MÉTHOTREXATE, FLACONS 4 Posologie Et Administration

(méthotrexate, flacons)

4.1 Considérations posologiques

  • Les médicaments destinés à l’administration par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle préalable, permettant de déceler des particules ou un changement de couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent.
  • Les femmes capables de procréer ne devraient pas commencer un traitement par Méthotrexate injectable USP avant que la possibilité d’une grossesse ait été exclue. 

Maladies néoplasiques 

  • Méthotrexate injectable USP sans agent de conservation peut être administré par les voies intramusculaire, intraveineuse (en bolus), intra-artérielle, intrathécale ou intracérébroventriculaire (par un réservoir Ommaya installé dans le système nerveux central).
  • Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né, de même que pour l’administration intrathécale ou intracérébroventriculaire, ou pour le traitement par des doses élevées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
  • Méthotrexate injectable USP doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement antinéoplasique. Les posologies types dont on fait état dans la documentation sur le traitement des tumeurs malignes sont énumérées dans la section qui suit. 

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde 

  • Le patient devrait être informé de tous les risques possibles et demeurer sous la surveillance constante du médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
  • On doit continuellement adapter le schéma posologique en fonction des besoins du patient. On peut administrer une dose d’épreuve initiale avant d’utiliser le schéma posologique régulier afin de déceler toute sensibilité extrême donnant lieu à des effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLEs). La myélodépression atteint habituellement un point culminant en 7 à 10 jours.
  • Le médecin et le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la dose recommandée est hebdomadaire dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. 

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein : Les doses initiales de CMF comprendront 100 mg/m2 de cyclophosphamide par voie orale du premier au 14e jour, 40 mg/m2 de méthotrexate par voie intraveineuse le premier et le huitième jour, et 600 mg/m2 de 5-fluorouracile par voie intraveineuse, le premier et le huitième jour. Le cycle durera 28 jours (deux semaines de traitement, deux semaines sans traitement). Chez les patientes âgées de plus de 60 ans, la posologie du méthotrexate sera de 30 mg/m2, par voie intraveineuse, les premier et huitième jours. Si la bilirubine totale dépasse 1,5 mg/dL, il faut diminuer la dose de méthotrexate de 50 % seulement. 

Cancer de la vessie : Les schémas posologiques types employés dans les cas de cancer de la vessie sont les protocoles CMV et « M-VAC », présentés dans les tableaux suivants : 

Tableau 1 – Protocole CMV*
Médicaments**Jours
 12
Cisplatine‡-100-
Vinblastine4-4
Méthotrexate***30-30

*

Toutes les doses sont exprimées en mg/m2, et le cycle est répété le 22e jour.

**

Les patients de plus de 70 ans reçoivent 80 % de toutes les doses; si les vomissements persistent jusqu’au 8e jour, aucun médicament n’est administré.

Pour chaque cycle, administrer la dose totale de cisplatine, lorsque la clairance de la créatinine dépasse 60 mL/min; n’administrer que 50 % de la dose si la clairance de la créatinine se situe entre 50 et 60 mL/min; ne pas en administrer du tout si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.

***

N’administrer aucun médicament si la baisse enregistrée au 8e jour est supérieure à 30 mL/min par comparaison au 1er jour ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, ou si la concentration de créatinine est supérieure à 1,8 mg/dL.

Toute modification majeure de la dose des deux médicaments dépend de la gravité de la myélodépression.

 

Tableau 2 – Protocole M-VAC*
MédicamentsJours
 121522***
Méthotrexate30-3030
Vinblastine-333
Doxorubicine-30**--
Cisplatine-70--

*

Toutes les doses sont exprimées en mg/m2, et le cycle est répété tous les 28 à 32 jours.

**

Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne au préalable, équivalente à plus de 2500 rad en 5 jours, réduire la dose de doxorubicine de 15 mg/m2.

***

Ne pas administrer de dose lorsque la numération leucocytaire est inférieure à 2500 cellules/mm3, ou la numération plaquettaire est supérieure à 100 000 cellules/mm3, ni en présence d’une mucosite.

 

Cancer de la tête et du cou : Le méthotrexate demeure le traitement standard chez les patients atteints de maladies récurrentes ou métastatiques. Il est administré en doses et schémas posologiques très variés (dont quelques-uns sont représentés dans le tableau suivant).

 

Tableau 3 – Schéma posologique du méthotrexate**
0,8 mg/kg, tous les 4 jours, par voie intraveineuse (i.v.)
25–50 mg, tous les 4 à 7 jours
60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v. ou 40 mg/m2 2 fois/semaine par voie i.v.
40–60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.
80 mg/m2 pendant 30 h, toutes les 2 semaines, en augmentant la dose pour se rapprocher du seuil toxique
40 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.
40–200 mg/m2 par voie i.v., les 1er et 4e jours de chaque semaine; leucovorine les 2e et 5e jours
60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.

**

Tiré de Devita et coll., CANCER, troisième édition, p. 496.

 

Comme traitement palliatif chez les patients atteints d’une maladie incurable au stade avancé et dont la fonction rénale est acceptable, il convient de commencer par du méthotrexate administré par voie intraveineuse, à raison de 40 à 50 mg/m2, 1 fois/semaine ou de 15 à 20 mg/m2, 2 fois/semaine, en augmentant la dose par paliers hebdomadaires jusqu’à ce qu’on obtienne un degré de toxicité faible ou un effet thérapeutique.

Cancer de l’estomac : Le schéma posologique suivant a été employé en Belgique dans le cadre d’un essai clinique auprès de patients atteints d’un cancer de l’estomac r sécable : méthotrexate (1,5 g/m2 i.v., le premier jour) + 5-fluorouracile (1,5 g/m2 i.v.) + leucovorine (15 mg/m2 par voie orale ou par voie intraveineuse, toutes les 6 heures, pendant 72 heures) et Adriamycin (30 mg/m2 i.v., le 15e jour). Le schéma est répété le 29e jour pendant 6 cycles. 

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires : Le méthotrexate est administré par voie intramusculaire à raison de 15 à 30 mg/jour pendant 5 jours. De telles cures sont habituellement répétées de 3 à 5 fois, au besoin, avec des intervalles d’une ou de plusieurs semaines entre les traitements, jusqu’à la disparition des symptômes de toxicité. L’efficacité du traitement est d’ordinaire évaluée par une analyse quantitative de l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) dans les urines de 24 heures, qui devrait retourner à une valeur normale ou à moins de 50 UI/24 h, habituellement après la 3e ou 4e cure, avec disparition complète des lésions mesurables en 4 à 6 semaines. Une ou deux cures au méthotrexate sont habituellement recommandées après la normalisation de la β-HCG. Une évaluation clinique minutieuse est essentielle avant chaque cure. Un traitement cyclique d’association comprenant le méthotrexate et un autre agent antitumoral s’est révélé utile. 

Étant donné que la môle hydatiforme peut précéder un choriocarcinome, on recommande une chimiothérapie prophylactique par le méthotrexate. 

Le chorioadénome est considéré comme une forme envahissante de môle hydatiforme. En présence de ces problèmes de santé, on doit administrer des doses de méthotrexate semblables à celles recommandées en cas de choriocarcinome. 

Lymphomes : Dans certains cas de tumeurs de Burkitt parvenues au stade I et II, le méthotrexate a entraîné des rémissions de longue durée. En présence d’une tumeur au stade III, on administre couramment le méthotrexate en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Quel que soit le stade, le traitement consiste habituellement en plusieurs cures entrecoupées de périodes de repos de 7 à 10 jours. 

Les lymphosarcomes au stade III peuvent répondre à un traitement d’association comprenant le méthotrexate, administré à raison de 0,625 à 2,5 mg/kg/jour. 

Le traitement de choix dans le cas de lymphomes localisés agressifs pour les tissus est une chimiothérapie d’association primaire avec ou sans radiothérapie du champ atteint. Les schémas posologiques employés fréquemment pour les LNH au stade intermédiaire ou avancé et comprenant le méthotrexate s’appliquent aux protocoles ProMACE/MOPP, ProMACE-CytaBOM, et Magrath. Le tableau suivant présente le protocole ProMACE-CytaBOM.

 

Tableau 4 – Protocole ProMACE-CytaBOM
ProMACE-CytaBOM1er jour8e jour14e jour15e-21e jours
Cyclophosphamide : 650 mg/m2 i.v.    x  aucune thérapie
Doxorubicine : 25 mg/m2 i.v.  x   
Étoposide : 120 mg/m2 i.v. x   
Cytarabine : 300 mg/m2 i.v.   
Bléomycine : 5 mg/m2 i.v.   
Vincristine : 1,4 mg/m2 i.v.                  x
Méthotrexate : 120 mg/m2 i.v.                   x avec leucovorine comme antidote électif
Prednisone : 60 mg/m2 par voie orale    x---------------------------------------------- x
Cotrimoxazole : 2 par voie orale, 2 f.p.j., pendant les 6 cycles du traitement
 

2 f.p.j. : deux fois par jour.

En présence d’un lymphome non hodgkinien au stade précoce chez l’enfant, le méthotrexate s’est avéré efficace dans des chimiothérapies d’association. 

Mycose fongoïde (lymphome T cutané) : Le traitement au méthotrexate semble produire des réponses cliniques chez pratiquement 50 % des patients, mais la chimiothérapie n’est pas curative. La réponse du patient et la surveillance des paramètres hématologiques servent de guides pour déterminer la dose et l’adaptation de la posologie vers le bas ou l’interruption du traitement. On a également administré le méthotrexate par voie intramusculaire à raison de 50 mg 1 fois/semaine ou de 25 mg 2 fois/semaine. 

Leucémie : La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’enfant et l’adolescent est celle qui répond le mieux à la chimiothérapie actuelle. Chez les jeunes adultes et les patients plus âgés, la rémission clinique est plus difficile à obtenir et les récidives précoces sont plus courantes. 

Initialement, dans les cas de leucémie aiguë lymphoblastique, pour induire une rémission, on employait le méthotrexate seul ou associé à des corticostéroïdes. Plus récemment, on a constaté que la corticothérapie, en association avec d’autres agents anticancéreux ou dans des traitements cycliques d’association comprenant le méthotrexate pouvait entraîner une rémission rapide et efficace. Dans le cadre de la chimiothérapie inductrice de la rémission, le méthotrexate administré quotidiennement, à raison de 3,3 mg/m2 en association avec 60 mg/m2 de prednisone, a induit des rémissions chez 50 % des patients traités, habituellement en moins de 4 à 6 semaines. Le méthotrexate associé à d’autres agents semble le médicament de choix pour assurer le maintien des rémissions induites par médicament. Lorsque la rémission a lieu et qu’un traitement de soutien a apporté une amélioration clinique générale, on peut instaurer le traitement d’entretien de la manière suivante : on administre le méthotrexate 2 fois/semaine par voie intramusculaire, jusqu’à concurrence d’une dose hebdomadaire totale de 30 mg/m2. On l’a également administré par voie intraveineuse, à raison de 2,5 mg/kg, tous les 14 jours. Si malgré tout il y a récidive, on peut induire de nouveau la rémission en reprenant le schéma initial d’induction.  

Différents schémas chimiothérapeutiques d’association ont été employés tant pour l’induction d’une rémission que pour un traitement d’entretien en présence de leucémie aiguë lymphoblastique. 

Leucémie méningée : Dans le traitement ou la prophylaxie de la leucémie méningée, on doit administrer le méthotrexate par voie intrathécale. 

Pour une administration intrathécale, on doit diluer le méthotrexate sans agent de conservation, dans un diluant approprié, également sans agent de conservation, tel que le chlorure de sodium pour injection à 0,9 %, USP, pour atteindre une concentration de 1 mg/mL. 

Le volume de liquide céphalorachidien dépend de l’âge et non de la surface corporelle. À la naissance, ce volume se situe à 40 % du volume définitif et met plusieurs années avant d’atteindre le volume de l’adulte. 

On a signalé que l’administration du méthotrexate par voie intrathécale à une dose de 12 mg/m2 (15 mg au maximum) entraîne des concentrations faibles dans le liquide céphalorachidien et une efficacité réduite chez l’enfant; chez l’adulte, le médicament atteint des concentrations élevées et s’avère très toxique. 

Le schéma posologique suivant est fondé sur l’âge plutôt que sur la surface corporelle : 

Tableau 5 – Schéma posologique
Âge (en années)Dose (mg)

< 1

1

2

3 ou plus

6

8

10

12

 

Dans une étude menée auprès de patients âgés de moins de 40 ans, ce schéma posologique a semblé entraîner des concentrations de méthotrexate plus constantes dans le liquide céphalorachidien et une neurotoxicité moindre. Dans une autre étude, menée auprès d’enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), on a comparé ce schéma à celui composé d’une dose de 12 mg/m2 (15 mg au maximum) et on a observé une diminution importante du taux de rechute au niveau du SNC dans le groupe dont la dose avait été mesurée en fonction de l’âge. 

Comme le volume de liquide céphalorachidien et le renouvellement cellulaire peuvent décroître avec l’âge, une diminution de la dose pourrait être indiquée chez les patients âgés. 

Dans le traitement de la leucémie méningée, le méthotrexate peut être administré par voie intrathécale à intervalles de 2 à 5 jours. Cependant, l’administration à des intervalles de moins d’une semaine peut donner lieu à une toxicité subaiguë accrue. Le méthotrexate est administré jusqu’à ce que la numération cellulaire du liquide céphalorachidien soit redevenue normale. À ce moment-là, il est conseillé d’administrer une dose additionnelle. En prophylaxie de la leucémie méningée, le schéma posologique est pratiquement le même que dans le cas du traitement, sauf en ce qui concerne les intervalles d’administration. On recommande au médecin de consulter la documentation médicale portant sur ce sujet. 

Des effets secondaires indésirables, surtout d’ordre neurologique, risquent de survenir au moment de l’injection intrathécale. Des doses fortes peuvent provoquer des convulsions. Le méthotrexate administré par voie intrathécale semble atteindre des concentrations importantes dans la circulation générale et, de ce fait, il risque de devenir toxique. Par conséquent, un traitement contre la leucémie par ce médicament, administré par voie générale, doit être adapté, réduit ou abandonné. Une atteinte leucémique focale du système nerveux central pourrait ne pas répondre à la chimiothérapie par voie intrathécale et serait mieux traitée par la radiothérapie. 

Carcinomatose leptoméningée : Le traitement le plus courant de la carcinomatose leptoméningée consiste en l’administration du méthotrexate par voie intrathécale, seul ou en association. 

Dans des conditions optimales, le traitement s’administre par un réservoir d’Ommaya et commence habituellement par une dose de méthotrexate de 10 mg/m2, administrée 2 fois/semaine, jusqu’à ce que la numération des cellules du liquide céphalorachidien atteigne des valeurs négatives. On diminue graduellement le traitement, pour passer d’abord à une cure hebdomadaire et, par la suite, à une seule dose, administrée tous les 2 mois. 

Ostéosarcome : Pour être efficace, une chimiothérapie d’appoint nécessite l’administration de plusieurs agents cytotoxiques. Mis à part le méthotrexate, administré à des doses élevées, et la leucovorine employée comme antidote électif, cette chimiothérapie peut inclure la doxorubicine, le cisplatine et l’association de bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine (BCD), aux doses et schémas posologiques apparaissant au tableau suivant. La dose d’attaque d’un traitement par le méthotrexate à dose élevée correspond à 12 g/m2. Si cette dose ne suffit pas à produire une concentration sérique maximale de méthotrexate de 1000 mcmoles (10-3 moles/L) à la fin de la perfusion de méthotrexate, on peut porter la dose à 15 g/m2 lors des traitements ultérieurs. Si le patient vomit ou ne tolère pas le médicament administré par voie orale, on lui administre de la leucovorine par voie intraveineuse ou intramusculaire, à la même dose et au même schéma posologique.

 

Tableau 6 – Doses et schémas posologiques
Médicament*Dose*Semaine de traitement après la chirurgie

Méthotrexate

 

 

Leucovorine

12 g/m2 i.v. en perfusion de 4 heures (dose d’attaque)

 

15 mg, par voie orale, toutes les 6 h pour 10 doses, 24 h après le début de la perfusion de méthotrexate

4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44, 45
Doxorubicine** comme médicament unique30 mg/m2/jour i.v. x 3 jours8, 17

Doxorubicine**

Cisplatine**

50 mg/m2 i.v.

100 mg/m2 i.v.

20, 23, 33, 36

20, 23, 33, 36

Bléomycine**

Cyclophosphamide**

Dactinomycine**

15 unités/m2 i.v. x 2 jours

600 mg/m2 i.v. x 2 jours

0,6 mg/m2 i.v. x 2 jours

2, 13, 26, 39, 42

2, 13, 26, 39, 42

2, 13, 26, 39, 42

*

Link MP, Goorin AM, Miser AW, et coll. : The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J of Med 1986; 314(No.25):1600-1606.

**

Voir la notice de conditionnement de chaque produit pour connaître les renseignements thérapeutiques complets. Une modification de la dose peut s’avérer nécessaire en raison de la toxicité induite par le médicament.

Lorsqu’il faut administrer ces doses élevées de méthotrexate, on doit se conformer rigoureusement aux directives de sécurité suivantes : 

DIRECTIVES CONCERNANT UN TRAITEMENT PAR LE MÉTHOTREXATE SUIVI DE LA LEUCOVORINE COMME ANTIDOTE ÉLECTIF 

On doit retarder l’administration de Méthotrexate injectable USP jusqu’à rétablissement si :

  • la numération leucocytaire est inférieure à 1500/mcL;
  • le taux des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 200/mcL;
  • la numération plaquettaire est inférieure à 75 000/mcL;
  • le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dL;
  • le taux d’ALT est supérieur à 450 U;
  • une mucosite est présente, jusqu’aux signes de guérison;
  • un épanchement pleural est présent; celui-ci doit être asséché complètement avant la perfusion. 

On doit s’assurer que la fonction rénale est adéquate.
   a) Avant l’instauration du traitement, la créatinine sérique doit être normale et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 mL/min.
   b) Il faut mesurer la créatinine sérique avant chaque nouvelle cure. Si elle a augmenté de 50 % ou plus par rapport à une valeur obtenue antérieurement, on doit établir la clairance de la créatinine et s’assurer que celle-ci est supérieure à 60 mL/min (même si la créatinine sérique se situe encore dans la plage des valeurs normales). 

Il faut assurer l’hydratation des patients et entreprendre un traitement au bicarbonate de soude afin d’alcaliniser les urines.
   a) Administrer 1000 mL/m2 de liquide par voie intraveineuse, pendant 6 heures, avant le début de la perfusion de Méthotrexate injectable USP. Continuer d’hydrater le patient à raison de 125 mL/m2/h (3 litres/m2/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et pendant les 2 jours suivants.
   b) Alcaliniser les urines afin de maintenir le pH au-dessus de 7 pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et le traitement par la leucovorine calcique. Il suffit d’administrer du bicarbonate de soude par voie orale ou en le mélangeant à une solution intraveineuse séparée. 

Répéter le dosage de la créatinine et du méthotrexate sérique 24 heures après avoir commencé le traitement par Méthotrexate injectable USP et au moins 1 fois/jour jusqu’à ce que la concentration de méthotrexate soit inférieure à 5 × 10-8 moles/L (0,05 mcmole). 

Le tableau ci-dessous sert de guide pour la posologie de la leucovorine calcique, fondée sur les concentrations sériques de méthotrexate. 
Les patients qui connaissent un retard précoce de l’élimination du méthotrexate seront très probablement atteints d’une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d’un traitement approprié par la leucovorine, il faut assurer chez ces patients une hydratation continue et l’alcalinisation des urines ainsi qu’une surveillance attentive des liquides et des électrolytes, jusqu’à ce que la concentration sérique du méthotrexate ait baissé sous la barre de 0,05 mcmole et que l’insuffisance rénale soit résolue. Au besoin, une hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé, pourrait aussi s’avérer bénéfique chez ces patients. 

Chez certains patients, on pourra noter des anomalies de l’élimination du méthotrexate ou des anomalies de la fonction rénale à la suite de l’administration du médicament, pouvant être importantes, mais moins sévères que celles décrites au tableau suivant. Ces anomalies s’accompagnent ou non de toxicité clinique importante. En cas de toxicité clinique importante, on doit prolonger de 24 heures additionnelles l’administration de leucovorine à titre d’antidote électif (au total 14 doses, en 84 heures) lors des cures ultérieures. Si l’on découvre des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire ou des signes de toxicité clinique, on doit toujours envisager la possibilité que le patient prenne d’autres médicaments qui interagissent avec Méthotrexate injectable USP (p. ex., des médicaments qui empêchent la liaison du méthotrexate à l’albumine sérique ou son élimination).

 

Tableau 7 – Schéma posologique de la leucovorine à titre d’antidote électif après un traitement par des doses élevées de méthotrexate 
Situation cliniqueRésultats des analyses de laboratoireSchéma posologique de la leucovorine et durée du traitement
Élimination normale du méthotrexateTaux de méthotrexate sérique d’environ 10 mcmoles, 24 h après l’administration, de 1 mcmole, après 48 h et de moins de 0,2 mcmole après 72 h.15 mg par voie orale, i.m. ou i.v., toutes les 6 h, pendant 60 h (10 doses débutant 24 h après le début de la perfusion du méthotrexate).
Élimination tardive retardée du méthotrexateTaux de méthotrexate sérique demeurant au-dessus de 0,2 mcmole, 72 h, et de 0,05 mcmole, 96 h après le traitement.Continuer d’administrer une dose de 15 mg par voie orale, i.m. ou i.v., toutes les 6 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 0,05 mcmole.
Élimination précoce retardée du méthotrexate ou signe de lésion rénale aiguëTaux de méthotrexate sérique de 50 mcmoles ou plus, 24 h, ou de 5 mcmoles ou plus, 48 h après l’administration; ou une élévation du taux de créatinine sérique de 100 % ou plus, 24 h après l’administration du méthotrexate (p.ex., une élévation de 0,5 mg/dL à 1 mg/dL ou plus).150 mg i.v., toutes les 3 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 1 mcmole; plus, 15 mg i.v., toutes les 3 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 0,05 mcmole.

 

Psoriasis 

Schéma posologique initial recommandé : 

  • Dose hebdomadaire unique, par voie intramusculaire ou intraveineuse : de 10 à 25 mg/semaine jusqu’à l’obtention de la réponse adéquate. 

On peut adapter graduellement la dose jusqu’à l’obtention de la réponse clinique optimale, mais habituellement on ne devrait pas dépasser 25 mg/semaine. 

Une fois la réponse clinique optimale obtenue, on doit réduire le schéma posologique de manière à administrer la plus faible dose efficace et à allonger l’intervalle le plus possible. 

Polyarthrite rhumatoïde 

Schéma posologique initial recommandé : 

La posologie peut être ajustée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique optimale, sans dépasser toutefois une dose hebdomadaire totale de 20 mg. 

L’effet thérapeutique commence habituellement à se faire sentir dans les 3 à 6 semaines, et l’état du patient continue à s’améliorer pendant 12 semaines de plus ou davantage. Une fois que la réponse thérapeutique souhaitée a été obtenue, on doit réduire graduellement la dose de manière à administrer la plus faible dose d’entretien qui soit efficace. La durée optimale du traitement est inconnue; des données restreintes provenant d’études de longue durée révèlent que l’amélioration clinique initiale s’est maintenue pendant au moins 2 ans au fil du traitement. 

Populations particulières

Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir longtemps une certaine quantité de médicament, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 

Insuffisance rénale : Le méthotrexate est excrété dans une grande mesure par les reins; par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les doses initiales recommandées en cas d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous; d’autres ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets. Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

 

Tableau 8 – Ajustement posologique pour les insuffisants rénaux
Clairance de la créatinine (mL/min)Pourcentage de la dose normale
> 80Dose entière
8075
6063
5056
< 50Utiliser un autre traitement

 

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité du méthotrexate chez l’enfant, sauf pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières et 7.1.3 Enfants). 

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. Le tableau 1 présente les doses réduites recommandées en cas d’insuffisance rénale chez les patients cancéreux.

4.3 Reconstitution 

Voie parentérale 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL.  

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable

4.4 Administration

Dilution : 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL. Le produit dilué doit être utilisé dans les 24 heures s’il est conservé à la température ambiante. Après ce laps de temps, toute portion inutilisée doit être jetée afin d’éliminer le risque de contamination microbienne. 

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable 

Étant donné que le méthotrexate est peu soluble en milieu acide, on ne recommande pas l’emploi d’une solution de chlorure de potassium. 

Si on opte pour un diluant sans agent de conservation, on doit se servir de la solution immédiatement en raison du risque de prolifération microbienne. On conseille de protéger les solutions diluées de la lumière. 

En raison du grand nombre de marques existantes, nous ne disposons pas de données sur la stabilité du méthotrexate dans des seringues et des sacs en plastique.

Les produits sans agent de conservation inutilisés devraient être jetés en raison du risque de prolifération microbienne. 

Distribution des grand format pour pharmacies 

Les fioles grand format pour pharmacies renferment 25 mg/mL de méthotrexate (sous forme de méthotrexate sodique) dans 20 mL, 40 mL ou 100 mL de solution isotonique stérile, sans agent de conservation (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT : Composition). 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées aux hôpitaux ayant un programme approuvé de préparation de mélanges pour administration intraveineuse. Il est recommandé de conserver la fiole dans son carton d’origine jusqu’au moment de l’emploi. Il faut bien examiner la fiole avant l’emploi afin de déceler tout bris ou toute fuite. En cas de bris ou de fuite, ne pas utiliser la fiole. Incinérer le produit dans son emballage non ouvert. 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées à l’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE SEULEMENT avec une seule perforation du bouchon pour administrations multiples (voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT). 

Le contenu des fioles grand format pour pharmacies devrait être utilisé en l’espace de 8 heures. Jeter toute portion inutilisée. Les solutions diluées préparées à partir des fioles grand format pour pharmacies, qui sont conservées à la température ambiante, devraient être utilisées dans les 24 heures qui suivent la perforation initiale. 

Les fioles grand format pour pharmacies ne contiennent aucun agent de conservation. La manipulation en milieu hospitalier doit se faire avec une prudence extrême, afin de réduire le risque d’introduction de microorganismes. 

Incompatibilités : On ne doit pas mélanger le méthotrexate avec d’autres médicaments dans la même fiole de perfusion. Il a été signalé que le méthotrexate était incompatible avec la cytarabine, le fluorouracile et le phosphate sodique de prednisolone; son incompatibilité avec le fluorouracile a cependant été remise en question, et des études ultérieures répertoriées dans la littérature révèlent que le méthotrexate et la cytarabine sont physiquement et chimiquement stables sous forme de solution intraveineuse à diverses concentrations et avec différents excipients. Un mélange de méthotrexate, de cytarabine et de succinate sodique d’hydrocortisone, dans divers liquides de perfusion, a été trouvé visuellement compatible pendant au moins huit heures à 25 °C, bien qu’on ait gardé des mélanges pendant plusieurs jours sans que des précipités se forment. De façon générale, il faut s’assurer de la compatibilité de tout autre médicament mélangé avec Méthotrexate injectable USP avant d’administration de la solution au patient. 

Il faut éviter tout contact entre Méthotrexate injectable USP et des solutions acides, car ce médicament est très peu soluble en milieu acide, et il risque de précipiter (voir les incompatibilités cliniques à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose omise 

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit communiquer avec son médecin pour obtenir des directives.

 

 

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4 Posologie Et Administration

4.1 Considérations posologiques

  • Les médicaments destinés à l’administration par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle préalable, permettant de déceler des particules ou un changement de couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent.
  • Les femmes capables de procréer ne devraient pas commencer un traitement par Méthotrexate injectable USP avant que la possibilité d’une grossesse ait été exclue. 

Maladies néoplasiques 

  • Méthotrexate injectable USP sans agent de conservation peut être administré par les voies intramusculaire, intraveineuse (en bolus), intra-artérielle, intrathécale ou intracérébroventriculaire (par un réservoir Ommaya installé dans le système nerveux central).
  • Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né, de même que pour l’administration intrathécale ou intracérébroventriculaire, ou pour le traitement par des doses élevées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
  • Méthotrexate injectable USP doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement antinéoplasique. Les posologies types dont on fait état dans la documentation sur le traitement des tumeurs malignes sont énumérées dans la section qui suit. 

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde 

  • Le patient devrait être informé de tous les risques possibles et demeurer sous la surveillance constante du médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
  • On doit continuellement adapter le schéma posologique en fonction des besoins du patient. On peut administrer une dose d’épreuve initiale avant d’utiliser le schéma posologique régulier afin de déceler toute sensibilité extrême donnant lieu à des effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLEs). La myélodépression atteint habituellement un point culminant en 7 à 10 jours.
  • Le médecin et le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la dose recommandée est hebdomadaire dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. 

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein : Les doses initiales de CMF comprendront 100 mg/m2 de cyclophosphamide par voie orale du premier au 14e jour, 40 mg/m2 de méthotrexate par voie intraveineuse le premier et le huitième jour, et 600 mg/m2 de 5-fluorouracile par voie intraveineuse, le premier et le huitième jour. Le cycle durera 28 jours (deux semaines de traitement, deux semaines sans traitement). Chez les patientes âgées de plus de 60 ans, la posologie du méthotrexate sera de 30 mg/m2, par voie intraveineuse, les premier et huitième jours. Si la bilirubine totale dépasse 1,5 mg/dL, il faut diminuer la dose de méthotrexate de 50 % seulement. 

Cancer de la vessie : Les schémas posologiques types employés dans les cas de cancer de la vessie sont les protocoles CMV et « M-VAC », présentés dans les tableaux suivants : 

Tableau 1 – Protocole CMV*
Médicaments**Jours
 12
Cisplatine‡-100-
Vinblastine4-4
Méthotrexate***30-30

*

Toutes les doses sont exprimées en mg/m2, et le cycle est répété le 22e jour.

**

Les patients de plus de 70 ans reçoivent 80 % de toutes les doses; si les vomissements persistent jusqu’au 8e jour, aucun médicament n’est administré.

Pour chaque cycle, administrer la dose totale de cisplatine, lorsque la clairance de la créatinine dépasse 60 mL/min; n’administrer que 50 % de la dose si la clairance de la créatinine se situe entre 50 et 60 mL/min; ne pas en administrer du tout si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.

***

N’administrer aucun médicament si la baisse enregistrée au 8e jour est supérieure à 30 mL/min par comparaison au 1er jour ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, ou si la concentration de créatinine est supérieure à 1,8 mg/dL.

Toute modification majeure de la dose des deux médicaments dépend de la gravité de la myélodépression.

 

Tableau 2 – Protocole M-VAC*
MédicamentsJours
 121522***
Méthotrexate30-3030
Vinblastine-333
Doxorubicine-30**--
Cisplatine-70--

*

Toutes les doses sont exprimées en mg/m2, et le cycle est répété tous les 28 à 32 jours.

**

Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne au préalable, équivalente à plus de 2500 rad en 5 jours, réduire la dose de doxorubicine de 15 mg/m2.

***

Ne pas administrer de dose lorsque la numération leucocytaire est inférieure à 2500 cellules/mm3, ou la numération plaquettaire est supérieure à 100 000 cellules/mm3, ni en présence d’une mucosite.

 

Cancer de la tête et du cou : Le méthotrexate demeure le traitement standard chez les patients atteints de maladies récurrentes ou métastatiques. Il est administré en doses et schémas posologiques très variés (dont quelques-uns sont représentés dans le tableau suivant).

 

Tableau 3 – Schéma posologique du méthotrexate**
0,8 mg/kg, tous les 4 jours, par voie intraveineuse (i.v.)
25–50 mg, tous les 4 à 7 jours
60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v. ou 40 mg/m2 2 fois/semaine par voie i.v.
40–60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.
80 mg/m2 pendant 30 h, toutes les 2 semaines, en augmentant la dose pour se rapprocher du seuil toxique
40 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.
40–200 mg/m2 par voie i.v., les 1er et 4e jours de chaque semaine; leucovorine les 2e et 5e jours
60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.

**

Tiré de Devita et coll., CANCER, troisième édition, p. 496.

 

Comme traitement palliatif chez les patients atteints d’une maladie incurable au stade avancé et dont la fonction rénale est acceptable, il convient de commencer par du méthotrexate administré par voie intraveineuse, à raison de 40 à 50 mg/m2, 1 fois/semaine ou de 15 à 20 mg/m2, 2 fois/semaine, en augmentant la dose par paliers hebdomadaires jusqu’à ce qu’on obtienne un degré de toxicité faible ou un effet thérapeutique.

Cancer de l’estomac : Le schéma posologique suivant a été employé en Belgique dans le cadre d’un essai clinique auprès de patients atteints d’un cancer de l’estomac r sécable : méthotrexate (1,5 g/m2 i.v., le premier jour) + 5-fluorouracile (1,5 g/m2 i.v.) + leucovorine (15 mg/m2 par voie orale ou par voie intraveineuse, toutes les 6 heures, pendant 72 heures) et Adriamycin (30 mg/m2 i.v., le 15e jour). Le schéma est répété le 29e jour pendant 6 cycles. 

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires : Le méthotrexate est administré par voie intramusculaire à raison de 15 à 30 mg/jour pendant 5 jours. De telles cures sont habituellement répétées de 3 à 5 fois, au besoin, avec des intervalles d’une ou de plusieurs semaines entre les traitements, jusqu’à la disparition des symptômes de toxicité. L’efficacité du traitement est d’ordinaire évaluée par une analyse quantitative de l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) dans les urines de 24 heures, qui devrait retourner à une valeur normale ou à moins de 50 UI/24 h, habituellement après la 3e ou 4e cure, avec disparition complète des lésions mesurables en 4 à 6 semaines. Une ou deux cures au méthotrexate sont habituellement recommandées après la normalisation de la β-HCG. Une évaluation clinique minutieuse est essentielle avant chaque cure. Un traitement cyclique d’association comprenant le méthotrexate et un autre agent antitumoral s’est révélé utile. 

Étant donné que la môle hydatiforme peut précéder un choriocarcinome, on recommande une chimiothérapie prophylactique par le méthotrexate. 

Le chorioadénome est considéré comme une forme envahissante de môle hydatiforme. En présence de ces problèmes de santé, on doit administrer des doses de méthotrexate semblables à celles recommandées en cas de choriocarcinome. 

Lymphomes : Dans certains cas de tumeurs de Burkitt parvenues au stade I et II, le méthotrexate a entraîné des rémissions de longue durée. En présence d’une tumeur au stade III, on administre couramment le méthotrexate en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Quel que soit le stade, le traitement consiste habituellement en plusieurs cures entrecoupées de périodes de repos de 7 à 10 jours. 

Les lymphosarcomes au stade III peuvent répondre à un traitement d’association comprenant le méthotrexate, administré à raison de 0,625 à 2,5 mg/kg/jour. 

Le traitement de choix dans le cas de lymphomes localisés agressifs pour les tissus est une chimiothérapie d’association primaire avec ou sans radiothérapie du champ atteint. Les schémas posologiques employés fréquemment pour les LNH au stade intermédiaire ou avancé et comprenant le méthotrexate s’appliquent aux protocoles ProMACE/MOPP, ProMACE-CytaBOM, et Magrath. Le tableau suivant présente le protocole ProMACE-CytaBOM.

 

Tableau 4 – Protocole ProMACE-CytaBOM
ProMACE-CytaBOM1er jour8e jour14e jour15e-21e jours
Cyclophosphamide : 650 mg/m2 i.v.    x  aucune thérapie
Doxorubicine : 25 mg/m2 i.v.  x   
Étoposide : 120 mg/m2 i.v. x   
Cytarabine : 300 mg/m2 i.v.   
Bléomycine : 5 mg/m2 i.v.   
Vincristine : 1,4 mg/m2 i.v.                  x
Méthotrexate : 120 mg/m2 i.v.                   x avec leucovorine comme antidote électif
Prednisone : 60 mg/m2 par voie orale    x---------------------------------------------- x
Cotrimoxazole : 2 par voie orale, 2 f.p.j., pendant les 6 cycles du traitement
 

2 f.p.j. : deux fois par jour.

En présence d’un lymphome non hodgkinien au stade précoce chez l’enfant, le méthotrexate s’est avéré efficace dans des chimiothérapies d’association. 

Mycose fongoïde (lymphome T cutané) : Le traitement au méthotrexate semble produire des réponses cliniques chez pratiquement 50 % des patients, mais la chimiothérapie n’est pas curative. La réponse du patient et la surveillance des paramètres hématologiques servent de guides pour déterminer la dose et l’adaptation de la posologie vers le bas ou l’interruption du traitement. On a également administré le méthotrexate par voie intramusculaire à raison de 50 mg 1 fois/semaine ou de 25 mg 2 fois/semaine. 

Leucémie : La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’enfant et l’adolescent est celle qui répond le mieux à la chimiothérapie actuelle. Chez les jeunes adultes et les patients plus âgés, la rémission clinique est plus difficile à obtenir et les récidives précoces sont plus courantes. 

Initialement, dans les cas de leucémie aiguë lymphoblastique, pour induire une rémission, on employait le méthotrexate seul ou associé à des corticostéroïdes. Plus récemment, on a constaté que la corticothérapie, en association avec d’autres agents anticancéreux ou dans des traitements cycliques d’association comprenant le méthotrexate pouvait entraîner une rémission rapide et efficace. Dans le cadre de la chimiothérapie inductrice de la rémission, le méthotrexate administré quotidiennement, à raison de 3,3 mg/m2 en association avec 60 mg/m2 de prednisone, a induit des rémissions chez 50 % des patients traités, habituellement en moins de 4 à 6 semaines. Le méthotrexate associé à d’autres agents semble le médicament de choix pour assurer le maintien des rémissions induites par médicament. Lorsque la rémission a lieu et qu’un traitement de soutien a apporté une amélioration clinique générale, on peut instaurer le traitement d’entretien de la manière suivante : on administre le méthotrexate 2 fois/semaine par voie intramusculaire, jusqu’à concurrence d’une dose hebdomadaire totale de 30 mg/m2. On l’a également administré par voie intraveineuse, à raison de 2,5 mg/kg, tous les 14 jours. Si malgré tout il y a récidive, on peut induire de nouveau la rémission en reprenant le schéma initial d’induction.  

Différents schémas chimiothérapeutiques d’association ont été employés tant pour l’induction d’une rémission que pour un traitement d’entretien en présence de leucémie aiguë lymphoblastique. 

Leucémie méningée : Dans le traitement ou la prophylaxie de la leucémie méningée, on doit administrer le méthotrexate par voie intrathécale. 

Pour une administration intrathécale, on doit diluer le méthotrexate sans agent de conservation, dans un diluant approprié, également sans agent de conservation, tel que le chlorure de sodium pour injection à 0,9 %, USP, pour atteindre une concentration de 1 mg/mL. 

Le volume de liquide céphalorachidien dépend de l’âge et non de la surface corporelle. À la naissance, ce volume se situe à 40 % du volume définitif et met plusieurs années avant d’atteindre le volume de l’adulte. 

On a signalé que l’administration du méthotrexate par voie intrathécale à une dose de 12 mg/m2 (15 mg au maximum) entraîne des concentrations faibles dans le liquide céphalorachidien et une efficacité réduite chez l’enfant; chez l’adulte, le médicament atteint des concentrations élevées et s’avère très toxique. 

Le schéma posologique suivant est fondé sur l’âge plutôt que sur la surface corporelle : 

Tableau 5 – Schéma posologique
Âge (en années)Dose (mg)

< 1

1

2

3 ou plus

6

8

10

12

 

Dans une étude menée auprès de patients âgés de moins de 40 ans, ce schéma posologique a semblé entraîner des concentrations de méthotrexate plus constantes dans le liquide céphalorachidien et une neurotoxicité moindre. Dans une autre étude, menée auprès d’enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), on a comparé ce schéma à celui composé d’une dose de 12 mg/m2 (15 mg au maximum) et on a observé une diminution importante du taux de rechute au niveau du SNC dans le groupe dont la dose avait été mesurée en fonction de l’âge. 

Comme le volume de liquide céphalorachidien et le renouvellement cellulaire peuvent décroître avec l’âge, une diminution de la dose pourrait être indiquée chez les patients âgés. 

Dans le traitement de la leucémie méningée, le méthotrexate peut être administré par voie intrathécale à intervalles de 2 à 5 jours. Cependant, l’administration à des intervalles de moins d’une semaine peut donner lieu à une toxicité subaiguë accrue. Le méthotrexate est administré jusqu’à ce que la numération cellulaire du liquide céphalorachidien soit redevenue normale. À ce moment-là, il est conseillé d’administrer une dose additionnelle. En prophylaxie de la leucémie méningée, le schéma posologique est pratiquement le même que dans le cas du traitement, sauf en ce qui concerne les intervalles d’administration. On recommande au médecin de consulter la documentation médicale portant sur ce sujet. 

Des effets secondaires indésirables, surtout d’ordre neurologique, risquent de survenir au moment de l’injection intrathécale. Des doses fortes peuvent provoquer des convulsions. Le méthotrexate administré par voie intrathécale semble atteindre des concentrations importantes dans la circulation générale et, de ce fait, il risque de devenir toxique. Par conséquent, un traitement contre la leucémie par ce médicament, administré par voie générale, doit être adapté, réduit ou abandonné. Une atteinte leucémique focale du système nerveux central pourrait ne pas répondre à la chimiothérapie par voie intrathécale et serait mieux traitée par la radiothérapie. 

Carcinomatose leptoméningée : Le traitement le plus courant de la carcinomatose leptoméningée consiste en l’administration du méthotrexate par voie intrathécale, seul ou en association. 

Dans des conditions optimales, le traitement s’administre par un réservoir d’Ommaya et commence habituellement par une dose de méthotrexate de 10 mg/m2, administrée 2 fois/semaine, jusqu’à ce que la numération des cellules du liquide céphalorachidien atteigne des valeurs négatives. On diminue graduellement le traitement, pour passer d’abord à une cure hebdomadaire et, par la suite, à une seule dose, administrée tous les 2 mois. 

Ostéosarcome : Pour être efficace, une chimiothérapie d’appoint nécessite l’administration de plusieurs agents cytotoxiques. Mis à part le méthotrexate, administré à des doses élevées, et la leucovorine employée comme antidote électif, cette chimiothérapie peut inclure la doxorubicine, le cisplatine et l’association de bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine (BCD), aux doses et schémas posologiques apparaissant au tableau suivant. La dose d’attaque d’un traitement par le méthotrexate à dose élevée correspond à 12 g/m2. Si cette dose ne suffit pas à produire une concentration sérique maximale de méthotrexate de 1000 mcmoles (10-3 moles/L) à la fin de la perfusion de méthotrexate, on peut porter la dose à 15 g/m2 lors des traitements ultérieurs. Si le patient vomit ou ne tolère pas le médicament administré par voie orale, on lui administre de la leucovorine par voie intraveineuse ou intramusculaire, à la même dose et au même schéma posologique.

 

Tableau 6 – Doses et schémas posologiques
Médicament*Dose*Semaine de traitement après la chirurgie

Méthotrexate

 

 

Leucovorine

12 g/m2 i.v. en perfusion de 4 heures (dose d’attaque)

 

15 mg, par voie orale, toutes les 6 h pour 10 doses, 24 h après le début de la perfusion de méthotrexate

4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44, 45
Doxorubicine** comme médicament unique30 mg/m2/jour i.v. x 3 jours8, 17

Doxorubicine**

Cisplatine**

50 mg/m2 i.v.

100 mg/m2 i.v.

20, 23, 33, 36

20, 23, 33, 36

Bléomycine**

Cyclophosphamide**

Dactinomycine**

15 unités/m2 i.v. x 2 jours

600 mg/m2 i.v. x 2 jours

0,6 mg/m2 i.v. x 2 jours

2, 13, 26, 39, 42

2, 13, 26, 39, 42

2, 13, 26, 39, 42

*

Link MP, Goorin AM, Miser AW, et coll. : The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J of Med 1986; 314(No.25):1600-1606.

**

Voir la notice de conditionnement de chaque produit pour connaître les renseignements thérapeutiques complets. Une modification de la dose peut s’avérer nécessaire en raison de la toxicité induite par le médicament.

Lorsqu’il faut administrer ces doses élevées de méthotrexate, on doit se conformer rigoureusement aux directives de sécurité suivantes : 

DIRECTIVES CONCERNANT UN TRAITEMENT PAR LE MÉTHOTREXATE SUIVI DE LA LEUCOVORINE COMME ANTIDOTE ÉLECTIF 

On doit retarder l’administration de Méthotrexate injectable USP jusqu’à rétablissement si :

  • la numération leucocytaire est inférieure à 1500/mcL;
  • le taux des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 200/mcL;
  • la numération plaquettaire est inférieure à 75 000/mcL;
  • le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dL;
  • le taux d’ALT est supérieur à 450 U;
  • une mucosite est présente, jusqu’aux signes de guérison;
  • un épanchement pleural est présent; celui-ci doit être asséché complètement avant la perfusion. 

On doit s’assurer que la fonction rénale est adéquate.
   a) Avant l’instauration du traitement, la créatinine sérique doit être normale et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 mL/min.
   b) Il faut mesurer la créatinine sérique avant chaque nouvelle cure. Si elle a augmenté de 50 % ou plus par rapport à une valeur obtenue antérieurement, on doit établir la clairance de la créatinine et s’assurer que celle-ci est supérieure à 60 mL/min (même si la créatinine sérique se situe encore dans la plage des valeurs normales). 

Il faut assurer l’hydratation des patients et entreprendre un traitement au bicarbonate de soude afin d’alcaliniser les urines.
   a) Administrer 1000 mL/m2 de liquide par voie intraveineuse, pendant 6 heures, avant le début de la perfusion de Méthotrexate injectable USP. Continuer d’hydrater le patient à raison de 125 mL/m2/h (3 litres/m2/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et pendant les 2 jours suivants.
   b) Alcaliniser les urines afin de maintenir le pH au-dessus de 7 pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et le traitement par la leucovorine calcique. Il suffit d’administrer du bicarbonate de soude par voie orale ou en le mélangeant à une solution intraveineuse séparée. 

Répéter le dosage de la créatinine et du méthotrexate sérique 24 heures après avoir commencé le traitement par Méthotrexate injectable USP et au moins 1 fois/jour jusqu’à ce que la concentration de méthotrexate soit inférieure à 5 × 10-8 moles/L (0,05 mcmole). 

Le tableau ci-dessous sert de guide pour la posologie de la leucovorine calcique, fondée sur les concentrations sériques de méthotrexate. 
Les patients qui connaissent un retard précoce de l’élimination du méthotrexate seront très probablement atteints d’une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d’un traitement approprié par la leucovorine, il faut assurer chez ces patients une hydratation continue et l’alcalinisation des urines ainsi qu’une surveillance attentive des liquides et des électrolytes, jusqu’à ce que la concentration sérique du méthotrexate ait baissé sous la barre de 0,05 mcmole et que l’insuffisance rénale soit résolue. Au besoin, une hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé, pourrait aussi s’avérer bénéfique chez ces patients. 

Chez certains patients, on pourra noter des anomalies de l’élimination du méthotrexate ou des anomalies de la fonction rénale à la suite de l’administration du médicament, pouvant être importantes, mais moins sévères que celles décrites au tableau suivant. Ces anomalies s’accompagnent ou non de toxicité clinique importante. En cas de toxicité clinique importante, on doit prolonger de 24 heures additionnelles l’administration de leucovorine à titre d’antidote électif (au total 14 doses, en 84 heures) lors des cures ultérieures. Si l’on découvre des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire ou des signes de toxicité clinique, on doit toujours envisager la possibilité que le patient prenne d’autres médicaments qui interagissent avec Méthotrexate injectable USP (p. ex., des médicaments qui empêchent la liaison du méthotrexate à l’albumine sérique ou son élimination).

 

Tableau 7 – Schéma posologique de la leucovorine à titre d’antidote électif après un traitement par des doses élevées de méthotrexate 
Situation cliniqueRésultats des analyses de laboratoireSchéma posologique de la leucovorine et durée du traitement
Élimination normale du méthotrexateTaux de méthotrexate sérique d’environ 10 mcmoles, 24 h après l’administration, de 1 mcmole, après 48 h et de moins de 0,2 mcmole après 72 h.15 mg par voie orale, i.m. ou i.v., toutes les 6 h, pendant 60 h (10 doses débutant 24 h après le début de la perfusion du méthotrexate).
Élimination tardive retardée du méthotrexateTaux de méthotrexate sérique demeurant au-dessus de 0,2 mcmole, 72 h, et de 0,05 mcmole, 96 h après le traitement.Continuer d’administrer une dose de 15 mg par voie orale, i.m. ou i.v., toutes les 6 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 0,05 mcmole.
Élimination précoce retardée du méthotrexate ou signe de lésion rénale aiguëTaux de méthotrexate sérique de 50 mcmoles ou plus, 24 h, ou de 5 mcmoles ou plus, 48 h après l’administration; ou une élévation du taux de créatinine sérique de 100 % ou plus, 24 h après l’administration du méthotrexate (p.ex., une élévation de 0,5 mg/dL à 1 mg/dL ou plus).150 mg i.v., toutes les 3 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 1 mcmole; plus, 15 mg i.v., toutes les 3 h, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate se situe à moins de 0,05 mcmole.

 

Psoriasis 

Schéma posologique initial recommandé : 

  • Dose hebdomadaire unique, par voie intramusculaire ou intraveineuse : de 10 à 25 mg/semaine jusqu’à l’obtention de la réponse adéquate. 

On peut adapter graduellement la dose jusqu’à l’obtention de la réponse clinique optimale, mais habituellement on ne devrait pas dépasser 25 mg/semaine. 

Une fois la réponse clinique optimale obtenue, on doit réduire le schéma posologique de manière à administrer la plus faible dose efficace et à allonger l’intervalle le plus possible. 

Polyarthrite rhumatoïde 

Schéma posologique initial recommandé : 

La posologie peut être ajustée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique optimale, sans dépasser toutefois une dose hebdomadaire totale de 20 mg. 

L’effet thérapeutique commence habituellement à se faire sentir dans les 3 à 6 semaines, et l’état du patient continue à s’améliorer pendant 12 semaines de plus ou davantage. Une fois que la réponse thérapeutique souhaitée a été obtenue, on doit réduire graduellement la dose de manière à administrer la plus faible dose d’entretien qui soit efficace. La durée optimale du traitement est inconnue; des données restreintes provenant d’études de longue durée révèlent que l’amélioration clinique initiale s’est maintenue pendant au moins 2 ans au fil du traitement. 

Populations particulières

Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir longtemps une certaine quantité de médicament, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 

Insuffisance rénale : Le méthotrexate est excrété dans une grande mesure par les reins; par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les doses initiales recommandées en cas d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous; d’autres ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets. Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

 

Tableau 8 – Ajustement posologique pour les insuffisants rénaux
Clairance de la créatinine (mL/min)Pourcentage de la dose normale
> 80Dose entière
8075
6063
5056
< 50Utiliser un autre traitement

 

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité du méthotrexate chez l’enfant, sauf pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières et 7.1.3 Enfants). 

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. Le tableau 1 présente les doses réduites recommandées en cas d’insuffisance rénale chez les patients cancéreux.

4.3 Reconstitution 

Voie parentérale 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL.  

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable

4.4 Administration

Dilution : 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL. Le produit dilué doit être utilisé dans les 24 heures s’il est conservé à la température ambiante. Après ce laps de temps, toute portion inutilisée doit être jetée afin d’éliminer le risque de contamination microbienne. 

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable 

Étant donné que le méthotrexate est peu soluble en milieu acide, on ne recommande pas l’emploi d’une solution de chlorure de potassium. 

Si on opte pour un diluant sans agent de conservation, on doit se servir de la solution immédiatement en raison du risque de prolifération microbienne. On conseille de protéger les solutions diluées de la lumière. 

En raison du grand nombre de marques existantes, nous ne disposons pas de données sur la stabilité du méthotrexate dans des seringues et des sacs en plastique.

Les produits sans agent de conservation inutilisés devraient être jetés en raison du risque de prolifération microbienne. 

Distribution des grand format pour pharmacies 

Les fioles grand format pour pharmacies renferment 25 mg/mL de méthotrexate (sous forme de méthotrexate sodique) dans 20 mL, 40 mL ou 100 mL de solution isotonique stérile, sans agent de conservation (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT : Composition). 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées aux hôpitaux ayant un programme approuvé de préparation de mélanges pour administration intraveineuse. Il est recommandé de conserver la fiole dans son carton d’origine jusqu’au moment de l’emploi. Il faut bien examiner la fiole avant l’emploi afin de déceler tout bris ou toute fuite. En cas de bris ou de fuite, ne pas utiliser la fiole. Incinérer le produit dans son emballage non ouvert. 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées à l’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE SEULEMENT avec une seule perforation du bouchon pour administrations multiples (voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT). 

Le contenu des fioles grand format pour pharmacies devrait être utilisé en l’espace de 8 heures. Jeter toute portion inutilisée. Les solutions diluées préparées à partir des fioles grand format pour pharmacies, qui sont conservées à la température ambiante, devraient être utilisées dans les 24 heures qui suivent la perforation initiale. 

Les fioles grand format pour pharmacies ne contiennent aucun agent de conservation. La manipulation en milieu hospitalier doit se faire avec une prudence extrême, afin de réduire le risque d’introduction de microorganismes. 

Incompatibilités : On ne doit pas mélanger le méthotrexate avec d’autres médicaments dans la même fiole de perfusion. Il a été signalé que le méthotrexate était incompatible avec la cytarabine, le fluorouracile et le phosphate sodique de prednisolone; son incompatibilité avec le fluorouracile a cependant été remise en question, et des études ultérieures répertoriées dans la littérature révèlent que le méthotrexate et la cytarabine sont physiquement et chimiquement stables sous forme de solution intraveineuse à diverses concentrations et avec différents excipients. Un mélange de méthotrexate, de cytarabine et de succinate sodique d’hydrocortisone, dans divers liquides de perfusion, a été trouvé visuellement compatible pendant au moins huit heures à 25 °C, bien qu’on ait gardé des mélanges pendant plusieurs jours sans que des précipités se forment. De façon générale, il faut s’assurer de la compatibilité de tout autre médicament mélangé avec Méthotrexate injectable USP avant d’administration de la solution au patient. 

Il faut éviter tout contact entre Méthotrexate injectable USP et des solutions acides, car ce médicament est très peu soluble en milieu acide, et il risque de précipiter (voir les incompatibilités cliniques à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose omise 

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit communiquer avec son médecin pour obtenir des directives.

 

 

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