Conserver le produit entre 15 et 30 °C. Ne pas congeler.
Pour connaître les directives d’entreposage de la solution diluée, voir ci-dessous.
MONOFERRIC (dérisomaltose ferrique pour injection) ne doit être dilué qu’avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. Aucune autre solution de dilution ne doit être utilisée aux fins de l’administration i.v., et MONOFERRIC ne doit être mélangé à aucune autre substance thérapeutique. Pour connaître les directives de dilution, voir la rubrique 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
MONOFERRIC est destiné à un usage unique. Tout reste de solution doit être jeté conformément aux exigences en vigueur.
Durée de conservation à partir de l’ouverture initiale (produit non dilué) :
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Durée de conservation après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % :
Du point de vue microbiologique, les préparations pour administration parentérale doivent être utilisées immédiatement après dilution avec du chlorure de sodium stérile à 0,9 %.
MONOFERRICMD (dérisomaltose ferrique pour injection) est indiqué pour:
Le diagnostic doit reposer sur des résultats d’épreuves de laboratoire.
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Il faut soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par MONOFERRIC avant de l’administrer aux patients de plus de 65 ans et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables chez ces derniers (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).
MONOFERRIC est contre-indiqué dans les circonstances suivantes :
Mises en garde et précautions importante
MONOFERRIC est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques à ce médicament ou qui se sont montrés fortement hypersensibles à d’autres préparations de fer parentérales.
Les manifestations suivantes sont des effets indésirables cliniquement importants :
MONOFERRIC ne doit être administré que lorsque le personnel et les traitements nécessaires à la prise en charge de l’anaphylaxie et des autres réactions d’hypersensibilité sont rapidement accessibles (voir Système immunitaire, Hypersensibilité ci-dessous).
Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, notamment en mesurant la tension artérielle et le pouls, durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection.
Le traitement par MONOFERRIC peut suivre une méthode par étapes : [1] détermination des besoins individuels en fer; [2] calcul et administration des doses de fer; [3] évaluations suivant la reconstitution des réserves de fer.
Étape 1 : Détermination des besoins en fer
Le besoin cumulatif en fer peut être calculé au moyen de la méthode simplifiée énoncée dans le tableau (i) ou de la formule de Ganzoni (ii) ci-dessous. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’IRC, on a utilisé la formule de Ganzoni; dans l’étude clinique qui regroupait des patients atteints d’anémie ferriprive d’étiologie autre que l’IRC, c’est la méthode simplifiée qui a été utilisée.
Les besoins en fer sont exprimés en milligrammes (mg) de fer élémentaire.
i. Méthode simplifiée :
| Hb (g/dL) | Patients pesant < 50 kg | Patients pesant ≥ 50 kg et < 70 kg | Patients pesant ≥ 70 kg |
|---|---|---|---|
| ≥10 | 500 mg | 1000 mg | 1500 mg |
| <10 | 500 mg | 1500 mg | 2000 mg |
ii. Formule de Ganzoni :
| ||||||||
Besoin en fer | = | poids corporel(A) | x | (Hb cible(D) – Hb réelle)(B) | x | 2.4 | + | dépôt de fer(C) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| [mg de fer] | [kg] | [g/dL] | [mg de fer] | |||||
Étape 2 : Calcul et administration des doses maximales individuelles de fer
La ou les doses appropriées de MONOFERRIC doivent être administrées en fonction des besoins en fer déterminés à l’étape précédente et en tenant compte des points suivants :
Une seule perfusion de MONOFERRIC ne doit pas dépasser 20 mg de fer/kg de poids corporel. L’administration de doses uniques dépassant 1500 mg est déconseillée.
Étape 3 : Évaluations suivant la reconstitution des réserves de fer
La réévaluation des besoins en fer doit être réalisée par le clinicien en fonction des besoins individuels du patient. Le taux d’Hb doit être dosé de nouveau au plus tôt 4 semaines après l’administration finale de MONOFERRIC afin qu’assez de temps s’écoule pour l’érythropoïèse et l’utilisation du fer. Si les réserves de fer du patient doivent être reconstituées de nouveau, les besoins en fer doivent être recalculés.
Si le patient est atteint d’insuffisance rénale chronique non dialysée (IRC ND) ou d’une autre affection et d’anémie ferriprive, qu’il reçoit un traitement par perfusion i.v. et qu’il pèse plus de 50 kg, une dose fixe de 1000 mg peut lui être administrée, et ses besoins en fer doivent être réévalués par la suite. La réévaluation des besoins en fer doit être réalisée par le clinicien en fonction des besoins individuels du patient. Le taux d’Hb doit être dosé de nouveau au plus tôt 4 semaines après l’administration de MONOFERRIC afin qu’assez de temps s’écoule pour l’érythropoïèse et l’utilisation du fer. Aux patients pesant moins de 50 kg, MONOFERRIC doit être administré à raison de 20 mg/kg de poids corporel réel.
MONOFERRIC peut être administré par perfusion i.v. (goutte-à-goutte), par injection en bolus i.v. ou encore par injection directe dans la ligne veineuse du dialyseur.
Inspecter les fioles avant l’utilisation, pour vérifier qu’elles ne contiennent pas de sédiments et ne sont pas endommagées. N’utiliser que si la solution est homogène et exempte de sédiments. Il faut examiner la solution reconstituée avant de l’administrer, et ne l’utiliser que si elle est claire (sans particules).
MONOFERRIC ne doit être administré que si un personnel dûment formé pour reconnaître et prendre en charge les réactions anaphylactiques est disponible sur-le-champ, à un endroit offrant l’accès immédiat à des installations complètes de réanimation. Il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe ou symptôme d’une réaction d’hypersensibilité pendant et après l’administration de chaque dose de MONOFERRIC. Il faut également surveiller l’apparition d’effets indésirables pendant au moins 30 minutes après l’administration de chaque injection de MONOFERRIC (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire – Hypersensibilité et Surveillance et examens de laboratoire).
Chaque fois que l’on administre du fer par voie i.v., il y a un risque de réaction d’hypersensibilité. Ainsi, il convient de réduire au minimum le nombre d’injections i.v. administré.
MONOFERRIC peut être administré par perfusion i.v. (goutte-à-goutte), par injection en bolus i.v. ou encore par injection directe dans la ligne veineuse du dialyseur.
Perfusion i.v. (goutte-à-goutte) :
On peut administrer la dose de MONOFERRIC requise en une seule perfusion, à raison d’un maximum de 20 mg de fer/kg de poids corporel, ou en perfusions hebdomadaires, jusqu’à ce que les besoins cumulatifs en fer soient comblés. L’administration de doses uniques dépassant 1500 mg est déconseillée.
Si les besoins cumulatifs en fer excèdent 20 mg de fer/kg de poids corporel, il faut administrer MONOFERRIC en deux doses, espacées d’au moins 1 semaine. Dans la mesure du possible, on recommande d’administrer 20 mg de fer/kg de poids corporel comme première dose. Il en tient au clinicien de juger s’il faut soumettre le patient à des épreuves de laboratoire de suivi avant d’administrer la deuxième dose.
| Dose de MONOFERRIC | Durée minimale de l’administration |
|---|---|
| ≤1000 mg >1000 mg | 20 minutes 30 minutes |
MONOFERRIC doit être dilué uniquement avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. À des fins de stabilité, MONOFERRIC ne doit pas être dilué à une concentration de moins de 1 mg de fer/mL (sans compter le volume de la solution de dérisomaltose ferrique) ni avec plus de 500 mL d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. Lors de la dilution, il n’y a pas de limite volémique inférieure à 0,9 % pour la solution de chlorure de sodium.
Injection en bolus i.v. :
MONOFERRIC peut être administré par injection en bolus i.v. à une dose pouvant aller jusqu’à 500 mg tout au plus 1 fois par semaine, à un débit maximal de 250 mg de fer/minute. On peut l’administrer non dilué, ou après dilution dans un maximum de 20 mL d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %.
| Volume de MONOFERRIC | Dose de fer équivalente | Débit d’administration/ durée minimale de l’administration | Fréquence |
|---|---|---|---|
| ≤5 mL | ≤500 mg | 250 mg de fer/minute | 1 fois par semaine |
Injection dans le dialyseur :
MONOFERRIC peut être administré pendant une séance d’hémodialyse, directement dans la ligne veineuse du dialyseur, selon les directives données pour l’injection en bolus i.v.
Un surdosage pourrait entraîner l’accumulation de fer dans les sites de stockage, laquelle peut mener à l’hémosidérose. La surveillance de paramètres comme la ferritine sérique peut contribuer à détecter l’accumulation de fer. Le cas échéant, on peut recourir à des mesures de soutien, comme l’administration de chélateurs du fer.
MONOFERRIC ne doit pas être administré aux patients qui présentent une surcharge en fer (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. |
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement
Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ | Ingrédients non médicinaux |
Intraveineuse | Solution 100 mg/mL de fer élémentaire (sous forme de dérisomaltose ferrique) | Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour injection
|
MONOFERRIC (dérisomaltose ferrique pour injection [également appelé fer-isomaltoside 1000]) est une solution aqueuse colloïdale, opaque et de couleur brun foncé, stérile et exempte d’agents de conservation. Un mL de MONOFERRIC contient l’équivalent de 100 mg de fer élémentaire dans de l’eau pour injection. De l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium peuvent être ajoutés pour ajuster le pH.
MONOFERRIC est offert en fioles de verre à usage unique.
MONOFERRIC se présente dans les formats suivants :
Format de la fiole unidose | Nombre de fioles par boîte |
|---|---|
1 mL | 5 |
5 mL | 1 |
10 mL | 1 |
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
L’administration parentérale d’une trop grande quantité de fer peut mener à l’accumulation excessive de fer dans l’organisme et, dans certains cas, à une hémosidérose iatrogène. MONOFERRIC ne doit pas être administré en présence d’une surcharge en fer (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
MONOFERRIC n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité. MONOFERRIC ne s’est révélé ni génotoxique ni mutagène lors d’une batterie de tests standard : test d’Ames in vitro avec et sans activation métabolique, test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains avec et sans activation métabolique, et test du micronoyau in vivo chez la souris.
Lors des études cliniques, 0,7 % (29/3922) des patients ayant reçu MONOFERRIC ont présenté une hypotension, dont des manifestations graves chez 0,03 % (1/3922) des patients. Des cas d’hypotension ont également été signalés après la commercialisation du produit. L’hypotension peut survenir si l’injection intraveineuse est administrée trop rapidement. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, notamment d’hypotension, durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection.
MONOFERRIC est contre-indiqué en présence de cirrhose décompensée ou d’hépatite évolutive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). En cas de dysfonctionnement hépatique compensé, l’administration de fer par voie parentérale ne doit se faire qu’après une évaluation soigneuse des bienfaits et des risques. L’administration parentérale de fer doit être évitée chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique (taux d’alanine aminotransférase et/ou d’aspartate aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale), lequel peut être aggravé par une surcharge en fer, surtout en cas de porphyrie cutanée tardive. Une surveillance étroite du bilan en fer s’impose pour éviter la surcharge.
Hypersensibilité
L’administration parentérale de préparations de fer peut provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris de graves réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital. On a également signalé des réactions d’hypersensibilité après l’administration parentérale de complexes de fer à des doses qui n’avaient pas causé de réaction auparavant. MONOFERRIC est contre-indiqué chez les patients qui se sont montrés fortement hypersensibles à d’autres préparations de fer administrées par voie parentérale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Le risque de telles réactions est accru chez les patients qui ont des allergies connues, y compris des allergies à certains médicaments, ainsi que chez ceux qui ont des antécédents d’asthme grave, d’eczéma ou d’autres allergies atopiques.
Les patients atteints d’une affection immunitaire ou inflammatoire (p. ex., lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde) sont également plus susceptibles d’avoir une réaction d’hypersensibilité après l’administration parentérale de complexes de fer.
MONOFERRIC peut provoquer des réactions d’hypersensibilité menaçant le pronostic vital ou mortelles, y compris l’anaphylaxie et/ou des réactions anaphylactoïdes. Au cours des essais cliniques, 0,7 % (28/3922) des patients traités par MONOFERRIC ont présenté des réactions d’hypersensibilité sévères ou graves; dans 0,2 % (8/3922) des cas, celles-ci sont survenues dans les 24 heures suivant l’administration du produit. On a également reçu des rapports spontanés de réactions d’hypersensibilité depuis la commercialisation du produit (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation).
La réaction de Fishbane est une réaction à la perfusion caractérisée par une rougeur du visage, une douleur thoracique et/ou dorsale aiguë et un serrement parfois accompagné de dyspnée qui peut survenir (peu fréquemment) durant un traitement martial intraveineux. Elle pourrait évoquer les premiers symptômes d’une réaction anaphylactoïde/anaphylactique. Il faut alors arrêter la perfusion et prendre les signes vitaux du patient. Ces symptômes disparaissent peu de temps après l’arrêt de l’administration de fer. Ils ne réapparaissent normalement pas si la perfusion est reprise à un débit plus faible.
Des réactions d’hypersensibilité tardives peuvent également survenir avec les préparations de fer pour la voie parentérale et peuvent être sévères. Elles se manifestent par une arthralgie, une myalgie et parfois de la fièvre. Ces réactions peuvent se produire de quelques heures à quatre jours après l’administration. Les symptômes durent habituellement de deux à quatre jours et se résorbent spontanément ou après l’utilisation d’analgésiques simples.
MONOFERRIC ne doit être administré qu’en présence de personnel qualifié et d’accès immédiat à des traitements contre toute réaction d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection. L’apparition d’une réaction d’hypersensibilité ou de signes d’intolérance en cours d’administration commande l’interruption immédiate du traitement.
Infections
Les préparations de fer peuvent stimuler la croissance de bactéries et inhiber la fonction leucocytaire et la phagocytose. L’administration parentérale de fer doit se faire avec prudence en cas d’infection grave aiguë ou chronique. En présence d’une infection chronique, il faut soupeser les bienfaits et les risques du traitement, en tenant compte de la suppression de l’érythropoïèse. MONOFERRIC ne doit pas être administré en présence d’une bactériémie.
L’anémie ferriprive doit être confirmée au moyen d’épreuves de laboratoire appropriées avant la mise en route du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
L’administration parentérale de fer commande la surveillance régulière de la réponse hématologique et des paramètres relatifs au fer, tels que la ferritine sérique et le coefficient de saturation de la transferrine. La surveillance de paramètres comme la ferritine sérique peut contribuer à détecter l’accumulation de fer.
Il faut mesurer la tension artérielle et la fréquence cardiaque avant et durant l’administration de MONOFERRIC, ainsi que pendant 30 minutes après chaque injection, afin de détecter tout signe ou symptôme d’hypotension. Il faut surveiller l’apparition d’effets indésirables, y compris de signes et de symptômes évoquant une réaction d’hypersensibilité (p. ex., urticaire, œdème, bronchospasme, hypotension, arrêt cardiorespiratoire, syncope, absence de réaction ou perte de conscience) durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection. L’apparition d’une réaction d’hypersensibilité ou de signes d’intolérance en cours d’administration commande l’interruption immédiate du traitement.
Hypophosphatémie
Dans les essais cliniques, le traitement par MONOFERRIC a entraîné une baisse transitoire de la phosphatémie sous les 2 mg/dL chez 5 à 20 % des patients atteints d’anémie ferriprive d’étiologies diverses, et chez 1 à 2 % des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Le nadir a été atteint dans les premières semaines du traitement. Aucun symptôme clinique n’a été signalé. L’hypophosphatémie profonde peut entre autres causer une ostéomalacie, dont des cas ont été signalés par suite de l’administration répétée de fer par voie i.v. Aucun cas d’ostéomalacie n’a été signalé après l’administration de MONOFERRIC.
L’administration intraveineuse (i.v.) de MONOFERRIC n’a pas altéré la fertilité de rats mâles et femelles recevant respectivement des doses maximales de 19 et de 32 mg/kg/jour (3 et 2,5 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain – soit 2000 mg pour une personne pesant 70 kg – pour un cycle de traitement par MONOFERRIC). On a observé des modifications dégénératives de l’appareil reproducteur – dont la réversibilité est inconnue – chez des mâles recevant une dose de 80 mg/kg/jour 3 fois par semaine (5 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
MONOFERRIC doit être administré avec prudence pour éviter l’infiltration paraveineuse, qui peut irriter la peau et donner une coloration brune persistante à la peau au point d’injection. L’infiltration paraveineuse commande l’interruption immédiate du traitement par MONOFERRIC. On a également signalé une coloration de la peau à distance du point d’injection.
Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’emploi de MONOFERRIC chez la femme enceinte.
D’après les résultats d’études non cliniques, MONOFERRIC ne doit pas être administré pendant la grossesse. Si une femme devient enceinte pendant le traitement, il faut l’aviser du risque pour le fœtus. MONOFERRIC ne doit pas être administré aux femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas une méthode de contraception adéquate.
Chez des rates gravides, l’administration intraveineuse de dérisomaltose ferrique à des doses de 11 et de 32 mg/kg/jour pendant 14 jours avant la cohabitation et 17 jours durant la gestation (2 et 6 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC, soit 2000 mg pour une personne pesant 70 kg) a entraîné une fréquence accrue de retard du développement squelettique (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Chez des lapines gravides, l’administration de dérisomaltose ferrique à raison de 43 mg/kg/jour pendant 14 jours (7 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC) s’est traduite par une hausse de la mortalité, des avortements et/ou des accouchements prématurés, une plus forte proportion moyenne de perte post-implantatoire par portée, une baisse du nombre moyen correspondant de fœtus viables par portée et une diminution des poids fœtaux moyens. Des malformations fœtales évoquant une tératogénicité ont été observées avec les doses de 25 et de 43 mg/kg/jour (4 et 7 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC), et des variations du développement fœtal sont survenues avec la dose de 43 mg/kg/jour (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Une bradycardie fœtale peut survenir après l’administration d’une préparation de fer pour la voie parentérale. Cette manifestation, habituellement passagère, est la conséquence d’une réaction d’hypersensibilité de la mère. Les patientes doivent être informées des risques éventuels pour le fœtus. Si MONOFERRIC est administré par voie intraveineuse à une femme enceinte, l’enfant à naître doit faire l’objet d’une surveillance étroite.
Les données disponibles sur l’emploi de MONOFERRIC chez la femme qui allaite indiquent que le fer passe dans le lait maternel. Ces données ne fournissent toutefois pas de renseignements sur le risque potentiel d’exposition du nourrisson au fer ni sur les effets sur la production de lait. Il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé du nourrisson en regard de la nécessité clinique d’administrer MONOFERRIC à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson allaité, qu’ils soient imputables à MONOFERRIC ou à l’affection sous-jacente de la mère (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Il faut surveiller l’apparition d’une toxicité gastro-intestinale chez le nourrisson allaité (constipation, diarrhée).
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Les études cliniques portant sur MONOFERRIC ne font pas état de différences entre les patients âgés et les plus jeunes quant aux effets indésirables. Cependant, le pourcentage de patients présentant des effets indésirables (EI) graves et des EI mortels a été plus élevé parmi les 65 ans et plus (EI graves : < 65 ans, 5 %; ≥ 65 ans, 11 %; EI mortels : < 65 ans, < 1 %; ≥ 65 ans, 1 %). Il faut soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par MONOFERRIC avant de l’administrer aux patients de plus de 65 ans et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables chez ces derniers.
Dans les essais cliniques de phase II et III, 3922 patients ont été traités par MONOFERRIC, et 3622 effets indésirables ont été signalés chez 1638 patients (42 %). Les effets indésirables survenus pendant le traitement (EIST) les plus fréquents (signalés chez plus de 5 % des patients; termes privilégiés), toutes causes confondues, ont été la constipation (63 [2 %]), la diarrhée (71 [2 %]), les étourdissements (59 [2 %]), les céphalées (92 [2 %]), la rhinopharyngite (80 [2 %]) et les nausées (97 [2 %]).
Parmi les 3622 EI, 346 étaient des effets indésirables graves qui ont touché 273 patients (7 %). Aucun effet indésirable grave survenu pendant le traitement n’a été signalé chez plus de 1 % des patients traités par MONOFERRIC. L’EI grave le plus fréquent a été la pneumonie (11 patients) et l’insuffisance cardiaque congestive (10 patients).
Dix-sept EI graves, signalés chez 16 des 3922 patients traités par MONOFERRIC (< 1 %), ont été jugés probablement ou possiblement liés à MONOFERRIC (ils se sont tous résorbés) : réaction anaphylactique, septicémie staphylococcique, angine instable, crise épileptique tonicoclonique généralisée, dyspnée, éruption cutanée prurigineuse, syncope et 8 cas d’hypersensibilité, d’infarctus aigu du myocarde et de réaction liée à la perfusion.
Parmi les 3922 patients traités par MONOFERRIC lors d’essais cliniques, 65 patients (2 %) ont subi des EIST qui ont mené à leur retrait de l’étude.
Dans l’ensemble des essais cliniques, 28 patients sur 3922 (0,7 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité grave ou sévère; chez 8 d’entre eux, la réaction est survenue dans les 24 heures suivant l’administration de MONOFERRIC.
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Au cours des 5 études cliniques à répartition aléatoire, 2799 patients ont reçu MONOFERRIC.
Études sur l’anémie ferriprive
Dans l’étude IDA-01, 333 patients atteints d’anémie ferriprive de diverses étiologies autres que l’IRC ont été exposés à MONOFERRIC, dont 32 (9,6 %) à une dose cumulative de 1000 mg, 164 (49,2 %) à une dose cumulative de 1500 mg et 130 (39,0 %) à une dose cumulative de 2000 mg. Les 7 autres patients (2,1 %) ont reçu une « autre » dose cumulative. MONOFERRIC a été administré par perfusion i.v. à raison de 1000 mg sur une période d’environ 15 minutes, ou par injection i.v. d’une dose de 500 mg sur une période de 2 minutes par semaine. La dose cumulative maximale se situait à 2000 mg. Par ailleurs, 168 patients ont reçu 200 mg de fer-saccharose par perfusion i.v., jusqu’à 2 fois par semaine, la dose cumulative pouvant atteindre 2000 mg.
Dans l’étude IDA-03, 989 patients atteints d’anémie ferriprive de diverses étiologies ont été exposés à une dose unique fixe de 1000 mg de MONOFERRIC administrée par perfusion i.v. sur une période de 20 minutes. Par ailleurs, 494 patients ont reçu 200 mg de fer-saccharose par injection i.v., administration qui pouvait être répétée jusqu’à 5 fois, et dont la dose cumulative pouvait atteindre 1000 mg. Au total, 3 réactions d’hypersensibilité graves ou sévères sont survenues chez 3 des 989 patients (0,3 %; IC à 95 % : 0,06; 0,88) du groupe MONOFERRIC. En outre, 0,8 % des patients du groupe MONOFERRIC ont éprouvé une manifestation cardiovasculaire vérifiée.
Études sur l’insuffisance rénale chronique non dialysée (IRC ND)
Dans l’étude CKD-02, 228 patients atteints d’IRC ND ont été exposés à MONOFERRIC, administré par perfusion i.v. ou par injection en bolus i.v. La perfusion était administrée chaque semaine pendant jusqu’à 2 semaines, à une dose totale maximale de 1000 mg par semaine, jusqu’à l’atteinte de la pleine dose de substitution. La dose était diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrée sur une période d’environ 15 à 20 minutes. Dans le cas des injections en bolus, dosées à 500 mg, le produit était administré non dilué pendant environ 2 minutes, 1 fois par semaine jusqu’à l’atteinte de la pleine dose de substitution. Du sulfate de fer a été administré à raison de 200 mg par jour, par voie orale, pendant 8 semaines. La dose cumulative moyenne de MONOFERRIC administrée dans les sous-groupes perfusion et bolus était de 907 ± 170 mg (de 750 à 1500 mg) et de 926 ± 241 mg (de 500 à 2000 mg), respectivement. La dose cumulative moyenne de MONOFERRIC était de 916 ± 208 mg (de 500 à 2000 mg).
Lors de l’étude CKD-04, un total de 1019 patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysée ont été exposés à une dose unique de 1000 mg de MONOFERRIC, qui leur a été administrée par perfusion i.v. sur 20 minutes. Par ailleurs, 506 patients ont reçu 200 mg de fer-saccharose par perfusion i.v., administration qui pouvait être répétée jusqu’à 5 fois, et dont la dose cumulative pouvait atteindre 1000 mg. Au total, 3 réactions d’hypersensibilité graves ou sévères sont survenues chez 3 des 1019 patients (0,3 %; IC à 95 % : 0,06; 0,86) du groupe MONOFERRIC. L’incidence des EI cardiovasculaires composés vérifiés et confirmés a été de 4,1 % dans le groupe MONOFERRIC.
Étude sur l’IRC sous hémodialyse
Dans l’étude CKD-03, 230 patients atteints d’IRC sous hémodialyse ont été exposés à MONOFERRIC; 114 (50 %) ont reçu une dose de 500 mg en une seule injection en bolus i.v. et 116 (50 %), une dose totale de 500 mg fractionnée en 3 injections en bolus i.v. (100 mg + 200 mg + 200 mg). En tout, 117 patients ont reçu une dose de 500 mg de fer-saccharose, fractionnée en 3 injections en bolus i.v. (100 mg + 200 mg + 200 mg).
| ||||||||
| Anémie ferriprive Études IDA-01 et IDA-03 | IRC Étude CKD-02 | IRC Étude CKD-03 | IRC Étude CKD-04 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dérisomaltose ferrique | Fer-saccharose | Dérisomaltose ferrique | Fer par voie orale | Dérisomaltose ferrique | Fer-saccharose | Dérisomaltose ferrique | Fer-saccharose | |
| N [%] | N [%] | N [%] | N [%] | N [%] | N [%] | N [%] | N [%] | |
| Ensemble d’analyse de l’innocuité | 1322 | 662 | 228 | 117 | 230 | 114 | 1019 | 506 |
| Tous les EI | 460 (35%) | 208 (31%) | 95 (42%) | 53 (45%) | 110 (48%) | 47 (41%) | 335 (33%) | 168 (33%) |
| Infections et infestations | 97 (7%) | 41 (6%) | 25 (11%) | 12 (10%) | 22 (10%) | 15 (13%) | 81 (8%) | 40 (8%) |
| - Rhinopharyngite | 19 (1%) | 5 (<1%) | 7 (3%) | 4 (3%) | 6 (3%) | 1 (<1%) | 10 (<1%) | 2 (<1%) |
| - Infection des voies urinaires | 19 (1%) | 8 (1%) | 4 (2%) | 1 (<1%) | 25 (2%) | 16 (3%) | ||
| - Infection des voies respiratoires inférieures | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (2%) | 3 (3%) | 2 (<1%) | |||
| Affections gastro-intestinales | 128 (10%) | 59 (9%) | 22 (10%) | 15 (13%) | 19 (8%) | 6 (5%) | 58 (6%) | 24 (5%) |
| - Altération de la couleur des fèces | 4 (<1%) | 5 (4%) | 1 (<1%) | |||||
| - Nausées | 48 (4%) | 23 (3%) | 2 (<1%) | 2 (2%) | 1 (<1%) | 16 (2%) | 7 (1%) | |
| - Diarrhée | 17 (1%) | 9 (1%) | 7 (3%) | 4 (3%) | 5 (2%) | 2 (2%) | 15 (1%) | 7 (1%) |
| - Vomissements | 15 (1%) | 11 (2%) | 6 (3%) | 1 (<1%) | 3 (1%) | 2 (2%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| Lésions, intoxications et complications d’interventions | 21 (2%) | 19 (3%) | 2 (<1%) | 25 (11%) | 9 (8%) | 16 (2%) | 19 (4%) | |
| - Chute | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 7 (3%) | 3 (<1%) | 9 (2%) | ||
| - Hypotension lors d’une intervention | 5 (2%) | 1 (<1%) | ||||||
| Troubles généraux et réactions au point d’administration | 87 (7%) | 48 (7%) | 23 (10%) | 9 (8%) | 10 (4%) | 5 (4%) | 40 (4%) | 26 (5%) |
| - Pyrexie | 15 (1%) | 4 (<1%) | 7 (3%) | 4 (3%) | 1 (<1%) | 3 (<1%) | 2 (<1%) | |
| - Œdème périphérique | 8 (<1%) | 1 (<1%) | 5 (2%) | 2 (2%) | 13 (1%) | 5 (<1%) | ||
| Troubles du système nerveux | 83 (6%) | 62 (9%) | 14 (6%) | 6 (5%) | 13 (6%) | 6 (5%) | 35 (3%) | 22 (4%) |
| - Céphalées | 40 (3%) | 25 (4%) | 2 (<1%) | 2 (2%) | 7 (3%) | 4 (4%) | 9 (<1%) | 10 (2%) |
| - Étourdissements | 32 (2%) | 18 (3%) | 5 (2%) | 1 (<1%) | 5 (<1%) | 8 (2%) | ||
| - Dysgueusie | 3 (<1%) | 15 (2%) | 1 (<1%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | 24 (2%) | 8 (1%) | 12 (5%) | 2 (2%) | 8 (3%) | 8 (7%) | 62 (6%) | 30 (6%) |
| - Hyperphosphatémie | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 5 (2%) | 4 (4%) | 5 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| - Hyperkaliémie | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 6 (3%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 25 (2%) | 9 (2%) | |
| Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs | 66 (5%) | 27 (4%) | 10 (4%) | 3 (3%) | 16 (7%) | 1 (<1%) | 32 (3%) | 15 (3%) |
| - Douleur dorsale | 17 (1%) | 4 (<1%) | 5 (2%) | 7 (<1%) | 3 (<1%) | |||
| - Douleur aux membres | 7 (<1%) | 7 (1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 5 (2%) | 3 (<1%) | 4 (<1%) | |
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | 89 (7%) | 14 (2%) | 10 (4%) | 1 (<1%) | 26 (3%) | 11 (2%) | ||
| - Éruption cutanée | 35 (3%) | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 11 (1%) | 2 (<1%) | |||
| Troubles cardiaques | 12 (<1%) | 9 (1%) | 6 (3%) | 3 (3%) | 31 (3%) | 29 (6%) | ||
| - Insuffisance cardiaque congestive | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 8 (<1%) | 11 (2%) | |||
| Anomalies des résultats des examens de laboratoire | 48 (4%) | 25 (4%) | 11 (5%) | 5 (4%) | 46 (5%) | 28 (6%) | ||
| - Augmentation du taux de protéine C réactive | 5 (<1%) | 3 (<1%) | 6 (3%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | |||
| Troubles vasculaires | 34 (3%) | 19 (3%) | 8 (4%) | 4 (3%) | 8 (3%) | 1 (<1%) | 29 (3%) | 19 (4%) |
| - Hypertension | 13 (<1%) | 6 (<1%) | 7 (3%) | 2 (2%) | 3 (1%) | 1 (<1%) | 14 (1%) | 13 (3%) |
Données d’étude clinique
Hypophosphatémie :
Dans l’étude IDA-01, 65 (19,5 %) patients du groupe MONOFERRIC et 7 (4,2 %) patients du groupe fer-saccharose ont affiché une phosphatémie < 2 mg/dL. Une hypophosphatémie (phosphatémie < 2 mg/dL) a été signalée chez 3 patients de l’étude CKD-02 et 4 patients de l’étude CKD‑03 (1,3 % et 1,7 %, respectivement) ayant reçu MONOFERRIC, comparativement à 1 patient (< 1 %) du groupe sulfate de fer oral dans l’étude CKD-02 et 2 patients (1,8 %) du groupe fer-saccharose dans l’étude CKD-03.
Un patient traité par MONOFERRIC dans l’étude IDA-01 a présenté une phosphatémie < 1 mg/dL (0,8 mg/dL) à la semaine 4, laquelle s’était normalisée (à 2,6 mg/dL) à la visite suivante. Deux patients du groupe MONOFERRIC ont présenté une phosphatémie < 1 mg/dL dans l’étude CKD-03; aucun cas de phosphatémie < 1 mg/dL n’a été observé dans l’étude CKD-02.
La plupart des patients exposés à MONOFERRIC ont affiché une faible phosphatémie au cours des 4 premières semaines; chez 7 (2,2 %) patients de l’étude IDA-01, la phosphatémie était < 2 mg/dL à la semaine 5. Dans le groupe fer-saccharose, la phosphatémie est demeurée faible pendant 1 à 2 semaines chez la plupart des patients, et était < 2 mg/dL à la semaine 5 chez 1 patient. Les épisodes d’hypophosphatémie ont donc été passagers et s’étaient normalisés à la fin de l’étude dans la plupart des cas.
Aucun cas de d’hypophosphatémie n’a été considéré comme un effet indésirable dans les études CKD-02 et CKD-03. Dans l’étude IDA-01, cependant, l’hypophosphatémie a été signalée en tant qu’effet indésirable chez 6 patients (2 %).
Étant donné que ces effets sont déclarés spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude. Les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation de MONOFERRIC :
Bradycardie fœtale causée par une réaction d’hypersensibilité de la mère, arrêt cardiaque, tachycardie
Asthénie, inconfort thoracique, douleur thoracique, frissons, sensations anormales, sensation de chaleur, réaction de Fishbane, affection pseudogrippale, érythème au point de perfusion, coloration de la peau au point d’injection, extravasation, douleur, pyrexie
Hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, y compris de très rares cas de choc anaphylactique mortel
Baisse de la tension artérielle, hausse de la tension artérielle, hausse de la température corporelle
Enflure des articulations, douleur aux membres
Sensation de brûlure, accident vasculaire cérébral, crise épileptique tonicoclonique généralisée, inconfort au niveau de la tête, perte de conscience, paresthésie, convulsions, syncope, tremblements
Asphyxie, bronchospasme, œdème pharyngé, arrêt respiratoire, détresse respiratoire, respiration sifflante
Œdème angioneurotique, dermatite allergique, érythème, érythème généralisé, purpura, éruption cutanée généralisée, coloration de la peau, enflure du visage, urticaire
Collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, choc
Comme toute préparation de fer administrée par voie parentérale, MONOFERRIC réduit l’absorption du fer pris simultanément par voie orale. Le médecin doit donc s’en remettre à son jugement clinique pour déterminer à quel moment reprendre la prise de fer par voie orale.
L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude.
Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.
L’administration parentérale de fer peut fausser les résultats du dosage de la bilirubine sérique (taux faussement élevés) et du calcium sérique (taux faussement faibles).
On a constaté que le sérum issu d’un échantillon de sang prélevé 4 heures après l’administration parentérale d’une forte dose de fer (5 mL ou plus) était de couleur brune.
Le fer est essentiel à la synthèse de l’hémoglobine, pour assurer le transport de l’oxygène ainsi que la formation et le bon fonctionnement de composés hémiques et non hémiques jouant un rôle important sur le plan physiologique.
MONOFERRIC (dérisomaltose ferrique pour injection) est une suspension colloïdale constituée de particules sphéroïdes de fer-glucide où le fer est fortement lié. La préparation MONOFERRIC renferme du fer dans un complexe à forte liaison, permettant ainsi une libération lente et régulière du fer sous forme bioassimilable par les protéines de liaison de cet élément, ce qui réduit le risque associé au fer libre. MONOFERRIC est un complexe fer-glucide doté d’une structure matricielle composée de couches en alternance d’hydroxyde ferrique et de dérisomaltose, un glucide. Le dérisomaltose est formé d’isomalto-oligosaccharides linéaires hydrogénés dont le poids moléculaire moyen est de 1000 Da, qui sont répartis étroitement et qui sont presque dépourvus de mono- et de disaccharides.
Le composant dérisomaltose de MONOFERRIC est constitué de 3 à 5 unités de glucose totalisant un poids moléculaire moyen d’environ 1000 Da. Sa structure ne présente pas de ramifications détectables, comme en témoigne l’analyse méticuleuse des données spectroscopiques de RMN 13C et 1H. En outre, le dérisomaltose ne contient aucun sucre réducteur pouvant participer à des réactions d’oxydoréduction du complexe.
La préparation MONOFERRIC est formée d’un complexe de fer et de dérisomaltose, permettant la libération du fer sous forme bioassimilable par les protéines de liaison de cet élément.
On observe une hausse du nombre de réticulocytes, signe d’une réponse thérapeutique, dans les quelques jours suivant l’administration de MONOFERRIC.
Le taux maximal de ferritine sérique est généralement atteint environ 7 jours après l’administration i.v. d’une dose de MONOFERRIC, pour revenir lentement à un taux stable au bout d’environ 4 semaines.
Une surveillance étroite de l’intervalle QT par ECG a été réalisée dans un sous-groupe de 32 patients ayant été aléatoirement affectés au traitement par MONOFERRIC, et les résultats ont indiqué que MONOFERRIC n’a pas d’effet sur la durée des intervalles QT. On n’a pas détecté d’effet d’importance clinique de MONOFERRIC sur le rythme cardiaque.
La pharmacocinétique de MONOFERRIC a été étudiée auprès de quatre populations différentes : chez des patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire (MII), des patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques accompagnées d’anémie causée par la chimiothérapie, des patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 5 sous dialyse et des patients atteints d’IRC non dialysée. Les doses de MONOFERRIC utilisées variaient de 100 à 1000 mg. On n’a pas évalué la pharmacocinétique de doses uniques ou multiples de plus de 1000 mg. Il semble se produire une augmentation liée à la dose de l’ASC et de la concentration maximale (Cmax) dans toutes ces populations de patients. La demi-vie (t½) varie de 23,2 à 87,9 h, la valeur la plus élevée ayant été observée avec la dose de 1000 mg de MONOFERRIC.
MONOFERRIC a démontré des hausses proportionnelles à la dose avec des doses allant jusqu’à 500 mg. La pharmacocinétique de MONOFERRIC est linéaire avec l’administration de doses allant jusqu’à 500 mg; des doses plus élevées ont révélé une pharmacocinétique qui dépend de la dose.
Distribution
Après administration intraveineuse du complexe, le fer est absorbé par les cellules du système réticulo-endothélial, en particulier dans le foie et la rate, d’où le fer diffuse lentement.
Métabolisme
Le fer circulant est éliminé du plasma par les cellules du système réticulo-endothélial. Le fer se lie immédiatement aux groupements protéiques libres pour former l’hémosidérine ou la ferritine – qui constituent les réserves physiologiques de fer – ou, dans une moindre mesure, la transferrine, une molécule de transport du fer. Sous ces formes, le fer est soumis aux mécanismes de régulation physiologique et permet de reconstituer l’hémoglobine et les réserves de fer.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique de 100 à 1000 mg de MONOFERRIC lors des études de pharmacocinétique, la demi-vie d’élimination plasmatique du fer injecté ou perfusé allait de 1 à 4 jours. L’élimination rénale du fer était négligeable.
Le fer n’est pas facilement éliminé de l’organisme, et son accumulation peut être toxique. Vu la taille du complexe, MONOFERRIC n’est pas éliminé par les reins. De petites quantités de fer sont excrétées dans l’urine et les fèces.
Les complexes de fer pour la voie i.v. ne sont pas interchangeables en contexte clinique, car ils n’ont pas la même structure, ce qui a une incidence sur leur profil pharmacocinétique respectif.
On a mesuré les taux moyens de fer dans le lait d’un sous-groupe de femmes (n = 65) participant à une étude clinique sur les hémorragies post-partum. Après 3 jours, ces taux étaient plus élevés chez les femmes traitées par MONOFERRIC (72,1 μg/dL) que chez celles qui recevaient les soins médicaux usuels (administration de fer par voie orale à raison de 40,0 μg/dL). Cependant, ils sont revenus à des valeurs semblables aux taux observés chez les femmes du groupe des soins usuels au bout de 1 semaine (46,8 μg/dL et 44,2 μg/dL, respectivement).
Le 3e jour, le taux de fer dans le lait était anormalement élevé (> 80 μg/dL; extrêmes : 81-164,4 μg/dL) chez 8 femmes du groupe traité par MONOFERRIC et 1 seule du groupe recevant les soins usuels (99,4 μg/dL). Au bout de 1 semaine, le nombre de femmes à présenter de tels taux était de 1 dans le groupe MONOFERRIC (99,8 μg/dL) et de 2 dans le groupe des soins usuels (115,4 μg/dL).
Conserver le produit entre 15 et 30 °C. Ne pas congeler.
Pour connaître les directives d’entreposage de la solution diluée, voir ci-dessous.
MONOFERRIC (dérisomaltose ferrique pour injection) ne doit être dilué qu’avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. Aucune autre solution de dilution ne doit être utilisée aux fins de l’administration i.v., et MONOFERRIC ne doit être mélangé à aucune autre substance thérapeutique. Pour connaître les directives de dilution, voir la rubrique 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
MONOFERRIC est destiné à un usage unique. Tout reste de solution doit être jeté conformément aux exigences en vigueur.
Durée de conservation à partir de l’ouverture initiale (produit non dilué) :
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Durée de conservation après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % :
Du point de vue microbiologique, les préparations pour administration parentérale doivent être utilisées immédiatement après dilution avec du chlorure de sodium stérile à 0,9 %.
Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.
Numéro de contrôle : 263715
3 novembre 2022
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