.j. Par conséquent, l’administration d’alfuzosine en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée ( voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
tamsulosine	↑tamsulosine		Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.
Analgésiques, narcotiques :
fentanyl, hydrocodone, oxycodone, mépéridine	↑fentanyl ↑hydrocodone ↑oxycodone ↑meperidine		Comme le ritonavir inhibe la CYP3A4, on s’attend à ce qu’il augmente les concentrations plasmatiques de fentanyl, de tramadol et de propoxyphène. Il faut utiliser le tramadol et le propoxyphène avec prudence, car il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il est recommandé de surveiller étroitement les effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire potentiellement mortelle) lorsque le fentanyl, l’hydrocodone, l’oxycodone ou la mépéridine sont administrés en concomitance avec PAXLOVID.
tramadol, propoxyphène^a	↑tramadol ↑propoxyphène		Il faut surveiller étroitement les patients qui reçoivent un traitement d’entretien par la méthadone afin de déceler les symptômes de sevrage et ajuster la dose de méthadone en conséquence. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthadone.
méthadone	↓ méthadone
Anesthésiques :
mépéridine	↓ mépéridine ↑ normépéridine (métabolite)		Il n’est pas recommandé d’augmenter la dose de mépéridine ni d’en prolonger l’utilisation en association avec le ritonavir, vu l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, qui a à la fois un effet analgésique et un effet stimulant sur le SNC (p. ex., les convulsions).
Antiangineux :
ranolazine		↑ ranolazine	L’administration concomitante est contre-indiquée, compte tenu du risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antiarythmiques :
disopyramide, lidocaïne (à action générale), mexilétine	↑antiarythmiques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.
amiodarone, bépridil^a, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine^a	↑antiarythmiques		L’administration concomitante peut entraîner des réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme une arythmie. Par conséquent, l’utilisation de ces antiarythmiques en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antibactériens :
acide fusidique	↑ acide fusidique ↑ ritonavir		On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inhibiteurs de protéase, notamment du ritonavir et d’acide fusidique, entraîne une augmentation de la concentration d’acide fusidique, ainsi que des inhibiteurs de protéase dans le plasma (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Anticancéreux :
apalutamide	↓ nirmatrelvir/ritonavir		L’administration concomitante est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
abémaciclib, céritinib, dasatinib, encorafénib, ibrutinib, ivosidénib, nératinib, nilotinib, vincristine, vinblastine	↑ anticancéreux		Les concentrations sériques des anticancéreux peuvent augmenter s’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables, certains pouvant être graves. L’administration concomitante de ritonavir et d’ibrutinib n’est pas recommandée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’ibrutinib, qui pourrait entraîner un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante de ritonavir et de dasatinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au dasatinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le dasatinib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose de dasatinib (voir la monographie de SPRYCEL). L’administration concomitante du ritonavir et de l’encorafénib ou de l’ivosidénib devrait être évitée en raison du risque d’effets indésirables graves comme la prolongation de l’intervalle QT. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’encorafénib, on doit modifier la dose de l’encorafénib selon les recommandations de la monographie de l’encorafénib. L’administration concomitante de ritonavir et de nilotinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nilotinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le nilotinib, il est recommandé de surveiller étroitement un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir la monographie de TASIGNA). L’administration concomitante de ritonavir et d’abémaciclib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’abémaciclib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’abémaciclib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose d’abémaciclib (voir la monographie de VERZENIO). L’administration concomitante de ritonavir et de nératinib est contre-indiquée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nératinib (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante de vincristine et de vinblastine peut entraîner des effets indésirables hématologiques ou gastro-intestinaux importants.
vénétoclax	↑ vénétoclax		L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme le ritonavir, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Dans le cas des patients qui ont terminé la phase d’augmentation graduelle de la dose et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, réduire la dose du médicament d’au moins 75 % lorsqu’il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A (voir la monographie de VENCLEXTA).
Anticoagulants :
apixaban	↑ apixaban		Les agents qui sont à la fois des inhibiteurs de la glycoprotéine P et des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 élèvent la concentration sanguine d’apixaban ainsi que le risque d’hémorragie. La posologie recommandée pour l’administration concomitante d’apixaban et de PAXLOVID varie selon la dose d’apixaban utilisée. Se reporter à la monographie de l’apixaban pour un complément d’information.
dabigatran	↑ dabigatran		L’emploi concomitant de dabigatran et de PAXLOVID accroît l’exposition au dabigatran et, de ce fait, le risque de saignements. Selon l’indication du dabigatran et la fonction rénale, réduire la dose de dabigatran ou éviter l’emploi concomitant. Veuillez consulter la monographie du dabigatran pour plus de renseignements.
rivaroxaban	↑ rivaroxaban		Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban augmentait les concentrations de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus. L’emploi concomitant de PAXLOVID et de rivaroxaban est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
warfarine	↓ R-warfarine ↓ ↑ S-warfarine		Il est recommandé de surveiller fréquemment le rapport international normalisé (RIN) au début du traitement, lorsque le ritonavir est administré en concomitance avec de la warfarine.
Anticonvulsivants :
clonazépam, éthosuximide, divalproex, lamotrigine	↑ clonazépam ↑ éthosuximide ↓ divalproex ↓ lamotrigine		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de clonazépam et d’éthosuximide lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il est recommandé d’effectuer une surveillance clinique. Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques de divalproex et de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose de ces médicaments.
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone	↑ carbamazépine ↓ phénytoïne ↓nirmatrelvir/ ritonavir		L’administration de PAXLOVID en concomitance avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la primidone est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antidépresseurs :
amitriptyline clomipramine fluoxetine imipramine maprotiline^a , néfazodone^a, nortriptyline paroxetine, sertraline trimipramine venlafaxine	↑antidépresseurs		On ne s’attend pas à ce que l’utilisation de ritonavir à titre de potentialisateur pharmacocinétique provoque des augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
bupropion	↓ bupropion et l’un de ses métabolites actifs, l’hydroxybupropion		Le bupropion est métabolisé principalement par la CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir diminue les concentrations de bupropion. Il faut vérifier que le patient présente une réponse adéquate au bupropion.
desipramine	↑ desipramine		Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de désipramine augmentait les concentrations de désipramine. Il est recommandé de réduire la dose et de surveiller la concentration de désipramine.
trazodone	↑ trazodone		L’emploi concomitant de ritonavir et de trazodone accroît les concentrations de trazodone. Les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, étourdissements, hypertension et syncope. La prudence s’impose si l’on administre de la trazodone avec un inhibiteur de la CYP3A4, comme le ritonavir, et on doit envisager de réduire la dose de trazodone.
Antiémétiques :
dronabinol^a	↑ dronabinol		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dronabinol lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc l’utiliser avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de dronabinol.
Antifongiques :
ketoconazole sulfate d’isavuconazonium, itraconazole	↑ ketoconazole ↑sulfate d’isavuconazonium ↑ itraconazole ↑nirmatrelvir/ ritonavir		Il n’est pas recommandé d’administrer de fortes doses de kétoconazole ou d’itraconazole (> 200 mg/j). Se reporter à la monographie du kétoconazole, du sulfate d’isavuconazonium ou de l’itraconazole pour un complément d’information.
voriconazole	↓voriconazole		Il faut éviter l’emploi concomitant du voriconazole.
Antigoutteux :
colchicine	↑ colchicine		En présence d’insuffisance rénale et/ou hépatique : Des interactions médicamenteuses mortelles ou pouvant mettre la vie en danger ont été signalées chez des patients traités par la colchicine et le ritonavir. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique, l’administration concomitante de colchicine et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). En présence d’une fonction rénale ou hépatique normale : Traitement des attaques de goutte : 1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie d’une dose de 0,3 mg (1 demi-comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement ne doit pas être recommencé avant 3 jours. Prophylaxie des attaques de goutte : Si le schéma posologique original de la colchicine était de 0,6 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 f.p.j. S’il était de 0,3 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 fois tous les 2 jours. Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : La dose quotidienne maximale est de 0,6 mg (pouvant être donnée en 2 prises de 0,3 mg).
Anti-infectieux :
clarithromycine, erythromycine	↑ clarithromycine ↑erythromycine		En présence d’insuffisance rénale, il convient d’envisager les ajustements posologiques suivants : Patients dont la Cl_Cr se situe entre 30 et 60 mL/min : réduire la dose de clarithromycine de 50 %. Patients dont la Cl_Cr Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction rénale est normale. Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces anti-infectieux pour de l’information sur l’ajustement de leur dose.
Antimycobactériens :
rifabutine	↑ rifabutine et son métabolite ↓ ritonavir		Il est recommandé de réduire la dose habituelle de rifabutine (300 mg/j) d’au moins 75 % (p. ex., donner une dose de 150 mg tous les 2 jours ou 3 fois par semaine). Il peut être nécessaire de réduire davantage la dose de rifabutine.
rifampicine	↓ ritonavir ↓nirmatrelvir		L’administration concomitante de PAXLOVID avec la rifampicine est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance. Il faut envisager d’employer un autre antimycobactérien, comme la rifabutine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antiparasitaires :
atovaquone	↓ atovaquone		Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’atovaquone.
quinine	↑ quinine		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de quinine lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de quinine au besoin.
Anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques :
triazolam, midazolam, voie orale ^a	↑triazolam ↑ midazolam		Le midazolam est principalement métabolisé par la CYP3A4. Les augmentations de la concentration de midazolam devraient être beaucoup plus importantes lorsque le médicament est administré par voie orale que lorsqu’il est administré par voie parentérale. Par conséquent, l’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
midazolam, voie parentérale	↑ midazolam		L’utilisation concomitante de midazolam par voie parentérale et de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante doit être effectuée dans un cadre permettant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une diminution de la posologie du midazolam doit être envisagée, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée.
buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam^a, flurazépam, zolpidem	↑anxiolytiques/ sédatifs/ hypnotiques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Agents contre l’hyperplasie bénigne de la prostate :
silodosine	↑silodosine		L’administration concomitante de ce médicament est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension orthostatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Bêta-bloquants :
métoprolol, timolol	↑ bêta-bloquants		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Bronchodilatateurs :
théophylline	↓ théophylline		Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline; il faut envisager la surveillance du traitement.
Inhibiteurs calciques :
amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil	↑inhibiteurs calciques		Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
Agents cardiovasculaires :
éplérénone	↑ éplérénone		L’administration concomitante d’éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ivabradine	↑ ivabradine		L’administration concomitante d’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie et de troubles de la conduction (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
aliskirène, ticagrélor, vorapaxar, clopidogrel	↑ aliskirène ↑ ticagrélor ↑ vorapaxar ↓ métabolite actif du clopidogrel		Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.
Corticostéroïdes :
budésonide, propionate de fluticasone, triamcinolone	↑ fluticasone ↑ budésonide ↑ triamcinolone		L’administration concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d’autres glucocorticoïdes inhalés, injectables ou intranasaux qui sont métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que les bienfaits possibles pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets généraux liés à la corticothérapie, incluant le syndrome de Cushing et une suppression de la fonction surrénalienne. L’utilisation concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone et réduire les concentrations sériques de cortisol. Il faut envisager des solutions de rechange au propionate de fluticasone, au budésonide ou au triamcinolone, surtout en cas de traitement de longue durée.
dexaméthasone, prednisone	↑dexaméthasone ↓ ritonavir ↑ prednisone		Il faut s’attendre à ce que la dexaméthasone, qui accroît l’activité de la CYP3A, augmente la clairance du ritonavir et, par conséquent, en fasse diminuer les concentrations plasmatiques. Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone et de prednisone lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
digoxine	↑ digoxine		Un rapport publié dans la littérature signale que l’administration concomitante de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et de digoxine a entraîné une augmentation significative des concentrations de digoxine. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec de la digoxine et effectuer le suivi adéquat des concentrations plasmatiques de digoxine.
Potentialisateurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique :
lumacaftor/ivacaftor	↓nirmatrelvir/ritonavir		L’administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ivacaftor éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor tézacaftor/ivacaftor	↑ivacaftor ↑éléxacaftor/tézacaftor/ ivacaftor ↑tézacaftor/ivacaftor		Il faut réduire la dose de ces agents lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec PAXLOVID. Se reporter à la monographie du produit concerné pour un complément d’information.
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4):
saxagliptin	↑saxagliptin		Il est recommandé d’ajuster la dose de saxagliptine. Se reporter à la monographie de la saxagliptine pour un complément d’information.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline :
bosentan	↑ bosentan		Cesser l’administration de bosentan au moins 36 heures avant de commencer à donner PAXLOVID. Veuillez consulter la monographie du bosentan pour plus de renseignements.
Dérivés de l’ergot :
dihydroergotamine ergotamine methylergonovine^a	↑dihydroergotamine ↑ergotamine ↑methylergonovine		L’administration concomitante de ces agents est contre-indiquée en raison du risque de toxicité aiguë caractérisée par des vasospasmes et une ischémie des extrémités et des autres tissus, y compris ceux du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) :
élagolix	↑ élagolix		L’administration en concomitance d’élagolix et de ritonavir pourrait augmenter l’exposition à l’élagolix en raison de l’inhibition de la CYP3A et de la glycoprotéine P. Les effets indésirables graves connus de l’élagolix sont, entre autres, les idées suicidaires et l’élévation du taux de transaminases hépatiques. De plus, l’élagolix est un inducteur faible ou modéré de la CYP3A, ce qui peut diminuer l’exposition au ritonavir. Consulter la monographie de l’élagolix pour connaître les renseignements posologiques concernant l’administration en concomitance avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4.
*Antiviraux (anti-VHC) :*
Associations médicamenteuses contre le VHC :
elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir avec ou sans dasabuvir^a sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir	↑antiviraux		Une augmentation de la concentration de grazoprévir peut hausser le taux d’ALAT. L’administration concomitante de cette association avec le ritonavir n’est pas recommandée en raison du risque accru de hausse du taux d’ALAT associée à l’augmentation de l’exposition au glécaprévir. Il faut éviter l’emploi concomitant de l’association glécaprévir/pibrentasvir et de PAXLOVID. Se reporter à la monographie de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir pour un complément d’information. Se reporter à la monographie de l’association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour un complément d’information. Les patients qui suivent un traitement contre une infection par le VHC comprenant du ritonavir doivent le poursuivre selon les indications. Durant l’emploi concomitant, il faut surveiller l’augmentation de la concentration de PAXLOVID ou l’apparition d’effets indésirables des médicaments contre le VHC.
	↑antiviraux			Inhibiteurs de la protéase du VHC :
siméprévir^a	↑ siméprévir		Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de siméprévir à raison de 200 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. entraînait une augmentation des concentrations de siméprévir. L’administration concomitante de PAXLOVID et de siméprévir n’est pas recommandée.
Produits à base de plantes médicinales :
millepertuis (Hypericum perforatum)	↓nirmatrelvir/ ritonavir		L’administration concomitante de millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
*Antirétroviraux (anti-VIH) :*
Inhibiteurs de la protéase du VIH :
fosamprénavir	↑ amprénavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Consulter la monographie du fosamprénavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de fosamprénavir à raison de 700 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. ou de fosamprénavir à raison de 1400 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 1 f.p.j.
atazanavir	↑ atazanavir (↑ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Les concentrations plasmatiques d’atazanavir obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j. sont supérieures à celles obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 400 mg 1 f.p.j. Consulter la monographie de l’atazanavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j.
darunavir	↑ darunavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Consulter la monographie du darunavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de darunavir à raison de 600 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j.
indinavir^a	↑ indinavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		Modification des concentrations lorsque des doses réduites d’indinavir sont administrées en concomitance avec une dose réduite de ritonavir. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse n’ont pas été établies. Le risque de lithiase rénale peut être accru lorsque des doses d’indinavir égales ou supérieures à 800 mg 2 f.p.j. sont administrées en concomitance avec le ritonavir. L’hydratation et le suivi adéquats du patient s’imposent.
nelfinavir	↑ M8 (principal métabolite actif du nelfinavir)		Le ritonavir augmente les concentrations du principal métabolite actif du nelfinavir, M8. Cette interaction semble être attribuable à l’inhibition et à l’induction du métabolisme par le cytochrome P450.
saquinavir	↑ saquinavir (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		La posologie recommandée est de 1000 mg de saquinavir administrés en concomitance avec le ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. pris dans les 2 heures suivant un repas. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de ces médicaments s’ils sont administrés en concomitance avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH. Il ne faut pas administrer de saquinavir et de ritonavir simultanément avec de la rifampicine, à cause du risque d’hépatotoxicité grave (élévation du taux de transaminases hépatiques) lié à l’administration concomitante de ces 3 médicaments. Dans certains cas, l’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir a provoqué des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients qui présentaient déjà une affection hépatique. Consulter la monographie du saquinavir pour connaître les renseignements thérapeutiques.
tipranavir	↑ tipranavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin)		Consulter la monographie du tipranavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de tipranavir à raison de 500 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 2 f.p.j.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse :
didanosine^a	↓ didanosine		L’administration de didanosine et de ritonavir doit être espacée de 2,5 heures pour éviter toute incompatibilité entre les 2 médicaments.
ténofovir	↑ ténofovir		Il a été montré que l’administration concomitante de l’association lopinavir/ritonavir augmentait les concentrations de ténofovir. L’augmentation des concentrations de ténofovir pourrait accroître les effets indésirables associés au ténofovir, notamment les troubles rénaux. Il convient de surveiller la survenue d’effets indésirables liés au ténofovir chez les patients qui prennent du ritonavir en concomitance avec du fumarate de ténofovir disoproxil. Consulter la monographie du ténofovir pour obtenir de plus amples renseignements.
zidovudine, emtricitabine	↓zidovudine ↔emtricitabine		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :
delavirdine^a	↑ ritonavir ↔ delavirdine		Il faut envisager de réduire la dose de ritonavir lorsqu’on administre ce dernier en association avec de la delavirdine. Le ritonavir ne semble pas modifier le comportement pharmacocinétique de la delavirdine, d’après les comparaisons avec les données historiques. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse (delavirdine/ritonavir) n’ont pas été établies.
éfavirenz	↑ éfavirenz		Chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg de ritonavir 2 f.p.j. avec 600 mg d’éfavirenz 1 f.p.j., l’ASC de l’éfavirenz à l’état d’équilibre s’est accrue de 21 %. On a aussi observé une augmentation parallèle de 17 % de l’ASC du ritonavir.
névirapine	↑névirapine		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Inhibiteurs de l’intégrase :
raltégravir	↓ raltégravir		Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. et d’une dose unique de 400 mg de raltégravir entraînait une réduction des concentrations plasmatiques de raltégravir.
bictégravir	↑bictégravir		Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.
Antagonistes du CCR5 :
maraviroc	↑ maraviroc (↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)		L’administration concomitante de maraviroc et de doses réduites de ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de maraviroc. Il faut donc diminuer la dose de maraviroc lors de l’administration de maraviroc en concomitance avec le ritonavir. Consulter la monographie du maraviroc pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de maraviroc à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de ritonavir.
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase :
lovastatine, simvastatine	↑ lovastatine, simvastatine		Étant donné que le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant de la CYP3A, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
lomitapide	↑ lomitapide		Il faut suspendre le traitement par la lovastatine et la simvastatine au moins 12 heures avant la mise en route de celui par PAXLOVID, pendant les 5 jours de celui-ci et 5 autres jours par la suite.Le lomitapide est un substrat sensible de la CYP3A4. Les inhibiteurs de la CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, d’environ 27 fois dans le cas des inhibiteurs puissants. L’administration concomitante de lomitapide et d’inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP3A4 est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
atorvastatine, rosuvastatine	↑ atorvastatine, rosuvastatine		La prudence s’impose et une réduction de la posologie doit être envisagée si le ritonavir est administré en concomitance avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un moindre degré par la CYP3A4. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas de la CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée lorsque celle-ci est administrée en concomitance avec le ritonavir. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement par l’atorvastatine ou la rosuvastatine avant ou après l’administration de PAXLOVID. Donner la dose d’atorvastatine ou de rosuvastatine la plus faible et surveiller étroitement le patient pour déceler les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.
Immunosuppresseurs :
Inhibiteurs de la calcineurine cyclosporine, tacrolimus Inhibiteurs de la mTOR évérolimus, sirolimus^a	↑ immunosuppresseurs ↑ cyclosporine ↑ tacrolimus ↑ évérolimus ↑ sirolimus		Éviter d’utiliser des inhibiteurs de la calcineurine ou des inhibiteurs de la mTOR durant le traitement par PAXLOVID. Il est recommandé d’ajuster la posologie de l’immunosuppresseur et de surveiller régulièrement et étroitement la concentration de l’immunosuppresseur ainsi que l’apparition d’effets indésirables associés à cet agent durant le traitement par PAXLOVID et après celui-ci. Se reporter à la monographie de l’immunosuppresseur et aux plus récentes lignes directrices pour un complément d’information, et demander conseil à un groupe d’experts multidisciplinaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Inhibiteurs de Janus kinases (JAK) :
tofacitinib upadacitinib	↑ tofacitinib ↑upadacitinib		Il est recommandé d’ajuster la dose de tofacitinib. Se reporter à la monographie du tofacitinib pour un complément d’information. En cas d’administration concomitante avec PAXLOVID, la posologie recommandée de l’upadacitinib diffère selon son indication. Se reporter à la monographie de l’upadacitinib pour un complément d’information.
*Inhibiteurs de kinases (voir aussi* Anticancéreux ci-dessus) :**
fostamatinib	↑ fostamatinib		L’administration du fostamatinib en concomitance avec le ritonavir pourrait augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables reliés à la dose, comme une hépatotoxicité et une neutropénie. Surveiller l’apparition de tout signe de toxicité du fostamatinib qui pourrait exiger une modification de la dose de ce médicament (voir la monographie du fostamatinib).
Agonistes des récepteurs β-adrénergiques à action prolongée :
salmétérol	↑salmétérol		L’administration concomitante de salmétérol n’est pas recommandée. Il faut éviter son emploi simultané avec PAXLOVID. Cette combinaison pourrait augmenter le risque d’effets indésirables de nature cardiovasculaire associés au salmétérol, dont une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Antimigraineux :
élétriptan	↑élétriptan		Un intervalle d’au moins 72 heures doit séparer l’administration de l’élétriptan et celle de PAXLOVID en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment de manifestations cardiovasculaires ou cérébrovasculaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
ubrogépant	↑ubrogépant		L’emploi concomitant d’ubrogépant et de PAXLOVID est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes :
finérénone	↑finérénone		L’emploi concomitant de ce médicament est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment d’hyperkaliémie, d’hypotension ou d’hyponatrémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Antagonistes des récepteurs muscariniques :
darifénacine	↑darifénacine		La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas excéder 7,5 mg lorsque ce médicament est administré en concomitance avec PAXLOVID. Se reporter à la monographie de la darifénacine pour un complément d’information.
Neuroleptiques/Antipsychotiques :
clozapine	↑clozapine		Si l’emploi concomitant de clozapine ne peut être évité, il faut envisager d’en réduire la dose et de surveiller l’apparition d’effets indésirables.
lurasidone	↑ lurasidone		En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation des concentrations de lurasidone. L’administration concomitante de lurasidone et de ritonavir est contre-indiquée ( voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
perphénazine, rispéridone, thioridazine^a	↑ neuroleptiques		Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.
pimozide	↑ pimozide		L’administration concomitante de PAXLOVID et de pimozide est contre-indiquée, car elle peut entraîner des réactions graves et/ou mettant la vie en danger, telles que des arythmies (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
quétiapine	↑ quétiapine		En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, l’administration concomitante de ritonavir et de la quétiapine peut entraîner une augmentation des concentrations de quétiapine. Des effets indésirables graves et potentiellement mortels liés à la quétiapine ont été signalés avec des inhibiteurs de la CYP3A. PAXLOVID ne doit pas être administré en association avec la quétiapine. Une surveillance peut s’avérer nécessaire et la dose peut être réduite au besoin.
Agents neuropsychiatriques :
suvorexant^a	↑suvorexant		Il faut éviter l’emploi concomitant du suvorexant et de PAXLOVID.
aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, ilopéridone^a, lumatépérone^a, pimavansérine^a	↑aripiprazole ↑brexpiprazole ↑cariprazine ↑ilopéridone ↑lumatépérone ↑pimavansérine		Il est recommandé d’ajuster la dose de l’aripiprazole, du brexpiprazole, de la cariprazine, de l’ilopéridone, de la lumatépérone et de la pimavansérine. Se reporter à la monographie du produit concerné pour un complément d’information.
Antagonistes des opioïdes :
naloxégol	↑ naloxégol		L’administration concomitante de naloxégol est contre-indiquée en raison du risque de symptômes de sevrage aux opioïdes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Contraceptifs oraux ou timbres contraceptifs :
éthinylestradiol	↓ éthinylestradiol		L’administration concomitante de ritonavir et de PAXLOVID abaisse la concentration de l’éthinylestradiol. Il peut être nécessaire d’envisager une augmentation de la dose ou le recours à d’autres moyens de contraception. De plus, il faut conseiller aux patientes d’employer une méthode de contraception non hormonale durant les 5 jours du traitement par PAXLOVID et jusqu’aux premières menstruations suivant la fin du traitement.
Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de la dysfonction érectile) :
sildénafil, tadalafil, vardénafil	↑ sildénafil		Il faut faire particulièrement attention lors de la prescription d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le traitement de la dysfonction érectile à des patients recevant PAXLOVID. On s’attend à ce que l’administration concomitante de PAXLOVID et de ces médicaments produise une hausse marquée des concentrations de ceux-ci, ce qui pourrait amplifier les effets indésirables associés à ces derniers, notamment : hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme. Emploi d’inhibiteurs de la PDE5 contre la dysfonction érectile On peut utiliser le sildénafil avec prudence à des doses réduites (25 mg toutes les 48 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. On peut utiliser le tadalafil avec prudence à des doses réduites (10 mg toutes les 72 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. L’administration en concomitance de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). L’administration concomitante de PAXLOVID et de tadalafil pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire n’est pas recommandée. L’administration en concomitance de sildénafil ou de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :
sildénafil (Revatio^MD)	↑sildénafil		L’administration concomitante de sildénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée compte tenu du risque d’effets indésirables associés au sildénafil, y compris les anomalies de la vision, l’hypotension, les érections prolongées et la syncope (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
tadalafil (Adcirca^®)	↑tadalafil		Il faut éviter l’emploi concomitant du tadalafil et de PAXLOVID.
Stimulateurs de la sGC (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :
riociguat	↑riociguat		Il est recommandé d’ajuster la dose du riociguat. Se reporter à la monographie du riociguat pour un complément d’information.
Agonistes du récepteur 1A de la sérotonine/antagonistes du récepteur 2A de la sérotonine :
flibansérine	↑flibansérine		L’administration concomitante de flibansérine est contre-indiquée compte tenu du risque d’hypotension, de syncope et de dépression du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Stimulants :
méthamphétamine	↑ méthamphétamine		Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer leur dose.
Antagonistes des récepteurs de la vasopressine :
tolvaptan	↑ tolvaptan		L’administration concomitante de tolvaptan est contre-indiquée compte tenu du risque de déshydratation, d’hypovolémie et d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
a. Produit non commercialisé au Canada. b. Voir 10.3 Études sur les interactions médicamenteuses menées avec le nirmatrelvir ↑ Indique une augmentation; ↓ indique une diminution; ↔ indique l’absence de changement.

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses : paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir après son administration concomitante avec d’autres médicaments
Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir	Posologie (nombre de doses)		N	Rapport (administration concomitante/administration seule) pour les paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir (IC à 90 %); absence d’effet = 100
	Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir	Nirmatrelvir/ ritonavir		C_max	ASC^a
Carbamazépine^b	300 mg 2 fois par jour (16doses)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (5 doses)	9	56,82 (47,04-68,62)	44,50 (33,77-58,65)
Itraconazole	200 mg 1 fois par jour (8 doses)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (5 doses)	11	118,57 (112,50-124,97)	138,82 (129,25-149,11)
Abréviations : ASC aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale observée; IC : intervalle de confiance a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. carbamazépine ou itraconazole en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. association nirmatrelvir/ritonavir administrée seule). b. Dans le cas de la carbamazépine, ASC = ASC_inf, et dans celui de l’itraconazole, ASC = ASC_tau. c. La dose de carbamazépine a été portée jusqu’à 300 mg 2 fois par jour du 8^e au 15^e jour (p. ex., 100 mg 2 fois par jour du 1^er au 3^e jour, puis 200 mg 2 fois par jour du 4^e au 7^e jour).

Tableau 6 – Effets de l’association nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance
Médicament administré en concomitance	Posologie (nombre de doses)		N	Rapport en %^a des moyennes géométriques pour le schéma à l’étude/de référence (IC à 90 %); absence d’effet = 100
Médicament administré en concomitance	Médicament administré en concomitance	Nirmatrelvir/ ritonavir	N	C_max	ASC^b
Midazolam^c	2 mg (1 dose)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (9 doses)^b	10	368,33 (318,91 à 425,41)	1430,02 (1204,54 à 1697,71)
Dabigatran^c	75 mg (1 dose)	300 mg/100 mg 2 fois par jour (4 doses)^b	24	233,06 (172,14 à 315,54)	194,47 (155,29 à 243,55)

Abréviations : ASC : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale; IC : intervalle de confiance; P-gp : glycoprotéine P. a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. midazolam ou dabigatran en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. midazolam ou dabigatran administré seul). b. ASC = ASC_inf pour le midazolam et le dabigatran. c. Pour le midazolam, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, schéma de référence = midazolam. Le midazolam est un substrat de référence pour la CYP3A4. Pour le dabigatran, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, schéma de référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat de référence pour la P-gp.

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