PAXLOVID 2 Contre-Indications

Antagonistes des récepteurs alpha₁‑adrénergiques

alfuzosine

Risque de réactions graves, comme l’hypotension (voir le tableau 4).

Antiangineux

ranolazine

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger.

Antiarythmiques

amiodarone, bépridil^a, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine^a

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies.

Antibiotiques

acide fusidique

Risque d’augmentation des effets indésirables associés à l’acide fusidique, comme l’hépatite ou la myélosuppression.

Anticancéreux

apalutamide

L’apalutamide étant un inducteur modéré ou puissant de la CYP3A4, son utilisation peut diminuer l’exposition à PAXLOVID, ce qui pourrait se solder par une perte de la réponse virologique. De plus, l’exposition à l’apalutamide peut augmenter lorsque PAXLOVID est administré en concomitance, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves (y compris des convulsions et des fractures).

nératinib

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, y compris d’hépatotoxicité.

vénétoclax^d

L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme PAXLOVID, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose.

Anticoagulants

rivaroxaban

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus.

Anticonvulsivants

carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

Diminution de la concentration plasmatique et réduction de l’effet clinique du nirmatrelvir et du ritonavir.

Antifongiques

voriconazole

Réduction significative des concentrations plasmatiques du voriconazole et perte possible de son effet thérapeutique (voir le tableau 4).

Antigoutteux

colchicine

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir le tableau 4).

Antihistaminiques

astémizole^a, terfénadine^a

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies.

Antimycobactériens

rifampicine

Diminution de la concentration plasmatique et réduction de l’effet clinique du nirmatrelvir et du ritonavir.

Antipsychotiques

lurasidone

pimozide

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger.

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies.

Agents contre l’hyperplasie bénigne de la prostate

silodosine

Risque d’hypotension orthostatique.

Agents cardiovasculaires

éplérénone

ivabradine

Risque d’hyperkaliémie.

Risque de bradycardie et de troubles de la conduction.

Dérivés de l’ergot

dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine^a, méthylergonovine^a

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme l’intoxication aiguë par l’ergot se caractérisant par des vasospasmes et l’ischémie des tissus.

Modificateurs de la motilité gastro-intestinale

cisapride^a

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies.

Produits à base de plantes médicinales

millepertuis (Hypericum perforatum)

Risque d’entraîner une baisse de la réponse virologique, voire une résistance à PAXLOVID ou à la classe des inhibiteurs de protéase.

Hypolipidémiants

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides

lovastatine, simvastatine

lomitapide

Risque de réactions graves, notamment de myopathie, dont la rhabdomyolyse.

Risque de réactions graves, notamment d’hépatotoxicité.

Agonistes des récepteurs β‑adrénergiques à action prolongée

salmétérol

Risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol.

élétriptan

Un intervalle d’au moins 72 heures doit séparer l’administration de l’élétriptan et celle de PAXLOVID en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment de manifestations cardiovasculaires ou cérébrovasculaires.

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

finérénone

Risque d’effets indésirables graves, notamment d’hyperkaliémie, d’hypotension ou d’hyponatrémie.

naloxégol

Risque de symptômes de sevrage aux opioïdes.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)

sildénafil^b, seulement lorsque ce dernier est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

vardénafil, lorsque ce dernier est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertension artérielle pulmonaire

Risque accru d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme.

Risque accru d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme.

Sédatifs/hypnotiques

midazolam administré par voie orale^c, triazolam

Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, telles la prolongation ou l’augmentation de la sédation ou la dépression respiratoire.

Orale

(comprimés emballés dans la même boîte)

Nirmatrelvir

Comprimé (rose) dosé à 150 mg

Comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silice colloïdale, lactose monohydraté et stéarylfumarate de sodium

Enrobage : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer rouge et polyéthylèneglycol

Ritonavir

Comprimé (blanc) dosé à 100 mg

Comprimé : copovidone, dioxyde de silice colloïdale, monolaurate de sorbitane, phosphate dibasique de calcium anhydre et stéarylfumarate de sodium

Enrobage : dioxyde de silice colloïdale, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyéthylèneglycol 400, polyéthylèneglycol 3350, polysorbate 80 et talc

300 mg de nirmatrelvir; 100 mg de ritonavir

Chaque boîte contient :
30 comprimés répartis dans 5 plaquettes alvéolées renfermant chacune la dose quotidienne

Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.

Comprimés de ritonavir : comprimés pelliculés blancs ovoïdes, sur lesquels le logo « a » et le code NK ont été gravés.

Chaque plaquette alvéolée^a contient :
4 comprimés de nirmatrelvir (dosés à 150 mg) et 2 comprimés de ritonavir (dosés à 100 mg)

Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.

Comprimés de ritonavir : comprimés pelliculés blancs ovoïdes, sur lesquels le logo « a » et le code NK ont été gravés.

150 mg de nirmatrelvir; 100 mg de ritonavir

Chaque boîte contient :
20 comprimés répartis dans 5 plaquettes alvéolées renfermant chacune la dose quotidienne

Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.

Comprimés de ritonavir : comprimés pelliculés blancs ovoïdes, sur lesquels le logo « a » et le code NK ont été gravés.

Chaque plaquette alvéolée^a contient :
2 comprimés de nirmatrelvir (dosés à 150 mg) et 2 comprimés de ritonavir (dosés à 100 mg)

Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.

Comprimés de ritonavir : comprimés pelliculés blancs ovoïdes, sur lesquels le logo « a » et le code NK ont été gravés.

Affections du système nerveux

Dysgueusie

Céphalée

5,6

1,4

0,3

1,3

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Vomissement

3,1

1,1

1,6

0,8

Effets indésirables survenant à une fréquence ≥ 1 % dans le groupe PAXLOVID et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo.

Antagonistes des récepteurs-alpha₁-adrénergiques :

alfuzosine

↑ alfuzosine

tamsulosine

↑tamsulosine

Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.

Analgésiques, narcotiques :

fentanyl,

hydrocodone,

oxycodone,

mépéridine

↑fentanyl

↑hydrocodone

↑oxycodone

↑meperidine

Comme le ritonavir inhibe la CYP3A4, on s’attend à ce qu’il augmente les concentrations plasmatiques de fentanyl, de tramadol et de propoxyphène. Il faut utiliser le tramadol et le propoxyphène avec prudence, car il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.

Il est recommandé de surveiller étroitement les effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire potentiellement mortelle) lorsque le fentanyl, l’hydrocodone, l’oxycodone ou la mépéridine sont administrés en concomitance avec PAXLOVID. 

tramadol, 

propoxyphène^a

↑tramadol

↑propoxyphène

Il faut surveiller étroitement les patients qui reçoivent un traitement d’entretien par la méthadone afin de déceler les symptômes de sevrage et ajuster la dose de méthadone en conséquence. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthadone.

↓ méthadone

Anesthésiques :

mépéridine

↓ mépéridine

↑ normépéridine (métabolite)

Il n’est pas recommandé d’augmenter la dose de mépéridine ni d’en prolonger l’utilisation en association avec le ritonavir, vu l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, qui a à la fois un effet analgésique et un effet stimulant sur le SNC (p. ex., les convulsions).

Antiangineux :

ranolazine

↑ ranolazine

Antiarythmiques :

disopyramide, lidocaïne (à action générale), mexilétine

↑antiarythmiques

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.

amiodarone, bépridil^a, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine^a

↑antiarythmiques

L’administration concomitante peut entraîner des réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme une arythmie. Par conséquent, l’utilisation de ces antiarythmiques en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antibactériens :

acide fusidique

↑ acide fusidique

↑ ritonavir

On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inhibiteurs de protéase, notamment du ritonavir et d’acide fusidique, entraîne une augmentation de la concentration d’acide fusidique, ainsi que des inhibiteurs de protéase dans le plasma (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Anticancéreux :

↑ anticancéreux

Les concentrations sériques des anticancéreux peuvent augmenter s’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables, certains pouvant être graves.

L’administration concomitante de ritonavir et d’ibrutinib n’est pas recommandée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’ibrutinib, qui pourrait entraîner un risque de syndrome de lyse tumorale.

L’administration concomitante de ritonavir et de dasatinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au dasatinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le dasatinib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose de dasatinib (voir la monographie de SPRYCEL).

L’administration concomitante du ritonavir et de l’encorafénib ou de l’ivosidénib devrait être évitée en raison du risque d’effets indésirables graves comme la prolongation de l’intervalle QT. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’encorafénib, on doit modifier la dose de l’encorafénib selon les recommandations de la monographie de l’encorafénib.

L’administration concomitante de ritonavir et de nilotinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nilotinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le nilotinib, il est recommandé de surveiller étroitement un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir la monographie de TASIGNA).

L’administration concomitante de ritonavir et d’abémaciclib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’abémaciclib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’abémaciclib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose d’abémaciclib (voir la monographie de VERZENIO).

L’administration concomitante de ritonavir et de nératinib est contre-indiquée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nératinib (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

vénétoclax

↑ vénétoclax

L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme le ritonavir, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Dans le cas des patients qui ont terminé la phase d’augmentation graduelle de la dose et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, réduire la dose du médicament d’au moins 75 % lorsqu’il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A (voir la monographie de VENCLEXTA).

Anticoagulants :

rivaroxaban

↑ rivaroxaban

Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban augmentait les concentrations de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus. L’emploi concomitant de PAXLOVID et de rivaroxaban est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

warfarine

↓ R-warfarine

↓ ↑ S-warfarine

Il est recommandé de surveiller fréquemment le rapport international normalisé (RIN) au début du traitement, lorsque le ritonavir est administré en concomitance avec de la warfarine.

Anticonvulsivants :

clonazépam,

éthosuximide,

divalproex,

lamotrigine

↑ clonazépam

↑ éthosuximide

↓ divalproex

↓ lamotrigine

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de clonazépam et d’éthosuximide lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il est recommandé d’effectuer une surveillance clinique.

carbamazépine,

phénobarbital,

phénytoïne,

primidone

↑ carbamazépine

↓ phénytoïne

↓nirmatrelvir/ ritonavir

Antidépresseurs :

amitriptyline

clomipramine

fluoxetine

imipramine

maprotiline^a ,

néfazodone^a,

nortriptyline

paroxetine, sertraline

trimipramine

venlafaxine

trazodone

↑ trazodone

L’emploi concomitant de ritonavir et de trazodone accroît les concentrations de trazodone. Les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, étourdissements, hypertension et syncope. La prudence s’impose si l’on administre de la trazodone avec un inhibiteur de la CYP3A4, comme le ritonavir, et on doit envisager de réduire la dose de trazodone.

Antiémétiques :

dronabinol^a

↑ dronabinol

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dronabinol lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc l’utiliser avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de dronabinol.

Antifongiques :

ketoconazole
sulfate
d’isavuconazonium,
itraconazole

↑ ketoconazole
↑sulfate d’isavuconazonium
↑ itraconazole
↑nirmatrelvir/ ritonavir

Il n’est pas recommandé d’administrer de fortes doses de kétoconazole ou d’itraconazole (> 200 mg/j). Se reporter à la monographie du kétoconazole, du sulfate d’isavuconazonium ou de l’itraconazole pour un complément d’information.

↓voriconazole

Antigoutteux :

colchicine

↑ colchicine

En présence d’insuffisance rénale et/ou hépatique :

• Des interactions médicamenteuses mortelles ou pouvant mettre la vie en danger ont été signalées chez des patients traités par la colchicine et le ritonavir. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale et/ou hépatique, l’administration concomitante de colchicine et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

En présence d’une fonction rénale ou hépatique normale :

• Traitement des attaques de goutte : 1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie d’une dose de 0,3 mg (1 demi-comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement ne doit pas être recommencé avant 3 jours.

• Prophylaxie des attaques de goutte : Si le schéma posologique original de la colchicine était de 0,6 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 f.p.j. S’il était de 0,3 mg 2 f.p.j., il doit être ramené à 0,3 mg 1 fois tous les 2 jours.

• Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : La dose quotidienne maximale est de 0,6 mg (pouvant être donnée en 2 prises de 0,3 mg).

Anti-infectieux :

clarithromycine,

erythromycine

↑ clarithromycine

↑erythromycine

En présence d’insuffisance rénale, il convient d’envisager les ajustements posologiques suivants :

• Patients dont la Cl_Cr se situe entre 30 et 60 mL/min : réduire la dose de clarithromycine de 50 %.
• Patients dont la Cl_Cr < 30 mL/min : réduire la dose de clarithromycine de 75 %.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction rénale est normale. Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces anti-infectieux pour de l’information sur l’ajustement de leur dose.

Antimycobactériens :

rifabutine

↑ rifabutine et son métabolite

↓ ritonavir

Il est recommandé de réduire la dose habituelle de rifabutine (300 mg/j) d’au moins 75 % (p. ex., donner une dose de 150 mg tous les 2 jours ou 3 fois par semaine). Il peut être nécessaire de réduire davantage la dose de rifabutine.

rifampicine

↓ ritonavir

↓nirmatrelvir

L’administration concomitante de PAXLOVID avec la rifampicine est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance. Il faut envisager d’employer un autre antimycobactérien, comme la rifabutine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antiparasitaires :

atovaquone

↓ atovaquone

Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’atovaquone.

quinine

↑ quinine

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de quinine lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de quinine au besoin.

Anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques :

triazolam, midazolam, voie orale ^a

↑triazolam

↑ midazolam

Le midazolam est principalement métabolisé par la CYP3A4. Les augmentations de la concentration de midazolam devraient être beaucoup plus importantes lorsque le médicament est administré par voie orale que lorsqu’il est administré par voie parentérale. Par conséquent, l’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

midazolam, voie parentérale

↑ midazolam

L’utilisation concomitante de midazolam par voie parentérale et de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante doit être effectuée dans un cadre permettant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une diminution de la posologie du midazolam doit être envisagée, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée.

buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam^a, flurazépam, zolpidem

↑anxiolytiques/ sédatifs/ hypnotiques

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.

Agents contre l’hyperplasie bénigne de la prostate :

silodosine

↑silodosine

L’administration concomitante de ce médicament est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension orthostatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Bêta-bloquants :

métoprolol, timolol

↑ bêta-bloquants

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.

Bronchodilatateurs :

théophylline

↓ théophylline

Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline; il faut envisager la surveillance du traitement.

Inhibiteurs calciques :

amlodipine,

diltiazem,

félodipine,

nicardipine,

nifédipine,

vérapamil

↑inhibiteurs calciques

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.

Agents cardiovasculaires :

éplérénone

↑ éplérénone

L’administration concomitante d’éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

ivabradine

↑ ivabradine

L’administration concomitante d’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie et de troubles de la conduction (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

aliskirène,

ticagrélor,

vorapaxar,

clopidogrel

↑ aliskirène

↑ ticagrélor

↑ vorapaxar

Il faut éviter l’emploi de ce médicament durant le traitement par PAXLOVID.

Corticostéroïdes :

budésonide,

propionate de fluticasone,

triamcinolone

↑ fluticasone

↑ budésonide

↑ triamcinolone

L’administration concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d’autres glucocorticoïdes inhalés, injectables ou intranasaux qui sont métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que les bienfaits possibles pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets généraux liés à la corticothérapie, incluant le syndrome de Cushing et une suppression de la fonction surrénalienne.

L’utilisation concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone et réduire les concentrations sériques de cortisol. Il faut envisager des solutions de rechange au propionate de fluticasone, au budésonide ou au triamcinolone, surtout en cas de traitement de longue durée.

dexaméthasone,

prednisone

↑dexaméthasone

↓ ritonavir

↑ prednisone

Il faut s’attendre à ce que la dexaméthasone, qui accroît l’activité de la CYP3A, augmente la clairance du ritonavir et, par conséquent, en fasse diminuer les concentrations plasmatiques.

Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone et de prednisone lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.

digoxine

↑ digoxine

Un rapport publié dans la littérature signale que l’administration concomitante de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et de digoxine a entraîné une augmentation significative des concentrations de digoxine. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec de la digoxine et effectuer le suivi adéquat des concentrations plasmatiques de digoxine.

Potentialisateurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique :

lumacaftor/ivacaftor

↓nirmatrelvir/ritonavir

ivacaftor

éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor

tézacaftor/ivacaftor

↑ivacaftor

↑éléxacaftor/tézacaftor/ ivacaftor

↑tézacaftor/ivacaftor

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4):

saxagliptin

↑saxagliptin

Il est recommandé d’ajuster la dose de saxagliptine. Se reporter à la monographie de la saxagliptine pour un complément d’information.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline :

bosentan

↑ bosentan

Cesser l’administration de bosentan au moins 36 heures avant de commencer à donner PAXLOVID. 

Veuillez consulter la monographie du bosentan pour plus de renseignements.

Dérivés de l’ergot :

dihydroergotamine

ergotamine

methylergonovine^a

↑dihydroergotamine

↑ergotamine

↑methylergonovine

Antagonistes des récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) :

élagolix

↑ élagolix

L’administration en concomitance d’élagolix et de ritonavir pourrait augmenter l’exposition à l’élagolix en raison de l’inhibition de la CYP3A et de la glycoprotéine P. Les effets indésirables graves connus de l’élagolix sont, entre autres, les idées suicidaires et l’élévation du taux de transaminases hépatiques. De plus, l’élagolix est un inducteur faible ou modéré de la CYP3A, ce qui peut diminuer l’exposition au ritonavir. Consulter la monographie de l’élagolix pour connaître les renseignements posologiques concernant l’administration en concomitance avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4.

Antiviraux (anti-VHC) :

Associations médicamenteuses contre le VHC :

elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir avec ou sans dasabuvir^a

sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir

↑antiviraux

Une augmentation de la concentration de grazoprévir peut hausser le taux d’ALAT.

L’administration concomitante de cette association avec le ritonavir n’est pas recommandée en raison du risque accru de hausse du taux d’ALAT associée à l’augmentation de l’exposition au glécaprévir. Il faut éviter l’emploi concomitant de l’association glécaprévir/pibrentasvir et de PAXLOVID.

Se reporter à la monographie de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir pour un complément d’information.

Se reporter à la monographie de l’association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour un complément d’information.

Les patients qui suivent un traitement contre une infection par le VHC comprenant du ritonavir doivent le poursuivre selon les indications. Durant l’emploi concomitant, il faut surveiller l’augmentation de la concentration de PAXLOVID ou l’apparition d’effets indésirables des médicaments contre le VHC.

Inhibiteurs de la protéase du VHC :

siméprévir^a

↑ siméprévir

Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de siméprévir à raison de 200 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. entraînait une augmentation des concentrations de siméprévir. L’administration concomitante de PAXLOVID et de siméprévir n’est pas recommandée.

Produits à base de plantes médicinales :

millepertuis (Hypericum perforatum)

↓nirmatrelvir/ ritonavir

L’administration concomitante de millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antirétroviraux (anti-VIH) :

Inhibiteurs de la protéase du VIH :

fosamprénavir

↑ amprénavir

(↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

Consulter la monographie du fosamprénavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de fosamprénavir à raison de 700 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. ou de fosamprénavir à raison de 1400 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 1 f.p.j.

atazanavir

↑ atazanavir

(↑ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j. sont supérieures à celles obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 400 mg 1 f.p.j.

Consulter la monographie de l’atazanavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j.

darunavir

↑ darunavir

(↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

Consulter la monographie du darunavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de darunavir à raison de 600 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j.

indinavir^a

↑ indinavir

(↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

Modification des concentrations lorsque des doses réduites d’indinavir sont administrées en concomitance avec une dose réduite de ritonavir.

L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse n’ont pas été établies.

Le risque de lithiase rénale peut être accru lorsque des doses d’indinavir égales ou supérieures à 800 mg 2 f.p.j. sont administrées en concomitance avec le ritonavir. L’hydratation et le suivi adéquats du patient s’imposent.

nelfinavir

↑ M8 (principal métabolite actif du nelfinavir)

Le ritonavir augmente les concentrations du principal métabolite actif du nelfinavir, M8. Cette interaction semble être attribuable à l’inhibition et à l’induction du métabolisme par le cytochrome P450.

saquinavir

↑ saquinavir

(↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

La posologie recommandée est de 1000 mg de saquinavir administrés en concomitance avec le ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. pris dans les 2 heures suivant un repas. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de ces médicaments s’ils sont administrés en concomitance avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH.

Il ne faut pas administrer de saquinavir et de ritonavir simultanément avec de la rifampicine, à cause du risque d’hépatotoxicité grave (élévation du taux de transaminases hépatiques) lié à l’administration concomitante de ces 3 médicaments.

Dans certains cas, l’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir a provoqué des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients qui présentaient déjà une affection hépatique. Consulter la monographie du saquinavir pour connaître les renseignements thérapeutiques.

tipranavir

↑ tipranavir

(↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin)

Consulter la monographie du tipranavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de tipranavir à raison de 500 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 2 f.p.j.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse :

didanosine^a

↓ didanosine

L’administration de didanosine et de ritonavir doit être espacée de 2,5 heures pour éviter toute incompatibilité entre les 2 médicaments.

ténofovir

↑ ténofovir

Il a été montré que l’administration concomitante de l’association lopinavir/ritonavir augmentait les concentrations de ténofovir. L’augmentation des concentrations de ténofovir pourrait accroître les effets indésirables associés au ténofovir, notamment les troubles rénaux. Il convient de surveiller la survenue d’effets indésirables liés au ténofovir chez les patients qui prennent du ritonavir en concomitance avec du fumarate de ténofovir disoproxil. Consulter la monographie du ténofovir pour obtenir de plus amples renseignements.

zidovudine,

↓zidovudine

↔emtricitabine

Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs de ces médicaments anti-VIH pour un complément d’information.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :

delavirdine^a

↑ ritonavir

↔ delavirdine

Il faut envisager de réduire la dose de ritonavir lorsqu’on administre ce dernier en association avec de la delavirdine. Le ritonavir ne semble pas modifier le comportement pharmacocinétique de la delavirdine, d’après les comparaisons avec les données historiques. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse (delavirdine/ritonavir) n’ont pas été établies.

éfavirenz

↑ éfavirenz

Chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg de ritonavir 2 f.p.j. avec 600 mg d’éfavirenz 1 f.p.j., l’ASC de l’éfavirenz à l’état d’équilibre s’est accrue de 21 %. On a aussi observé une augmentation parallèle de 17 % de l’ASC du ritonavir.

névirapine

↑névirapine

Inhibiteurs de l’intégrase :

raltégravir

↓ raltégravir

Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. et d’une dose unique de 400 mg de raltégravir entraînait une réduction des concentrations plasmatiques de raltégravir.

bictégravir

↑bictégravir

Antagonistes du CCR5 :

maraviroc

↑ maraviroc

(↑ ASC, ↑ C_max, ↑ C_min)

L’administration concomitante de maraviroc et de doses réduites de ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de maraviroc. Il faut donc diminuer la dose de maraviroc lors de l’administration de maraviroc en concomitance avec le ritonavir. Consulter la monographie du maraviroc pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de maraviroc à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de ritonavir.

Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase :

lovastatine, simvastatine

↑ lovastatine, simvastatine

Étant donné que le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant de la CYP3A, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

lomitapide

↑ lomitapide

atorvastatine, rosuvastatine

↑ atorvastatine, rosuvastatine

La prudence s’impose et une réduction de la posologie doit être envisagée si le ritonavir est administré en concomitance avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un moindre degré par la CYP3A4. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas de la CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée lorsque celle-ci est administrée en concomitance avec le ritonavir. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement par l’atorvastatine ou la rosuvastatine avant ou après l’administration de PAXLOVID. Donner la dose d’atorvastatine ou de rosuvastatine la plus faible et surveiller étroitement le patient pour déceler les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.

Immunosuppresseurs :

Inhibiteurs de la calcineurine

cyclosporine, tacrolimus

Inhibiteurs de la mTOR

évérolimus, sirolimus^a

↑ immunosuppresseurs

↑ cyclosporine

↑ tacrolimus

↑ évérolimus

↑ sirolimus

Éviter d’utiliser des inhibiteurs de la calcineurine ou des inhibiteurs de la mTOR durant le traitement par PAXLOVID. Il est recommandé d’ajuster la posologie de l’immunosuppresseur et de surveiller régulièrement et étroitement la concentration de l’immunosuppresseur ainsi que l’apparition d’effets indésirables associés à cet agent durant le traitement par PAXLOVID et après celui-ci. Se reporter à la monographie de l’immunosuppresseur et aux plus récentes lignes directrices pour un complément d’information, et demander conseil à un groupe d’experts multidisciplinaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de Janus kinases (JAK) :

tofacitinib

upadacitinib

↑ tofacitinib

↑upadacitinib

Il est recommandé d’ajuster la dose de tofacitinib. Se reporter à la monographie du tofacitinib pour un complément d’information.

En cas d’administration concomitante avec PAXLOVID, la posologie recommandée de l’upadacitinib diffère selon son indication. Se reporter à la monographie de l’upadacitinib pour un complément d’information.

Inhibiteurs de kinases (voir aussi Anticancéreux ci-dessus) :

fostamatinib

↑ fostamatinib

L’administration du fostamatinib en concomitance avec le ritonavir pourrait augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables reliés à la dose, comme une hépatotoxicité et une neutropénie. Surveiller l’apparition de tout signe de toxicité du fostamatinib qui pourrait exiger une modification de la dose de ce médicament (voir la monographie du fostamatinib).

Agonistes des récepteurs β-adrénergiques à action prolongée :

↑salmétérol

L’administration concomitante de salmétérol n’est pas recommandée. Il faut éviter son emploi simultané avec PAXLOVID. Cette combinaison pourrait augmenter le risque d’effets indésirables de nature cardiovasculaire associés au salmétérol, dont une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Antimigraineux :

élétriptan

↑élétriptan

Un intervalle d’au moins 72 heures doit séparer l’administration de l’élétriptan et celle de PAXLOVID en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment de manifestations cardiovasculaires ou cérébrovasculaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

ubrogépant

↑ubrogépant

L’emploi concomitant d’ubrogépant et de PAXLOVID est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes :

finérénone

↑finérénone

L’emploi concomitant de ce médicament est contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves, notamment d’hyperkaliémie, d’hypotension ou d’hyponatrémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antagonistes des récepteurs muscariniques :

darifénacine

↑darifénacine

La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas excéder 7,5 mg lorsque ce médicament est administré en concomitance avec PAXLOVID. Se reporter à la monographie de la darifénacine pour un complément d’information.

Neuroleptiques/Antipsychotiques :

clozapine

↑clozapine

Si l’emploi concomitant de clozapine ne peut être évité, il faut envisager d’en réduire la dose et de surveiller l’apparition d’effets indésirables.

lurasidone

↑ lurasidone

En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation des concentrations de lurasidone. L’administration concomitante de lurasidone et de ritonavir est contre-indiquée ( voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

perphénazine, rispéridone, thioridazine^a

↑ neuroleptiques

Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments.

pimozide

↑ pimozide

L’administration concomitante de PAXLOVID et de pimozide est contre-indiquée, car elle peut entraîner des réactions graves et/ou mettant la vie en danger, telles que des arythmies (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

quétiapine

↑ quétiapine

Agents neuropsychiatriques :

suvorexant^a

↑suvorexant

Il faut éviter l’emploi concomitant du suvorexant et de PAXLOVID.

aripiprazole,
brexpiprazole,
cariprazine,
ilopéridone^a,
lumatépérone^a,
pimavansérine^a

↑aripiprazole
↑brexpiprazole
↑cariprazine
↑ilopéridone
↑lumatépérone
↑pimavansérine

L’administration concomitante de naloxégol est contre-indiquée en raison du risque de symptômes de sevrage aux opioïdes (voir  2 CONTRE-INDICATIONS).

Contraceptifs oraux ou timbres contraceptifs :

éthinylestradiol

↓ éthinylestradiol

L’administration concomitante de ritonavir et de PAXLOVID abaisse la concentration de l’éthinylestradiol. Il peut être nécessaire d’envisager une augmentation de la dose ou le recours à d’autres moyens de contraception. De plus, il faut conseiller aux patientes d’employer une méthode de contraception non hormonale durant les 5 jours du traitement par PAXLOVID et jusqu’aux premières menstruations suivant la fin du traitement.

Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de la dysfonction érectile) :

sildénafil,

tadalafil,

vardénafil

↑ sildénafil

Il faut faire particulièrement attention lors de la prescription d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le traitement de la dysfonction érectile à des patients recevant PAXLOVID. On s’attend à ce que l’administration concomitante de PAXLOVID et de ces médicaments produise une hausse marquée des concentrations de ceux-ci, ce qui pourrait amplifier les effets indésirables associés à ces derniers, notamment : hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme.

Emploi d’inhibiteurs de la PDE5 contre la dysfonction érectile

On peut utiliser le sildénafil avec prudence à des doses réduites (25 mg toutes les 48 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables.

On peut utiliser le tadalafil avec prudence à des doses réduites (10 mg toutes les 72 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables.

L’administration en concomitance de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). 

L’administration concomitante de PAXLOVID et de tadalafil pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire n’est pas recommandée.

L’administration en concomitance de sildénafil ou de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Inhibiteurs de la PDE5 (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :

sildénafil
(Revatio^MD)

↑sildénafil

tadalafil
(Adcirca^®)

↑tadalafil

Il faut éviter l’emploi concomitant du tadalafil et de PAXLOVID.

Stimulateurs de la sGC (indiqués pour le traitement de l’hypertension pulmonaire) :

riociguat

↑riociguat

Il est recommandé d’ajuster la dose du riociguat. Se reporter à la monographie du riociguat pour un complément d’information.

Agonistes du récepteur 1A de la sérotonine/antagonistes du récepteur 2A de la sérotonine :

flibansérine

↑flibansérine

L’administration concomitante de flibansérine est contre-indiquée compte tenu du risque d’hypotension, de syncope et de dépression du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Stimulants :

méthamphétamine

↑ méthamphétamine

Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer leur dose.

Antagonistes des récepteurs de la vasopressine :

tolvaptan

↑ tolvaptan

L’administration concomitante de tolvaptan est contre-indiquée compte tenu du risque de déshydratation, d’hypovolémie et d’hyperkaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Midazolam^c

2 mg
(1 dose)

300 mg/100 mg 2 fois par jour

(9 doses)^b

10

368,33

(318,91 à 425,41)

1430,02

(1204,54 à 1697,71)

Dabigatran^c

75 mg
(1 dose)

300 mg/100 mg 2 fois par jour
(4 doses)^b

24

233,06

(172,14 à 315,54)

194,47

(155,29 à 243,55)

Absorption

T_max (h), médiane

3,00^a

3,98^a

Effet des aliments

Les rapports en % des moyennes géométriques de l’ASC_{dernière mesure} et de la C_max (IC à 90 %) pour la situation évaluée/situation de référence (sujets nourris/sujets à jeun) se sont établis respectivement à 120,9 (109,3-133,7) et à 161,0 (139,1-186,4) pour le nirmatrelvir^b

Distribution

Taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines (%)

69

98-99

Rapport sang:plasma

0,60

0,14^d

V_z/F (L), moyenne

104,7^c

112,4^c

Élimination

Principale voie d’élimination

Élimination rénale^e

Métabolisme hépatique

Demi-vie (t_1/2) (h), moyenne

6,05^a

6,15^a

Clairance après administration orale (Cl/F), moyenne

8,99^c

13,92^c

Métabolisme

Voies métaboliques

Minimes^e

CYP3A4 (majeure), CYP2D6 (mineure)

Excrétion

Proportion d’entités liées au médicament dans les fèces (%)

35,3^f

86,4^g

Proportion d’entités liées au médicament dans l’urine (%)

49,6^f

11,3^g

a.        Données recueillies après l’administration d’une dose unique de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (1 comprimé) à des sujets sains.

b.        Après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de nirmatrelvir en association avec 100 mg de ritonavir à −12 heures, 0 heure et 12 heures, à des sujets nourris (repas riche en matières grasses et en calories) (situation évaluée) ou à des sujets à jeun (situation de référence).

c.        300 mg de nirmatrelvir (sous forme de suspension orale) administrés avec 100 mg de ritonavir (sous forme de comprimé) 2 fois par jour pendant 3 jours.

d.        Rapport globules rouges:plasma.

e.        Le nirmatrelvir est un substrat de la CYP3A4, mais lorsqu’il est administré avec le ritonavir, son métabolisme est minime.

f.         Déterminée en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du ¹⁹F après l’administration d’une suspension orale dosée à 300 mg avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs.

g.       Déterminée par analyse au ¹⁴C après l’administration d’une solution orale de ritonavir marqué au ¹⁴C dosée à 600 mg.

C_max (µg/mL)

2,21 (33)

ASC_inf (µg*h/mL)

23,01 (23)

T_max (h)

3,00 (1,02-6,00)

t_1/2 (h)

6,05 ± 1,79

Données recueillies après l’administration de 2 comprimés de nirmatrelvir dosés à 150 mg; valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du T_max (médiane [min.-max.]) et de la t_1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

C_max (µg/mL)

1,89 (20)

1,92 (48)

ASC_inf (µg*h/mL)

15,24 (36)

15,06 (43)

T_max (h)

2,0 (0,6-2,1)

1,5 (1,0-2,0)

t_1/2 (h)

7,21 ± 2,10

5,45 ± 1,57

C_max (µg/mL)

1,60 (31)

2,08 (29)

2,21 (17)

2,37 (38)

ASC_inf (µg*h/mL)

14,46 (20)

17,91 (30)

27,11 (27)

44,04 (33)

T_max (h)

2,0 (1,0-4,0)

2,0 (1,0-3,0)

2,50 (1,0-6,0)

3,0 (1,0-6,1)

t_1/2 (h)

7,73 ± 1,82

6,60 ± 1,53

9,95 ± 3,42

13,37 ± 3,32