Interactions médicamenteuses graves
L’anesthésie par protoxyde d’azote est contre-indiquée pendant un traitement par le méthotrexate (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Le méthotrexate se trouve en concurrence avec des folates réduits pour ce qui est du transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Des études menées en laboratoire démontrent que différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne, peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine plasmatique.
L’emploi de Méthotrexate injectable USP avec de l’alcool est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les effets du tabagisme sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques.
| Dénomination commune | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Amiodarone | É | L’administration d’amiodarone à des patients recevant du méthotrexate pour le traitement d’un psoriasis a entraîné l’ulcération de lésions cutanées. | La prudence est de rigueur. |
| L-asparaginase | É | On a observé que la L-asparaginase s’oppose aux effets du méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Ciprofloxacine | T | Le transport par les tubules rénaux est diminué en présence de ciprofloxacine. | Il faut surveiller attentivement les taux sériques de méthotrexate et la fonction rénale si la ciprofloxacine est utilisée avec Méthotrexate injectable USP. |
| Cytarabine et autres agents cytotoxiques | É |
On a signalé des cas d’effets indésirables sévères sur le système nerveux chez des patients qui ont reçu de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en association avec du méthotrexate. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux. L’administration concomitante de méthotrexate et d’autres agents cytotoxiques n’a pas fait l’objet d’études; elle pourrait augmenter la fréquence des effets indésirables. |
L’administration d’agents cytotoxiques avec Méthotrexate injectable USP doit s’accompagner de prudence. |
| Antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) | T | L’administration concomitante de méthotrexate et de sels d’or, de pénicillamine, d’hydroxychloroquine ou de sulfasalazine n’a pas fait l’objet d’études; elle pourrait augmenter la fréquence des effets indésirables. | La prudence est de rigueur. |
| Diurétiques | É | On a observé une suppression de la moelle osseuse et une diminution des taux de folates à la suite de l’administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques, comme les sulfamides hypoglycémiants, l’acide aminobenzoïque, les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les sulfamides et certains antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline, la pristinamycine, le probénécide et le chloramphénicol | T | Le méthotrexate est partiellement lié à l’albumine sérique, et sa toxicité risque de s’accroître en raison de son déplacement par d’autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques. | La prudence est de rigueur. |
| Hépatotoxines comme le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine, les rétinoïdes | É | On n’a pas évalué le risque d’hépatotoxicité accrue lorsque le méthotrexate est administré en même temps qu’un autre agent hépatotoxique, mais des réactions hépatotoxiques ont été signalées dans de tels cas. | Il faut surveiller de près les patients traités à la fois par Méthotrexate injectable USP et un autre agent potentiellement hépatotoxique en raison du risque accru d’hépatotoxicité. |
| Léflunomide | T | L’administration de méthotrexate en association avec du léflunomide peut accroître le risque de pancytopénie. | La prudence est de rigueur. |
| Mercaptopurine | T | Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de mercaptopurine. | Une adaptation de la posologie peut s’avérer nécessaire en cas d’emploi concomitant de Méthotrexate injectable USP et de mercaptopurine. |
| Médicaments néphrotoxiques, tels que le cisplatine, les aminosides, l’amphotéricine B et la cyclosporine | T |
La clairance du méthotrexate est diminuée par le cisplatine.
Bien qu’aucun document n’appuie cette hypothèse, d’autres médicaments néphrotoxiques pourraient théoriquement accroître la toxicité du méthotrexate en freinant son élimination. |
Dans le traitement de patients atteints d’un ostéosarcome, on doit faire preuve de prudence si des doses élevées de Méthotrexate injectable USP sont administrées en association avec un agent chimiothérapeutique pouvant être néphrotoxique. La prudence est de rigueur. |
| Protoxyde d’azote | É | L’anesthésie par protoxyde d’azote potentialise les effets du méthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui provoque une augmentation de la toxicité se traduisant par exemple par une myélodépression sévère et imprévisible, une stomatite, une neurotoxicité (à la suite de l’administration intrathécale du méthotrexate) et une néphrite (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale). | En cas d’administration concomitante accidentelle, un traitement de sauvetage par la leucovorine peut atténuer ces effets. |
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | É, EC | L’emploi concomitant d’AINS et de doses élevées de méthotrexate s’est soldé par une élévation des concentrations sériques de méthotrexate ou le maintien prolongé de celles-ci, entraînant la mort par une toxicité hématologique (y compris une myélodépression et une anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. On a signalé que, dans un modèle animal, ces médicaments réduisaient l’excrétion tubulaire du méthotrexate et pouvaient ainsi accroître la toxicité de ce médicament en augmentant ses taux plasmatiques. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde traitée par méthotrexate, on n’a pas exploré à fond la possibilité d’une toxicité accrue avec l’emploi concomitant d’AINS, dont les salicylates. En dépit des interactions potentielles, les études sur l’emploi du méthotrexate par des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont généralement inclus l’administration concomitante de doses constantes d’AINS, sans inconvénient apparent. Il faut noter cependant que les doses administrées aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (de 7,5 à 15 mg par semaine) sont un peu plus faibles que celles administrées aux patients psoriasiques et que des doses plus élevées pourraient mener à une toxicité. |
Les AINS ne doivent pas être administrés ni avant ni pendant un traitement par des doses élevées de méthotrexate.
L’administration concomitante d’AINS, dont les salicylates, avec des doses plus faibles de Méthotrexate injectable USP doit s’accompagner de prudence. |
| Antibiotiques administrés par voie orale, comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables | É, T |
Des antibiotiques administrés par voie orale peuvent réduire l’absorption intestinale du méthotrexate ou entraver sa circulation entérohépatique, en inhibant la flore intestinale et en empêchant les bactéries de métaboliser le médicament. Par exemple, la néomycine, la polymyxine B, la nystatine et la vancomycine diminuent l’absorption du méthotrexate, tandis que la kanamycine l’augmente. De rares cas de myélodépression ont été signalés chez des patients recevant du méthotrexate et l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, et ils sont probablement dus à une diminution de la sécrétion tubulaire ou à un effet antifolate additif. |
La prudence est de rigueur. |
| Culot globulaire | É, EC | On a observé une augmentation de la toxicité chez les patients ayant reçu une perfusion de méthotrexate sur 24 heures et des transfusions subséquentes, probablement en raison des concentrations sériques élevées de méthotrexate pendant une période prolongée. | La prudence est de mise lorsque des globules rouges concentrés (culot globulaire) et Méthotrexate injectable USP sont administrés en mode simultané. |
| Pénicillines et sulfamides | É, EC, T | Les pénicillines et les sulfamides peuvent diminuer la clairance rénale du méthotrexate; des cas de toxicités hématologique et gastro-intestinale ont été observés en association avec le traitement par le méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Probénécide | T | Le transport par les tubules rénaux est diminué en présence de probénécide. | Il faut surveiller attentivement les taux sériques de méthotrexate et la fonction rénale si le probénécide est utilisé avec Méthotrexate injectable USP. |
| Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole | É, EC | Des rapports et des comptes rendus d’études pharmacocinétiques de population laissent penser que l’utilisation de certains IPP conjointement avec le méthotrexate (surtout à doses élevées) peut causer une élévation des concentrations sériques de méthotrexate et/ou de l’un de ses métabolites, le 7‑hydrométhotrexate, ainsi que le maintien prolongé de ces concentrations élevées, ce qui pourrait entraîner la survenue de manifestations toxiques du méthotrexate. On a observé entre autres deux cas où l’élimination du méthotrexate a été retardée consécutivement à l’administration conjointe de méthotrexate à doses élevées et d’un IPP, mais une telle interaction n’a pas été observée entre le méthotrexate et la ranitidine. Toutefois, aucune étude formelle n’a été menée en vue de déterminer les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et la ranitidine. |
Il faut user de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients recevant des IPP. L’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate à des doses élevées doit être évitée, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. |
| PUVAthérapie (psoralène et rayons ultraviolets A) | É | On a signalé des cas de cancers de la peau chez quelques patients atteints de psoriasis ou de mycosis fongoïde (un lymphome T cutané) recevant du méthotrexate et une PUVAthérapie. | La prudence est de rigueur. |
| Radiothérapie | É | L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose. | La prudence est de rigueur. |
| Théophylline | T | Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. | Il faut surveiller les taux sanguins de théophylline si elle est utilisée avec Méthotrexate injectable USP. |
| Vitamines comme l’acide folique et l’acide folinique | T |
Les préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent atténuer la réponse au méthotrexate. Des études préliminaires chez l’animal et chez l’humain ont montré que de petites quantités de leucovorine administrées par voie intraveineuse pénètrent dans le liquide céphalorachidien surtout sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate et, chez l’humain, elles demeurent de 1 à 3 fois plus faibles que les concentrations habituelles de méthotrexate obtenues à la suite d’une administration intrathécale. Toutefois, des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale. En présence de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l’acide folique et l’acide folinique peuvent diminuer les effets toxiques du méthotrexate, tels que les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie et la hausse des taux d’enzymes hépatiques. Les états de carence en folates peuvent amplifier la toxicité du méthotrexate. |
Avant de prescrire la prise d’un supplément de folates, on conseille de vérifier les taux de vitamine B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, puisque l’administration de folates peut masquer les symptômes de carence en vitamine B12. |
Légende É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
Interactions médicamenteuses graves
L’anesthésie par protoxyde d’azote est contre-indiquée pendant un traitement par le méthotrexate (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Le méthotrexate se trouve en concurrence avec des folates réduits pour ce qui est du transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Des études menées en laboratoire démontrent que différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne, peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine plasmatique.
L’emploi de Méthotrexate injectable USP avec de l’alcool est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les effets du tabagisme sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques.
| Dénomination commune | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Amiodarone | É | L’administration d’amiodarone à des patients recevant du méthotrexate pour le traitement d’un psoriasis a entraîné l’ulcération de lésions cutanées. | La prudence est de rigueur. |
| L-asparaginase | É | On a observé que la L-asparaginase s’oppose aux effets du méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Ciprofloxacine | T | Le transport par les tubules rénaux est diminué en présence de ciprofloxacine. | Il faut surveiller attentivement les taux sériques de méthotrexate et la fonction rénale si la ciprofloxacine est utilisée avec Méthotrexate injectable USP. |
| Cytarabine et autres agents cytotoxiques | É |
On a signalé des cas d’effets indésirables sévères sur le système nerveux chez des patients qui ont reçu de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en association avec du méthotrexate. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux. L’administration concomitante de méthotrexate et d’autres agents cytotoxiques n’a pas fait l’objet d’études; elle pourrait augmenter la fréquence des effets indésirables. |
L’administration d’agents cytotoxiques avec Méthotrexate injectable USP doit s’accompagner de prudence. |
| Antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) | T | L’administration concomitante de méthotrexate et de sels d’or, de pénicillamine, d’hydroxychloroquine ou de sulfasalazine n’a pas fait l’objet d’études; elle pourrait augmenter la fréquence des effets indésirables. | La prudence est de rigueur. |
| Diurétiques | É | On a observé une suppression de la moelle osseuse et une diminution des taux de folates à la suite de l’administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques, comme les sulfamides hypoglycémiants, l’acide aminobenzoïque, les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les sulfamides et certains antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline, la pristinamycine, le probénécide et le chloramphénicol | T | Le méthotrexate est partiellement lié à l’albumine sérique, et sa toxicité risque de s’accroître en raison de son déplacement par d’autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques. | La prudence est de rigueur. |
| Hépatotoxines comme le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine, les rétinoïdes | É | On n’a pas évalué le risque d’hépatotoxicité accrue lorsque le méthotrexate est administré en même temps qu’un autre agent hépatotoxique, mais des réactions hépatotoxiques ont été signalées dans de tels cas. | Il faut surveiller de près les patients traités à la fois par Méthotrexate injectable USP et un autre agent potentiellement hépatotoxique en raison du risque accru d’hépatotoxicité. |
| Léflunomide | T | L’administration de méthotrexate en association avec du léflunomide peut accroître le risque de pancytopénie. | La prudence est de rigueur. |
| Mercaptopurine | T | Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de mercaptopurine. | Une adaptation de la posologie peut s’avérer nécessaire en cas d’emploi concomitant de Méthotrexate injectable USP et de mercaptopurine. |
| Médicaments néphrotoxiques, tels que le cisplatine, les aminosides, l’amphotéricine B et la cyclosporine | T |
La clairance du méthotrexate est diminuée par le cisplatine.
Bien qu’aucun document n’appuie cette hypothèse, d’autres médicaments néphrotoxiques pourraient théoriquement accroître la toxicité du méthotrexate en freinant son élimination. |
Dans le traitement de patients atteints d’un ostéosarcome, on doit faire preuve de prudence si des doses élevées de Méthotrexate injectable USP sont administrées en association avec un agent chimiothérapeutique pouvant être néphrotoxique. La prudence est de rigueur. |
| Protoxyde d’azote | É | L’anesthésie par protoxyde d’azote potentialise les effets du méthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui provoque une augmentation de la toxicité se traduisant par exemple par une myélodépression sévère et imprévisible, une stomatite, une neurotoxicité (à la suite de l’administration intrathécale du méthotrexate) et une néphrite (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale). | En cas d’administration concomitante accidentelle, un traitement de sauvetage par la leucovorine peut atténuer ces effets. |
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) | É, EC | L’emploi concomitant d’AINS et de doses élevées de méthotrexate s’est soldé par une élévation des concentrations sériques de méthotrexate ou le maintien prolongé de celles-ci, entraînant la mort par une toxicité hématologique (y compris une myélodépression et une anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. On a signalé que, dans un modèle animal, ces médicaments réduisaient l’excrétion tubulaire du méthotrexate et pouvaient ainsi accroître la toxicité de ce médicament en augmentant ses taux plasmatiques. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde traitée par méthotrexate, on n’a pas exploré à fond la possibilité d’une toxicité accrue avec l’emploi concomitant d’AINS, dont les salicylates. En dépit des interactions potentielles, les études sur l’emploi du méthotrexate par des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont généralement inclus l’administration concomitante de doses constantes d’AINS, sans inconvénient apparent. Il faut noter cependant que les doses administrées aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (de 7,5 à 15 mg par semaine) sont un peu plus faibles que celles administrées aux patients psoriasiques et que des doses plus élevées pourraient mener à une toxicité. |
Les AINS ne doivent pas être administrés ni avant ni pendant un traitement par des doses élevées de méthotrexate.
L’administration concomitante d’AINS, dont les salicylates, avec des doses plus faibles de Méthotrexate injectable USP doit s’accompagner de prudence. |
| Antibiotiques administrés par voie orale, comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables | É, T |
Des antibiotiques administrés par voie orale peuvent réduire l’absorption intestinale du méthotrexate ou entraver sa circulation entérohépatique, en inhibant la flore intestinale et en empêchant les bactéries de métaboliser le médicament. Par exemple, la néomycine, la polymyxine B, la nystatine et la vancomycine diminuent l’absorption du méthotrexate, tandis que la kanamycine l’augmente. De rares cas de myélodépression ont été signalés chez des patients recevant du méthotrexate et l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, et ils sont probablement dus à une diminution de la sécrétion tubulaire ou à un effet antifolate additif. |
La prudence est de rigueur. |
| Culot globulaire | É, EC | On a observé une augmentation de la toxicité chez les patients ayant reçu une perfusion de méthotrexate sur 24 heures et des transfusions subséquentes, probablement en raison des concentrations sériques élevées de méthotrexate pendant une période prolongée. | La prudence est de mise lorsque des globules rouges concentrés (culot globulaire) et Méthotrexate injectable USP sont administrés en mode simultané. |
| Pénicillines et sulfamides | É, EC, T | Les pénicillines et les sulfamides peuvent diminuer la clairance rénale du méthotrexate; des cas de toxicités hématologique et gastro-intestinale ont été observés en association avec le traitement par le méthotrexate. | La prudence est de rigueur. |
| Probénécide | T | Le transport par les tubules rénaux est diminué en présence de probénécide. | Il faut surveiller attentivement les taux sériques de méthotrexate et la fonction rénale si le probénécide est utilisé avec Méthotrexate injectable USP. |
| Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole | É, EC | Des rapports et des comptes rendus d’études pharmacocinétiques de population laissent penser que l’utilisation de certains IPP conjointement avec le méthotrexate (surtout à doses élevées) peut causer une élévation des concentrations sériques de méthotrexate et/ou de l’un de ses métabolites, le 7‑hydrométhotrexate, ainsi que le maintien prolongé de ces concentrations élevées, ce qui pourrait entraîner la survenue de manifestations toxiques du méthotrexate. On a observé entre autres deux cas où l’élimination du méthotrexate a été retardée consécutivement à l’administration conjointe de méthotrexate à doses élevées et d’un IPP, mais une telle interaction n’a pas été observée entre le méthotrexate et la ranitidine. Toutefois, aucune étude formelle n’a été menée en vue de déterminer les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et la ranitidine. |
Il faut user de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients recevant des IPP. L’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate à des doses élevées doit être évitée, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. |
| PUVAthérapie (psoralène et rayons ultraviolets A) | É | On a signalé des cas de cancers de la peau chez quelques patients atteints de psoriasis ou de mycosis fongoïde (un lymphome T cutané) recevant du méthotrexate et une PUVAthérapie. | La prudence est de rigueur. |
| Radiothérapie | É | L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose. | La prudence est de rigueur. |
| Théophylline | T | Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. | Il faut surveiller les taux sanguins de théophylline si elle est utilisée avec Méthotrexate injectable USP. |
| Vitamines comme l’acide folique et l’acide folinique | T |
Les préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent atténuer la réponse au méthotrexate. Des études préliminaires chez l’animal et chez l’humain ont montré que de petites quantités de leucovorine administrées par voie intraveineuse pénètrent dans le liquide céphalorachidien surtout sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate et, chez l’humain, elles demeurent de 1 à 3 fois plus faibles que les concentrations habituelles de méthotrexate obtenues à la suite d’une administration intrathécale. Toutefois, des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale. En présence de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l’acide folique et l’acide folinique peuvent diminuer les effets toxiques du méthotrexate, tels que les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie et la hausse des taux d’enzymes hépatiques. Les états de carence en folates peuvent amplifier la toxicité du méthotrexate. |
Avant de prescrire la prise d’un supplément de folates, on conseille de vérifier les taux de vitamine B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, puisque l’administration de folates peut masquer les symptômes de carence en vitamine B12. |
Légende É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique
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Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
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