MÉTHOTREXATE, FLACONS 10 Pharmacologie Clinique

(méthotrexate, flacons)

10.1 Mode d’action 

Le méthotrexate est un antagoniste des folates. 

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase, l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide tétrahydrofolique. Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par la dihydrofolate-réductase, afin que le pool intracellulaire des dérivés monocarbonés de tétrahydrofolate, nécessaire à la biosynthèse nucléotidique de thymidylate et de purines, soit maintenu. L’inhibition de la dihydrofolate-réductase par les antagonistes des folates (méthotrexate) mène à une déficience du pool cellulaire de thymidylate et de purines ainsi qu’à une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le méthotrexate entrave la synthèse et la réparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire. 

Le méthotrexate exerce surtout son action contre les cellules à multiplication rapide, car ses effets cytotoxiques s’exercent principalement pendant la phase S du cycle cellulaire. Comme la prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus normaux, le méthotrexate pourrait freiner la croissance d’une tumeur maligne sans causer une atteinte irréversible aux tissus normaux. Par conséquent, les tissus en prolifération active, comme les cellules de tumeur maligne, la moelle osseuse, les cellules du fœtus, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie, sont en général plus sensibles aux effets inhibiteurs du méthotrexate sur la dihydrofolate-réductase. 

La cytotoxicité du méthotrexate est le résultat de trois actions importantes : l’inhibition de la dihydrofolate-réductase, l’inhibition de la thymidylate synthétase et la modification du transport des folates réduits. L’affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique; par conséquent, l’administration concomitante de doses massives d’acide folique ne réduit pas les effets du méthotrexate. Toutefois, si on administre de la leucovorine calcique, un dérivé de l’acide tétrahydrofolique, peu après l’agent antinéoplasique, elle peut inhiber les effets du méthotrexate. L’administration de doses élevées de méthotrexate, suivie par celle de leucovorine, fait partie du traitement des patients présentant un ostéosarcome non métastatique. 

À l’origine, pour justifier l’emploi de doses élevées de méthotrexate, on s’appuyait sur le concept de la sauvegarde sélective des tissus normaux par la leucovorine. Des observations plus récentes laissent croire qu’une dose élevée de méthotrexate peut également surmonter la résistance au méthotrexate causée par le blocage du transport actif, une affinité moindre de l’acide dihydrofolique‑réductase pour le méthotrexate, des taux accrus d’acide dihydrofolique‑réductase provenant d’une amplification génique ou encore une polyglutamation décrue du méthotrexate. Le mode d’action réel demeure inconnu. 

Le méthotrexate exerce une activité immunosuppressive qui pourrait être le résultat de l’inhibition de la multiplication des lymphocytes. Les mécanismes d’action du médicament dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas encore élucidés, bien qu’on ait avancé l’hypothèse de mécanismes comprenant des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. 

Dans le cas du psoriasis, la vitesse de production de cellules épithéliales dans les tissus cutanés est nettement supérieure à celle observée dans la peau normale. L’emploi du méthotrexate pour ralentir l’évolution du psoriasis se fonde d’ailleurs sur cette différence dans la vitesse de prolifération.

10.2 Pharmacodynamie

Le méthotrexate a des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. Les paramètres pharmacodynamiques du méthotrexate varient considérablement d’un patient à l’autre, indépendamment de la voie d’administration ou de l’affection traitée.

10.3 Pharmacocinétique 

Absorption 

En général, le méthotrexate est complètement absorbé à la suite de l’administration parentérale et, après une injection intramusculaire, les concentrations sériques maximales sont atteintes en l’espace de 30 à 60 minutes. 

Distribution 

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus de l’organisme, et les concentrations les plus élevées sont observées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. 

Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (de 40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec des folates réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 mcmol, la diffusion passive devient une voie importante par laquelle on peut obtenir des concentrations intracellulaires efficaces. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Des études menées en laboratoire ont révélé qu’il peut être déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne. 

Le méthotrexate administré par voie parentérale ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques. On peut, au besoin, obtenir des concentrations élevées du médicament dans le liquide céphalorachidien en l’administrant directement par voie intrathécale. 

Métabolisme 

À faible dose, le méthotrexate ne semble pas subir un métabolisme significatif; après un traitement à doses élevées, suivant l’absorption, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate grâce à des enzymes hydrolases. 

Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament, aux doses habituellement prescrites, peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées employées dans le traitement de l’ostéosarcome. La solubilité du 7­hydroxyméthotrexate dans l’eau est de 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. 

Élimination 

L’excrétion rénale constitue la voie principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie d’administration. La clairance totale est d’en moyenne 12 L/h, avec une variation interindividuelle considérable. L’excrétion de doses quotidiennes uniques se fait par les reins dans une proportion allant de 80 à 90 % en 24 heures. L’administration de doses répétées en une journée entraîne des concentrations sériques plus soutenues du médicament et une certaine rétention du méthotrexate après chaque période de 24 heures, ce qui peut se traduire par une accumulation du médicament dans les tissus. Les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques, lorsqu’il est administré par voie parentérale. On peut obtenir des concentrations élevées de médicament, si besoin est, par une administration intrathécale directe. 

Quatre-vingt à 90 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est excrétée inchangée dans les urines en moins de 24 heures. L’excrétion par la bile est limitée, ne correspondant qu’à 10 % ou moins de la dose administrée. Certains auteurs avancent comme hypothèse que le méthotrexate serait soumis à une recirculation entérohépatique. 

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire attribuable à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients psoriasiques ayant reçu des doses se situant entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. On a signalé une corrélation excellente entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement aux doses élevées. Il a été déterminé que le retard de sa clairance était l’un des principaux facteurs responsables de sa toxicité. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendrait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsqu’un patient présente un retard dans l’élimination du médicament en raison d’une dysfonction rénale, d’un épanchement dans un troisième espace ou d’un autre motif, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes. 

Le potentiel de toxicité provenant de schémas posologiques à doses élevées ou du retard de l’excrétion du médicament est réduit par l’administration de leucovorine calcique pendant la phase finale de l’élimination du méthotrexate hors du plasma. La surveillance pharmacocinétique des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à repérer les patients exposés à des risques élevés de toxicité et aider à ajuster correctement la dose de leucovorine.   

Demi-vie 

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures chez les patients traités par le méthotrexate pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, ou encore chez ceux dont le traitement antinéoplasique est administré à une faible dose (de moins de 30 mg/m2). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures. 

Populations particulières et états pathologiques 

  • Enfants : Chez les enfants recevant du méthotrexate pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique aiguë (de 6,3 à 30 mg/m2), on a observé que la demi-vie d’élimination terminale variait de 0,7 à 5,8 heures. 
  • Personnes âgées : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. 
  • Femmes enceintes ou qui allaitent : Le méthotrexate a été décelé dans le lait de la femme et son administration durant l’allaitement est contre-indiquée. Le rapport entre la concentration dans le lait maternel et la concentration sérique de méthotrexate le plus élevé jamais obtenu a été de 0,08:1. 
  • Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 
  • Insuffisance rénale : Comme l’élimination rénale du méthotrexate constitue la principale voie d’excrétion ‒ de 80 à 90 % des doses quotidiennes uniques de méthotrexate sont excrétées par les reins en 24 heures ‒, il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

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10.1 Mode d’action 

Le méthotrexate est un antagoniste des folates. 

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase, l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide tétrahydrofolique. Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par la dihydrofolate-réductase, afin que le pool intracellulaire des dérivés monocarbonés de tétrahydrofolate, nécessaire à la biosynthèse nucléotidique de thymidylate et de purines, soit maintenu. L’inhibition de la dihydrofolate-réductase par les antagonistes des folates (méthotrexate) mène à une déficience du pool cellulaire de thymidylate et de purines ainsi qu’à une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le méthotrexate entrave la synthèse et la réparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire. 

Le méthotrexate exerce surtout son action contre les cellules à multiplication rapide, car ses effets cytotoxiques s’exercent principalement pendant la phase S du cycle cellulaire. Comme la prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus normaux, le méthotrexate pourrait freiner la croissance d’une tumeur maligne sans causer une atteinte irréversible aux tissus normaux. Par conséquent, les tissus en prolifération active, comme les cellules de tumeur maligne, la moelle osseuse, les cellules du fœtus, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie, sont en général plus sensibles aux effets inhibiteurs du méthotrexate sur la dihydrofolate-réductase. 

La cytotoxicité du méthotrexate est le résultat de trois actions importantes : l’inhibition de la dihydrofolate-réductase, l’inhibition de la thymidylate synthétase et la modification du transport des folates réduits. L’affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique; par conséquent, l’administration concomitante de doses massives d’acide folique ne réduit pas les effets du méthotrexate. Toutefois, si on administre de la leucovorine calcique, un dérivé de l’acide tétrahydrofolique, peu après l’agent antinéoplasique, elle peut inhiber les effets du méthotrexate. L’administration de doses élevées de méthotrexate, suivie par celle de leucovorine, fait partie du traitement des patients présentant un ostéosarcome non métastatique. 

À l’origine, pour justifier l’emploi de doses élevées de méthotrexate, on s’appuyait sur le concept de la sauvegarde sélective des tissus normaux par la leucovorine. Des observations plus récentes laissent croire qu’une dose élevée de méthotrexate peut également surmonter la résistance au méthotrexate causée par le blocage du transport actif, une affinité moindre de l’acide dihydrofolique‑réductase pour le méthotrexate, des taux accrus d’acide dihydrofolique‑réductase provenant d’une amplification génique ou encore une polyglutamation décrue du méthotrexate. Le mode d’action réel demeure inconnu. 

Le méthotrexate exerce une activité immunosuppressive qui pourrait être le résultat de l’inhibition de la multiplication des lymphocytes. Les mécanismes d’action du médicament dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas encore élucidés, bien qu’on ait avancé l’hypothèse de mécanismes comprenant des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. 

Dans le cas du psoriasis, la vitesse de production de cellules épithéliales dans les tissus cutanés est nettement supérieure à celle observée dans la peau normale. L’emploi du méthotrexate pour ralentir l’évolution du psoriasis se fonde d’ailleurs sur cette différence dans la vitesse de prolifération.

10.2 Pharmacodynamie

Le méthotrexate a des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. Les paramètres pharmacodynamiques du méthotrexate varient considérablement d’un patient à l’autre, indépendamment de la voie d’administration ou de l’affection traitée.

10.3 Pharmacocinétique 

Absorption 

En général, le méthotrexate est complètement absorbé à la suite de l’administration parentérale et, après une injection intramusculaire, les concentrations sériques maximales sont atteintes en l’espace de 30 à 60 minutes. 

Distribution 

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus de l’organisme, et les concentrations les plus élevées sont observées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. 

Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (de 40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec des folates réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 mcmol, la diffusion passive devient une voie importante par laquelle on peut obtenir des concentrations intracellulaires efficaces. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Des études menées en laboratoire ont révélé qu’il peut être déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne. 

Le méthotrexate administré par voie parentérale ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques. On peut, au besoin, obtenir des concentrations élevées du médicament dans le liquide céphalorachidien en l’administrant directement par voie intrathécale. 

Métabolisme 

À faible dose, le méthotrexate ne semble pas subir un métabolisme significatif; après un traitement à doses élevées, suivant l’absorption, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate grâce à des enzymes hydrolases. 

Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament, aux doses habituellement prescrites, peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées employées dans le traitement de l’ostéosarcome. La solubilité du 7­hydroxyméthotrexate dans l’eau est de 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. 

Élimination 

L’excrétion rénale constitue la voie principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie d’administration. La clairance totale est d’en moyenne 12 L/h, avec une variation interindividuelle considérable. L’excrétion de doses quotidiennes uniques se fait par les reins dans une proportion allant de 80 à 90 % en 24 heures. L’administration de doses répétées en une journée entraîne des concentrations sériques plus soutenues du médicament et une certaine rétention du méthotrexate après chaque période de 24 heures, ce qui peut se traduire par une accumulation du médicament dans les tissus. Les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques, lorsqu’il est administré par voie parentérale. On peut obtenir des concentrations élevées de médicament, si besoin est, par une administration intrathécale directe. 

Quatre-vingt à 90 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est excrétée inchangée dans les urines en moins de 24 heures. L’excrétion par la bile est limitée, ne correspondant qu’à 10 % ou moins de la dose administrée. Certains auteurs avancent comme hypothèse que le méthotrexate serait soumis à une recirculation entérohépatique. 

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire attribuable à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients psoriasiques ayant reçu des doses se situant entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. On a signalé une corrélation excellente entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement aux doses élevées. Il a été déterminé que le retard de sa clairance était l’un des principaux facteurs responsables de sa toxicité. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendrait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsqu’un patient présente un retard dans l’élimination du médicament en raison d’une dysfonction rénale, d’un épanchement dans un troisième espace ou d’un autre motif, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes. 

Le potentiel de toxicité provenant de schémas posologiques à doses élevées ou du retard de l’excrétion du médicament est réduit par l’administration de leucovorine calcique pendant la phase finale de l’élimination du méthotrexate hors du plasma. La surveillance pharmacocinétique des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à repérer les patients exposés à des risques élevés de toxicité et aider à ajuster correctement la dose de leucovorine.   

Demi-vie 

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures chez les patients traités par le méthotrexate pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, ou encore chez ceux dont le traitement antinéoplasique est administré à une faible dose (de moins de 30 mg/m2). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures. 

Populations particulières et états pathologiques 

  • Enfants : Chez les enfants recevant du méthotrexate pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique aiguë (de 6,3 à 30 mg/m2), on a observé que la demi-vie d’élimination terminale variait de 0,7 à 5,8 heures. 
  • Personnes âgées : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. 
  • Femmes enceintes ou qui allaitent : Le méthotrexate a été décelé dans le lait de la femme et son administration durant l’allaitement est contre-indiquée. Le rapport entre la concentration dans le lait maternel et la concentration sérique de méthotrexate le plus élevé jamais obtenu a été de 0,08:1. 
  • Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 
  • Insuffisance rénale : Comme l’élimination rénale du méthotrexate constitue la principale voie d’excrétion ‒ de 80 à 90 % des doses quotidiennes uniques de méthotrexate sont excrétées par les reins en 24 heures ‒, il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

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