NURTEC ODT 10 Pharmacologie Clinique

(rimégépant)

10.1 Mode d’action

Le rimégépant est un antagoniste des récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP, de l’anglais calcitonin gene-related peptide). Il se lie de manière sélective et avec une grande affinité aux récepteurs du CGRP et inhibe ainsi l’activité de ces récepteurs.

La relation entre l’activité pharmacodynamique du rimégépant et le ou les mécanismes suivant lesquels ce médicament exerce ses effets cliniques n’a pas été établie.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune différence d’importance clinique n’a été relevée entre les effets de l’administration concomitante de rimégépant et de sumatriptan (12 mg fractionnés en 2 doses de 6 mg administrées par voie sous-cutanée à 1 heure d’intervalle) sur la tension artérielle au repos et ceux de l’administration de sumatriptan seulement chez des volontaires en bonne santé.

Le risque d’emploi abusif n’a pas été étudié chez l’humain ni chez l’animal.  

Électrophysiologie cardiaque

Lors d’une étude comparative croisée, à répartition aléatoire et à double insu, avec placebo et témoin actif, ayant évalué le tracé électrocardiographique de 38 sujets en bonne santé, l’administration de rimégépant à des doses de 75 et de 300 mg n’a pas eu d’effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT.

10.3 Pharmacocinétique

Polymorphisme de la CYP2C9

Les Cmax et les ASC0- du rimégépant observées chez des métaboliseurs intermédiaires des substrats de la CYP2C9 (génotypes *1/*2, *2/*2, *1/*3; n = 43) et des métaboliseurs normaux de ces substrats (génotype *1/*1; n = 72) étaient similaires. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques adéquates sur les métaboliseurs lents des substrats de la CYP2C9 (génotype *2/*3; n = 2). Étant donné que le rôle joué par la CYP2C9 dans le métabolisme du rimégépant serait mineur, le polymorphisme de la CYP2C9 ne devrait pas influer de manière significative sur l’exposition à ce médicament.

Absorption

Après l’administration orale de NURTEC ODT, le rimégépant est absorbé de telle sorte qu’il atteint sa concentration maximale en l’espace de 1,5 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue du rimégépant est d’environ 64 %.

Distribution

À l’état d’équilibre, le volume de distribution du rimégépant est de 120 L. Le taux de liaison du rimégépant aux protéines plasmatiques est d’environ 96 %.

Métabolisme

Le rimégépant est métabolisé principalement par la CYP3A4 et dans une moindre mesure par la CYP2C9, surtout sous forme inchangée (≈ 77 %). Aucun métabolite majeur (> 10 %) n’a été décelé dans le plasma.

Élimination

La demi-vie d’élimination du rimégépant est d’environ 11 heures chez les sujets en bonne santé. Après l’administration orale de rimégépant marqué au 14C à des hommes en bonne santé, 78 % de la substance radioactive totale ont été retrouvés dans les fèces et 24 % ont été récupérés dans l’urine. Le rimégépant sous forme inchangée est le principal composé excrété dans les fèces (42 %) et dans l’urine (51 %).

Populations particulières et états pathologiques

  • Personnes âgées : Au cours d’études sur les paramètres pharmacocinétiques du rimégépant, ceux-ci n’ont pas différé de manière importante sur le plan clinique chez les sujets âgés (≥ 65 ans) et plus jeunes (18 à 45 ans).
  • Sexe : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du sexe n’a été observée.
  • Polymorphisme génétique : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du génotype de la CYP2C9 n’a été observée.
  • Origine ethnique : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant n’a été observée lors d’études menées auprès de participants blancs, noirs et japonais.
  • Insuffisance hépatique : Dans le cadre d’une étude clinique consacrée à la comparaison des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et de ceux mesurés chez des sujets ayant une fonction hépatique normale (témoins en bonne santé qui leur avaient été appariés), l’exposition au rimégépant (Cmax et ASC) après l’administration d’une dose unique de 75 mg de ce médicament était à peu près 2 fois plus élevée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) que chez ceux qui avaient une fonction hépatique normale. Il n’y avait pas de différence d’importance clinique entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child‑Pugh) ou modérée (classe B de Child‑Pugh) et les sujets qui avaient une fonction hépatique normale en ce qui a trait à l’exposition au rimégépant (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique).
  • Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude clinique consacrée à la comparaison des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (ClCr estimée = 60-89 mL/min), modérée (ClCr = 30-59 mL/min) ou sévère (ClCr = 15-29 mL/min) et de ceux mesurés chez des sujets ayant une fonction rénale normale (témoins en bonne santé qui leur avaient été appariés), l’exposition totale au rimégépant a augmenté de 6 %, de 40 % et de 4 %, respectivement après l’administration d’une dose unique de 75 mg. NURTEC ODT n’a pas été évalué chez les patients atteints de néphropathie terminale (ClCr < 15 mL/min) ou sous dialyse (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).
  • Obésité : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du poids corporel n’a été observée.

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10 Pharmacologie Clinique

10.1 Mode d’action

Le rimégépant est un antagoniste des récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP, de l’anglais calcitonin gene-related peptide). Il se lie de manière sélective et avec une grande affinité aux récepteurs du CGRP et inhibe ainsi l’activité de ces récepteurs.

La relation entre l’activité pharmacodynamique du rimégépant et le ou les mécanismes suivant lesquels ce médicament exerce ses effets cliniques n’a pas été établie.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune différence d’importance clinique n’a été relevée entre les effets de l’administration concomitante de rimégépant et de sumatriptan (12 mg fractionnés en 2 doses de 6 mg administrées par voie sous-cutanée à 1 heure d’intervalle) sur la tension artérielle au repos et ceux de l’administration de sumatriptan seulement chez des volontaires en bonne santé.

Le risque d’emploi abusif n’a pas été étudié chez l’humain ni chez l’animal.  

Électrophysiologie cardiaque

Lors d’une étude comparative croisée, à répartition aléatoire et à double insu, avec placebo et témoin actif, ayant évalué le tracé électrocardiographique de 38 sujets en bonne santé, l’administration de rimégépant à des doses de 75 et de 300 mg n’a pas eu d’effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT.

10.3 Pharmacocinétique

Polymorphisme de la CYP2C9

Les Cmax et les ASC0- du rimégépant observées chez des métaboliseurs intermédiaires des substrats de la CYP2C9 (génotypes *1/*2, *2/*2, *1/*3; n = 43) et des métaboliseurs normaux de ces substrats (génotype *1/*1; n = 72) étaient similaires. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques adéquates sur les métaboliseurs lents des substrats de la CYP2C9 (génotype *2/*3; n = 2). Étant donné que le rôle joué par la CYP2C9 dans le métabolisme du rimégépant serait mineur, le polymorphisme de la CYP2C9 ne devrait pas influer de manière significative sur l’exposition à ce médicament.

Absorption

Après l’administration orale de NURTEC ODT, le rimégépant est absorbé de telle sorte qu’il atteint sa concentration maximale en l’espace de 1,5 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue du rimégépant est d’environ 64 %.

Distribution

À l’état d’équilibre, le volume de distribution du rimégépant est de 120 L. Le taux de liaison du rimégépant aux protéines plasmatiques est d’environ 96 %.

Métabolisme

Le rimégépant est métabolisé principalement par la CYP3A4 et dans une moindre mesure par la CYP2C9, surtout sous forme inchangée (≈ 77 %). Aucun métabolite majeur (> 10 %) n’a été décelé dans le plasma.

Élimination

La demi-vie d’élimination du rimégépant est d’environ 11 heures chez les sujets en bonne santé. Après l’administration orale de rimégépant marqué au 14C à des hommes en bonne santé, 78 % de la substance radioactive totale ont été retrouvés dans les fèces et 24 % ont été récupérés dans l’urine. Le rimégépant sous forme inchangée est le principal composé excrété dans les fèces (42 %) et dans l’urine (51 %).

Populations particulières et états pathologiques

  • Personnes âgées : Au cours d’études sur les paramètres pharmacocinétiques du rimégépant, ceux-ci n’ont pas différé de manière importante sur le plan clinique chez les sujets âgés (≥ 65 ans) et plus jeunes (18 à 45 ans).
  • Sexe : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du sexe n’a été observée.
  • Polymorphisme génétique : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du génotype de la CYP2C9 n’a été observée.
  • Origine ethnique : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant n’a été observée lors d’études menées auprès de participants blancs, noirs et japonais.
  • Insuffisance hépatique : Dans le cadre d’une étude clinique consacrée à la comparaison des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et de ceux mesurés chez des sujets ayant une fonction hépatique normale (témoins en bonne santé qui leur avaient été appariés), l’exposition au rimégépant (Cmax et ASC) après l’administration d’une dose unique de 75 mg de ce médicament était à peu près 2 fois plus élevée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) que chez ceux qui avaient une fonction hépatique normale. Il n’y avait pas de différence d’importance clinique entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child‑Pugh) ou modérée (classe B de Child‑Pugh) et les sujets qui avaient une fonction hépatique normale en ce qui a trait à l’exposition au rimégépant (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique).
  • Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude clinique consacrée à la comparaison des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (ClCr estimée = 60-89 mL/min), modérée (ClCr = 30-59 mL/min) ou sévère (ClCr = 15-29 mL/min) et de ceux mesurés chez des sujets ayant une fonction rénale normale (témoins en bonne santé qui leur avaient été appariés), l’exposition totale au rimégépant a augmenté de 6 %, de 40 % et de 4 %, respectivement après l’administration d’une dose unique de 75 mg. NURTEC ODT n’a pas été évalué chez les patients atteints de néphropathie terminale (ClCr < 15 mL/min) ou sous dialyse (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).
  • Obésité : Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du rimégépant en fonction du poids corporel n’a été observée.

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