Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. Il faut souligner au patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis que la dose recommandée se prend une fois par semaine et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. Des effets toxiques mortels dus à une erreur de calcul de la dose intraveineuse ont été signalés. Il faut prêter attention quand on calcule la dose.
À cause des possibilités de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), Méthotrexate injectable USP ne doit être employé que pour le traitement de maladies néoplasiques indiquées ou en présence de formes sévères, réfractaires et invalidantes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde, qui répondent mal à d’autres modalités de traitement. Le médecin doit informer le patient des risques d’un tel traitement et ce dernier doit être gardé sous surveillance constante.
Les schémas dans lesquels des doses élevées de méthotrexate sont recommandées pour le traitement de l’ostéosarcome doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les schémas comprenant des doses élevées de méthotrexate pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont actuellement à l’étude et leur avantage thérapeutique n’a pas encore été établi.
La fréquence et la gravité des effets toxiques peuvent être reliées à la dose ou à la fréquence de l’administration; ces effets ont cependant été observés à toutes les doses de médicament. Comme ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller de près les patients traités par Méthotrexate injectable USP.
La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont détectées tôt. Lorsque de telles réactions apparaissent, on doit réduire la dose du médicament ou cesser le traitement et apporter les mesures correctrices qui s’imposent. Le cas échéant, ces mesures peuvent comprendre l’administration de leucovorine calcique ou l’hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé (voir 5 SURDOSAGE).
Si le traitement par Méthotrexate injectable USP est recommencé, on doit l’administrer avec précaution, en tenant compte des besoins ultérieurs du patient, et rester vigilant en raison du risque de récurrence de la toxicité.
Le méthotrexate peut provoquer le « syndrome de la lyse tumorale » chez les patients ayant des tumeurs à croissance rapide. Un soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Le méthotrexate quitte lentement le troisième compartiment (p. ex., épanchement pleural et ascite). La demi-vie terminale du médicament dans le plasma s’en trouve prolongée et des signes de toxicité inattendus deviennent manifestes. Dans le cas des patients chez lesquels l’accumulation de méthotrexate dans le troisième compartiment est considérable, il est recommandé d’évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate.
Une toxicité gastro-intestinale, une anémie aplasique et une myélodépression d’une sévérité inattendue (entraînant parfois la mort) ont déjà été signalées lors de l’administration concomitante de méthotrexate (habituellement à dose élevée) et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
La toxicité pour la moelle osseuse et les muqueuses dépend de la dose et de la durée d’exposition à des taux élevés (> 2 fois 10-8 mol/L [0,02 micromole]) de méthotrexate. Comme on a défini que le facteur temporel critique pour ces organes était de 42 heures chez l’humain, il faut tenir compte des conséquences suivantes :
L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose.
On doit employer Méthotrexate injectable USP avec beaucoup de circonspection en présence de débilité.
L’emploi des schémas posologiques comportant de fortes doses de méthotrexate (≥ 500 mg/m2) qui sont recommandés en cas d’ostéosarcome impose la plus grande vigilance. Pour l’heure, ces schémas posologiques ne sont utilisés qu’à des fins expérimentales dans le cas d’autres maladies néoplasiques, et on n’a pas encore établi les bienfaits thérapeutiques qu’ils pourraient procurer.
Cancérogenèse et mutagenèse
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de méthotrexate. Ces lymphomes sont susceptibles de régresser à la suite du retrait du méthotrexate sans qu’un traitement soit nécessaire.
On n’a mené aucune étude contrôlée chez l’humain pour évaluer le risque de néoplasie associé à l’emploi du méthotrexate. Bon nombre d’études chez l’animal ont évalué le pouvoir carcinogène du méthotrexate, mais n’ont abouti à aucun résultat concluant. Bien qu’on ait observé que le méthotrexate endommage les chromosomes des cellules somatiques chez l’animal et les cellules de la moelle osseuse chez l’humain, la signification clinique de ces observations demeure incertaine. L’évaluation du pouvoir carcinogène du méthotrexate se complique par l’existence contradictoire d’un risque accru de formation de certaines tumeurs chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faut donc évaluer les avantages de Méthotrexate injectable USP par rapport à ce risque avant d’administrer le médicament seul ou en association, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets du méthotrexate (p. ex., les étourdissements et la fatigue) peuvent nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’actionner une machine.
Appareil digestif
En présence de vomissements, de diarrhée ou d’une stomatite entraînant la déshydratation, il faut interrompre le traitement par Méthotrexate injectable USP jusqu’au rétablissement du patient. La présence de diarrhée et de stomatite ulcéreuse requiert l’interruption du traitement, à défaut de quoi une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale risquent de survenir. Méthotrexate injectable USP doit être utilisé avec des précautions extrêmes en présence d’ulcère gastroduodénal ou de colite ulcéreuse.
Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients qui reçoivent un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), car l’utilisation concomitante du méthotrexate (principalement à dose élevée) et d’IPP comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydrométhotrexate, et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Système sanguin et lymphatique
Il faut user de prudence si l’on emploie Méthotrexate injectable USP chez des patients dont la fonction de la moelle osseuse est déficiente, qui sont traités par radiothérapie en champs étendus ou qui l’ont été dans le passé. Le méthotrexate peut provoquer une dépression marquée de la moelle osseuse à l’origine d’anémie, d’anémie aplasique, de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie. Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (formule leucocytaire < 3000/mm3) a été observée chez deux patients, la thrombopénie (formule plaquettaire < 100 000/mm3) chez six patients et la pancytopénie chez deux patients.
Les nadirs des plaquettes, des leucocytes et des neutrophiles circulants se manifestent entre le 5e et le 13e jour suivant l’administration d’un bolus intraveineux (suivis de 14 à 28 jours de récupération). Occasionnellement, le nombre de leucocytes et de neutrophiles peut atteindre deux nadirs; le premier entre le 4e et le 7e jour et le deuxième entre le 12e et le 21e jour, suivis d’une récupération. On peut s’attendre à des séquelles cliniques comme de la fièvre, des infections et des hémorragies à divers endroits dans l’organisme.
En cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde, on doit abandonner immédiatement le traitement par Méthotrexate injectable USP, si la numération globulaire baisse de façon notable. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il faut maintenir l’administration de Méthotrexate injectable USP seulement si ses avantages potentiels l’emportent sur le risque de myélodépression sévère. Les patients, dont la granulopénie est profonde et la fièvre est élevée doivent être évalués immédiatement et nécessitent habituellement une antibiothérapie par un agent parentéral à large spectre.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Le méthotrexate peut entraîner une hépatotoxicité aiguë (élévation du taux des transaminases) et chronique (fibrose et cirrhose). Dans les cas aigus, on observe souvent des hausses des taux des enzymes hépatiques après l’administration de méthotrexate. Ces hausses ne commandent habituellement pas une modification du traitement. Elles sont en général passagères et asymptomatiques, et ne semblent pas prédire l’apparition d’une hépatopathie ultérieure. Des anomalies hépatiques persistantes ou une diminution de la sérum-albumine peuvent être des indicateurs d’hépatotoxicité grave. La toxicité chronique peut être mortelle; en général, elle survient à la suite d’un emploi prolongé (habituellement de 2 ans ou plus) et après une dose totale cumulative d’au moins 1,5 g. La biopsie hépatique effectuée après un usage soutenu du méthotrexate révèle souvent des changements histologiques, et on a signalé des cas de fibrose et de cirrhose; les lésions causées par cette dernière ne sont pas toujours précédées par des symptômes ou des résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques chez la population atteinte de psoriasis. On recommande habituellement d’effectuer des biopsies hépatiques à intervalles réguliers chez les patients atteints de psoriasis sous traitement au long cours. En présence de polyarthrite rhumatoïde, des anomalies persistantes des résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Dans les études menées auprès de patients psoriasiques, l’hépatotoxicité a semblé être fonction de la dose cumulative totale et s’intensifier en présence d’alcoolisme, d’obésité, de diabète et d’un âge avancé. On n’en a pas encore déterminé le taux d’incidence précis; on ne connaît pas la vitesse d’évolution ni le taux de réversibilité des lésions. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes.
Le méthotrexate a entraîné la réactivation ou l’aggravation d’hépatites B ou C, ce qui s’est parfois soldé par un décès. Dans certains cas, l’hépatite B s’est réactivée après l’arrêt du méthotrexate. Avant d’entreprendre un traitement par Méthotrexate injectable USP, on doit déterminer s’il y a infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C au moyen d’une évaluation clinique et d’épreuves de laboratoire. Le méthotrexate n’est pas recommandé chez les patients atteints d’hépatite B ou C chronique ou active.
En présence de psoriasis, on doit effectuer des tests d’exploration fonctionnelle du foie, y compris le dosage sérique de l’albumine et le temps de Quick, plusieurs fois avant l’administration du méthotrexate, mais les résultats sont souvent normaux même en présence de fibrose ou de cirrhose en développement. Ces lésions ne sont parfois décelables que par biopsie. On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie : 1) avant ou peu de temps après le début du traitement (de 4 à 8 semaines); 2) après une dose totale cumulative de 1,5 g; et 3) après toute dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g. Une fibrose modérée ou une cirrhose de quelque forme que ce soit dictent normalement l’abandon du traitement; en présence d’une fibrose bénigne, on recommande généralement d’effectuer une nouvelle biopsie, 6 mois plus tard. Des observations histologiques de changements plus bénins au niveau des tissus adipeux ou l’apparition d’une inflammation portale mineure sont relativement courantes avant le traitement. Bien que ces changements ne justifient habituellement pas qu’on évite ou qu’on abandonne le traitement par Méthotrexate injectable USP, la prudence reste de rigueur tout au long de son emploi.
L’expérience clinique concernant la présence concomitante de maladies hépatiques et de polyarthrite rhumatoïde est limitée, mais les mêmes facteurs de risque sont prévisibles. Les tests d’exploration fonctionnelle du foie ne sont pas habituellement des prédicteurs fiables des changements histologiques observables chez cette population de patients.
Il a été signalé qu’en présence de polyarthrite rhumatoïde, l’âge avancé au moment du premier traitement au méthotrexate et une plus longue durée de traitement étaient des facteurs de risque d’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration fonctionnelle du foie peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Méthotrexate injectable USP doivent faire l’objet de tests hépatiques, au départ, et à des intervalles de quatre à huit semaines. Il faut faire une biopsie du foie avant le traitement, chez les patients présentant des antécédents de consommation abusive d’alcool, des anomalies persistantes dans les résultats des tests hépatiques ou une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Pendant le traitement, il faut effectuer une biopsie du foie en présence d’anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ou si l’albuminémie descend au-dessous des valeurs normales (dans les cas de polyarthrite rhumatoïde stabilisée).
Si les résultats d’une biopsie hépatique montrent de légères modifications (de grade I, II ou IIIa de Roenigk), on peut continuer le traitement par Méthotrexate injectable USP tout en surveillant l’évolution de l’état du patient suivant les recommandations qui précèdent. Si le patient présente de façon constante des résultats anormaux aux tests d’exploration fonctionnelle hépatique et refuse une biopsie du foie, ou si la biopsie du foie indique des modifications modérées ou sévères (grade IIIb ou IV de Roenigk), il faut arrêter le traitement par Méthotrexate injectable USP.
On a fait état d’une expérience combinée, menée auprès de 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soumis à une biopsie du foie avant et pendant le traitement (après une dose cumulative d’au moins 1500 mg), et auprès de 714 patients, soumis à la biopsie seulement pendant le traitement. On constate 64 cas (7 %) de fibrose et un cas (0,1 %) de cirrhose. Des 64 cas de fibrose, 60 ont été déclarés bénins. La coloration de la réticuline est plus sensible en présence de fibrose au stade précoce et son emploi pourrait faire augmenter le nombre de cas. On ignore si un emploi plus prolongé du méthotrexate exposerait le patient à des risques accrus.
Système immunitaire
Méthotrexate injectable USP doit être employé avec une extrême prudence en présence d’une infection active, et il est contre-indiqué chez les patients dont le syndrome d’immunodéficience est manifeste ou corroboré par les résultats des analyses de laboratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
L’immunisation risque d’être inefficace si elle est menée pendant un traitement au méthotrexate. L’immunisation au moyen de vaccins à base de virus vivants n’est généralement pas recommandée. L’hypogammaglobulinémie a rarement été signalée.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Généralités : Les patients traités par Méthotrexate injectable USP doivent être informés des signes et des symptômes précoces de toxicité et faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler promptement tout effet toxique. La surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate peut considérablement réduire la toxicité et la mortalité parce qu’elle permet l’ajustement des doses de méthotrexate et la mise en œuvre de mesures de sauvetage appropriées. Les patients sujets aux troubles suivants : épanchement pleural, ascite, obstruction des voies gastro-intestinales, traitement antérieur par le cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, ont tendance à présenter des taux élevés ou prolongés de méthotrexate et auraient avantage à être soumis à une surveillance systématique des taux sanguins. La clairance du méthotrexate peut aussi être lente chez certains patients en l’absence des troubles indiqués ci-dessus. Il est important de déceler ces cas en l’espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible si la leucovorine comme antidote électif n’est pas administrée dans un délai de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate doit comprendre des dosages du méthotrexate après 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de cette substance (pour déterminer jusqu’à quand il est recommandé de continuer l’administration de la leucovorine).
L’évaluation initiale doit comprendre un hémogramme avec formules leucocytaire et plaquettaire, le dosage des enzymes hépatiques, les tests de l’exploration fonctionnelle du rein et une radiographie thoracique. Au moment de l’administration de la première dose ou lorsqu’on change la dose ou encore pendant les périodes où il y a un accroissement du risque de concentrations sanguines élevées du méthotrexate (p. ex., en cas de déshydratation), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée.
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, il convient de surveiller :
Durant le traitement d’une maladie néoplasique :
Une surveillance hématologique, hépatique, rénale et respiratoire plus fréquente qu’à l’accoutumée est habituellement indiquée pendant un traitement antinéoplasique.
Système nerveux
On a signalé des cas de leucoencéphalopathie après l’administration du méthotrexate par voie intraveineuse à des patients qui avaient été soumis à une irradiation craniospinale. On a signalé, par ailleurs, une neurotoxicité grave, prenant souvent la forme de crises focales ou généralisées, à une fréquence étonnamment élevée chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, qui avaient reçu une dose de méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m2). Les études d’imagerie diagnostique ont souvent révélé une leucoencéphalopathie ou des calcifications micro-angiopathiques chez des patients manifestant des symptômes.
Une leucoencéphalopathie chronique a aussi été signalée chez des patients atteints d’un ostéosarcome et ayant reçu des doses élevées de méthotrexate avec administration de leucovorine comme antidote électif, même sans qu’ils aient subi d’irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés après l’administration de faibles doses de méthotrexate par voie orale (4 à 8 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique.
L’arrêt du traitement par Méthotrexate injectable USP ne donne pas toujours lieu à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des doses élevées. Les manifestations de ce trouble neurologique sont notamment des comportements anormaux, des signes sensorimoteurs en foyer, comprenant une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte de ces manifestations demeure inconnue.
Après administration du méthotrexate par voie intrathécale, une toxicité du système nerveux central peut survenir. On peut classer cette toxicité comme suit : arachnoïdite chimique, se manifestant par des symptômes tels que des céphalées, des dorsalgies, une rigidité nucale et de la fièvre; parésie, habituellement transitoire, se manifestant par une paraplégie associée à l’atteinte d’une ou de plusieurs racines des nerfs rachidiens; leucoencéphalopathie, se manifestant par la confusion, l’irritabilité, la somnolence, l’ataxie, la démence et, parfois, des convulsions graves.
L’administration intraveineuse de méthotrexate peut en outre entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë pouvant être mortelle.
On a signalé la survenue d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, allant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du méthotrexate et de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en concomitance.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Des cas de LEMP, parfois mortels, ont été signalés à la suite de l’utilisation du méthotrexate. La LEMP est une maladie démyélinisante rare et souvent mortelle qu’on attribue à la présence du virus de John Cunningham dans le système nerveux et à sa réactivation chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Les professionnels de la santé doivent envisager la possibilité d’une LEMP en cas d’apparition ou d’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux et soumettre les patients aux tests diagnostiques appropriés. Si la présence d’une LEMP est soupçonnée, il convient de suspendre l’administration du méthotrexate. Si la maladie est confirmée, il faut abandonner définitivement le traitement par le méthotrexate.
Fonction rénale
Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique : Populations particulières). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, le traitement par le méthotrexate doit être instauré avec une extrême prudence et à une dose réduite, car l’insuffisance rénale prolonge la période d’élimination du méthotrexate. L’emploi du méthotrexate peut causer des lésions rénales qui peuvent mener à une insuffisance rénale aiguë. L’emploi de doses élevées de méthotrexate dans le traitement d’un ostéosarcome peut aussi causer des lésions rénales et provoquer une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du méthotrexate et du 7‑hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Pour une administration sans danger du médicament, il importe de surveiller de près la fonction rénale, et assurer une hydratation adéquate, l’alcalinisation des urines et le dosage du méthotrexate et de la créatinine dans le sérum.
Des cas de néphrite ont été signalés lors de l’emploi du médicament chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant subi une anesthésie par protoxyde d’azote (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Santé reproductive
Fertilité : On a fait mention d’une baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain, pendant le traitement et durant une certaine période après qu’il a pris fin.
Le méthotrexate est toxique pour l’embryon, provoque l’avortement et entraîne des anomalies fœtales chez l’humain.
Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes (voir2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1.1. Femmes enceintes).
Appareil respiratoire
La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, constitue une lésion potentiellement dangereuse qui peut survenir à tout moment pendant le traitement et qui a été signalée même dans le cas de l’administration de doses faibles. Elle n’est pas toujours totalement réversible et des décès ont été signalés. Des cas d’épanchement pleural, accompagné ou non de pneumonie interstitielle, ont aussi été signalés à différents moments pendant un traitement à faibles doses. Des symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant au cours d’un traitement au méthotrexate peuvent indiquer la présence d’une lésion potentiellement dangereuse et dicter l’interruption du traitement et un examen approfondi. Bien que les signes cliniques chez le patient atteint d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate soient variables, ceux-ci comprennent la fièvre, la toux, la dyspnée, l’hypoxémie et une infiltration apparaissant sur la radiographie; on doit écarter la présence d’une infection (incluant une pneumonie). Cette lésion peut survenir à toutes les doses.
Des infections opportunistes pouvant être mortelles, particulièrement la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent également se manifester. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, on devrait songer à la survenue possible d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.
On a signalé des cas d’hémorragie alvéolaire durant l’emploi de méthotrexate. Cette manifestation pourrait également être associée à la vascularite ou à d’autres affections concomitantes. Si l’on soupçonne une hémorragie alvéolaire, on doit effectuer des évaluations sans délai afin de confirmer le diagnostic.
Appareil cutané
On a signalé des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, incluant l’érythrodermie bulleuse avec nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliative, la nécrose de la peau et l’érythème multiforme, survenant chez des enfants et des adultes dans les jours qui suivaient l’administration du méthotrexate par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Des réactions ont été observées après l’administration du méthotrexate à des doses uniques ou multiples, faibles, moyennes ou élevées, chez des patients atteints de maladies néoplasiques, de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. On a signalé le rétablissement des patients après l’arrêt du traitement.
Les lésions psoriasiques peuvent être aggravées par l’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. Une radiodermite et un érythème solaire peuvent être ravivés par l’emploi du méthotrexate.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) et ne devrait être employé dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Des cas de baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain ont été signalés pendant le traitement et durant une courte période après la cessation du traitement. Le méthotrexate peut causer la mort fœtale, l’embryotoxicité, un avortement et des effets tératogènes, lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse, et on devrait informer la patiente des risques graves auxquels le fœtus est exposé, si elle devient enceinte au cours du traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été clairement établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les mères qui allaitent en raison de la possibilité de réactions indésirables graves au méthotrexate chez le nourrisson alimenté au sein.
Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf dans le cas de la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, Méthotrexate injectable USP ne doit pas être administré aux enfants à titre d’ARMM.
Des surdoses dues à une erreur de calcul de la dose intraveineuse (en particulier chez des enfants) ont été signalées. Il faut prêter attention quand on calcule la dose.
Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né (enfant de moins d’un mois) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). On a associé l’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés et ceux de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament doivent être envisagées. Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. On doit assurer une surveillance étroite des patients âgés afin de déceler tôt tout signe de toxicité hépatique, médullaire ou rénale.
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. Il faut souligner au patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis que la dose recommandée se prend une fois par semaine et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. Des effets toxiques mortels dus à une erreur de calcul de la dose intraveineuse ont été signalés. Il faut prêter attention quand on calcule la dose.
À cause des possibilités de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), Méthotrexate injectable USP ne doit être employé que pour le traitement de maladies néoplasiques indiquées ou en présence de formes sévères, réfractaires et invalidantes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde, qui répondent mal à d’autres modalités de traitement. Le médecin doit informer le patient des risques d’un tel traitement et ce dernier doit être gardé sous surveillance constante.
Les schémas dans lesquels des doses élevées de méthotrexate sont recommandées pour le traitement de l’ostéosarcome doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les schémas comprenant des doses élevées de méthotrexate pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont actuellement à l’étude et leur avantage thérapeutique n’a pas encore été établi.
La fréquence et la gravité des effets toxiques peuvent être reliées à la dose ou à la fréquence de l’administration; ces effets ont cependant été observés à toutes les doses de médicament. Comme ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller de près les patients traités par Méthotrexate injectable USP.
La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont détectées tôt. Lorsque de telles réactions apparaissent, on doit réduire la dose du médicament ou cesser le traitement et apporter les mesures correctrices qui s’imposent. Le cas échéant, ces mesures peuvent comprendre l’administration de leucovorine calcique ou l’hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé (voir 5 SURDOSAGE).
Si le traitement par Méthotrexate injectable USP est recommencé, on doit l’administrer avec précaution, en tenant compte des besoins ultérieurs du patient, et rester vigilant en raison du risque de récurrence de la toxicité.
Le méthotrexate peut provoquer le « syndrome de la lyse tumorale » chez les patients ayant des tumeurs à croissance rapide. Un soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Le méthotrexate quitte lentement le troisième compartiment (p. ex., épanchement pleural et ascite). La demi-vie terminale du médicament dans le plasma s’en trouve prolongée et des signes de toxicité inattendus deviennent manifestes. Dans le cas des patients chez lesquels l’accumulation de méthotrexate dans le troisième compartiment est considérable, il est recommandé d’évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate.
Une toxicité gastro-intestinale, une anémie aplasique et une myélodépression d’une sévérité inattendue (entraînant parfois la mort) ont déjà été signalées lors de l’administration concomitante de méthotrexate (habituellement à dose élevée) et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
La toxicité pour la moelle osseuse et les muqueuses dépend de la dose et de la durée d’exposition à des taux élevés (> 2 fois 10-8 mol/L [0,02 micromole]) de méthotrexate. Comme on a défini que le facteur temporel critique pour ces organes était de 42 heures chez l’humain, il faut tenir compte des conséquences suivantes :
L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose.
On doit employer Méthotrexate injectable USP avec beaucoup de circonspection en présence de débilité.
L’emploi des schémas posologiques comportant de fortes doses de méthotrexate (≥ 500 mg/m2) qui sont recommandés en cas d’ostéosarcome impose la plus grande vigilance. Pour l’heure, ces schémas posologiques ne sont utilisés qu’à des fins expérimentales dans le cas d’autres maladies néoplasiques, et on n’a pas encore établi les bienfaits thérapeutiques qu’ils pourraient procurer.
Cancérogenèse et mutagenèse
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de méthotrexate. Ces lymphomes sont susceptibles de régresser à la suite du retrait du méthotrexate sans qu’un traitement soit nécessaire.
On n’a mené aucune étude contrôlée chez l’humain pour évaluer le risque de néoplasie associé à l’emploi du méthotrexate. Bon nombre d’études chez l’animal ont évalué le pouvoir carcinogène du méthotrexate, mais n’ont abouti à aucun résultat concluant. Bien qu’on ait observé que le méthotrexate endommage les chromosomes des cellules somatiques chez l’animal et les cellules de la moelle osseuse chez l’humain, la signification clinique de ces observations demeure incertaine. L’évaluation du pouvoir carcinogène du méthotrexate se complique par l’existence contradictoire d’un risque accru de formation de certaines tumeurs chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faut donc évaluer les avantages de Méthotrexate injectable USP par rapport à ce risque avant d’administrer le médicament seul ou en association, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets du méthotrexate (p. ex., les étourdissements et la fatigue) peuvent nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’actionner une machine.
Appareil digestif
En présence de vomissements, de diarrhée ou d’une stomatite entraînant la déshydratation, il faut interrompre le traitement par Méthotrexate injectable USP jusqu’au rétablissement du patient. La présence de diarrhée et de stomatite ulcéreuse requiert l’interruption du traitement, à défaut de quoi une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale risquent de survenir. Méthotrexate injectable USP doit être utilisé avec des précautions extrêmes en présence d’ulcère gastroduodénal ou de colite ulcéreuse.
Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients qui reçoivent un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), car l’utilisation concomitante du méthotrexate (principalement à dose élevée) et d’IPP comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydrométhotrexate, et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Système sanguin et lymphatique
Il faut user de prudence si l’on emploie Méthotrexate injectable USP chez des patients dont la fonction de la moelle osseuse est déficiente, qui sont traités par radiothérapie en champs étendus ou qui l’ont été dans le passé. Le méthotrexate peut provoquer une dépression marquée de la moelle osseuse à l’origine d’anémie, d’anémie aplasique, de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie. Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (formule leucocytaire < 3000/mm3) a été observée chez deux patients, la thrombopénie (formule plaquettaire < 100 000/mm3) chez six patients et la pancytopénie chez deux patients.
Les nadirs des plaquettes, des leucocytes et des neutrophiles circulants se manifestent entre le 5e et le 13e jour suivant l’administration d’un bolus intraveineux (suivis de 14 à 28 jours de récupération). Occasionnellement, le nombre de leucocytes et de neutrophiles peut atteindre deux nadirs; le premier entre le 4e et le 7e jour et le deuxième entre le 12e et le 21e jour, suivis d’une récupération. On peut s’attendre à des séquelles cliniques comme de la fièvre, des infections et des hémorragies à divers endroits dans l’organisme.
En cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde, on doit abandonner immédiatement le traitement par Méthotrexate injectable USP, si la numération globulaire baisse de façon notable. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il faut maintenir l’administration de Méthotrexate injectable USP seulement si ses avantages potentiels l’emportent sur le risque de myélodépression sévère. Les patients, dont la granulopénie est profonde et la fièvre est élevée doivent être évalués immédiatement et nécessitent habituellement une antibiothérapie par un agent parentéral à large spectre.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Le méthotrexate peut entraîner une hépatotoxicité aiguë (élévation du taux des transaminases) et chronique (fibrose et cirrhose). Dans les cas aigus, on observe souvent des hausses des taux des enzymes hépatiques après l’administration de méthotrexate. Ces hausses ne commandent habituellement pas une modification du traitement. Elles sont en général passagères et asymptomatiques, et ne semblent pas prédire l’apparition d’une hépatopathie ultérieure. Des anomalies hépatiques persistantes ou une diminution de la sérum-albumine peuvent être des indicateurs d’hépatotoxicité grave. La toxicité chronique peut être mortelle; en général, elle survient à la suite d’un emploi prolongé (habituellement de 2 ans ou plus) et après une dose totale cumulative d’au moins 1,5 g. La biopsie hépatique effectuée après un usage soutenu du méthotrexate révèle souvent des changements histologiques, et on a signalé des cas de fibrose et de cirrhose; les lésions causées par cette dernière ne sont pas toujours précédées par des symptômes ou des résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques chez la population atteinte de psoriasis. On recommande habituellement d’effectuer des biopsies hépatiques à intervalles réguliers chez les patients atteints de psoriasis sous traitement au long cours. En présence de polyarthrite rhumatoïde, des anomalies persistantes des résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Dans les études menées auprès de patients psoriasiques, l’hépatotoxicité a semblé être fonction de la dose cumulative totale et s’intensifier en présence d’alcoolisme, d’obésité, de diabète et d’un âge avancé. On n’en a pas encore déterminé le taux d’incidence précis; on ne connaît pas la vitesse d’évolution ni le taux de réversibilité des lésions. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes.
Le méthotrexate a entraîné la réactivation ou l’aggravation d’hépatites B ou C, ce qui s’est parfois soldé par un décès. Dans certains cas, l’hépatite B s’est réactivée après l’arrêt du méthotrexate. Avant d’entreprendre un traitement par Méthotrexate injectable USP, on doit déterminer s’il y a infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C au moyen d’une évaluation clinique et d’épreuves de laboratoire. Le méthotrexate n’est pas recommandé chez les patients atteints d’hépatite B ou C chronique ou active.
En présence de psoriasis, on doit effectuer des tests d’exploration fonctionnelle du foie, y compris le dosage sérique de l’albumine et le temps de Quick, plusieurs fois avant l’administration du méthotrexate, mais les résultats sont souvent normaux même en présence de fibrose ou de cirrhose en développement. Ces lésions ne sont parfois décelables que par biopsie. On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie : 1) avant ou peu de temps après le début du traitement (de 4 à 8 semaines); 2) après une dose totale cumulative de 1,5 g; et 3) après toute dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g. Une fibrose modérée ou une cirrhose de quelque forme que ce soit dictent normalement l’abandon du traitement; en présence d’une fibrose bénigne, on recommande généralement d’effectuer une nouvelle biopsie, 6 mois plus tard. Des observations histologiques de changements plus bénins au niveau des tissus adipeux ou l’apparition d’une inflammation portale mineure sont relativement courantes avant le traitement. Bien que ces changements ne justifient habituellement pas qu’on évite ou qu’on abandonne le traitement par Méthotrexate injectable USP, la prudence reste de rigueur tout au long de son emploi.
L’expérience clinique concernant la présence concomitante de maladies hépatiques et de polyarthrite rhumatoïde est limitée, mais les mêmes facteurs de risque sont prévisibles. Les tests d’exploration fonctionnelle du foie ne sont pas habituellement des prédicteurs fiables des changements histologiques observables chez cette population de patients.
Il a été signalé qu’en présence de polyarthrite rhumatoïde, l’âge avancé au moment du premier traitement au méthotrexate et une plus longue durée de traitement étaient des facteurs de risque d’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration fonctionnelle du foie peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Méthotrexate injectable USP doivent faire l’objet de tests hépatiques, au départ, et à des intervalles de quatre à huit semaines. Il faut faire une biopsie du foie avant le traitement, chez les patients présentant des antécédents de consommation abusive d’alcool, des anomalies persistantes dans les résultats des tests hépatiques ou une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Pendant le traitement, il faut effectuer une biopsie du foie en présence d’anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ou si l’albuminémie descend au-dessous des valeurs normales (dans les cas de polyarthrite rhumatoïde stabilisée).
Si les résultats d’une biopsie hépatique montrent de légères modifications (de grade I, II ou IIIa de Roenigk), on peut continuer le traitement par Méthotrexate injectable USP tout en surveillant l’évolution de l’état du patient suivant les recommandations qui précèdent. Si le patient présente de façon constante des résultats anormaux aux tests d’exploration fonctionnelle hépatique et refuse une biopsie du foie, ou si la biopsie du foie indique des modifications modérées ou sévères (grade IIIb ou IV de Roenigk), il faut arrêter le traitement par Méthotrexate injectable USP.
On a fait état d’une expérience combinée, menée auprès de 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soumis à une biopsie du foie avant et pendant le traitement (après une dose cumulative d’au moins 1500 mg), et auprès de 714 patients, soumis à la biopsie seulement pendant le traitement. On constate 64 cas (7 %) de fibrose et un cas (0,1 %) de cirrhose. Des 64 cas de fibrose, 60 ont été déclarés bénins. La coloration de la réticuline est plus sensible en présence de fibrose au stade précoce et son emploi pourrait faire augmenter le nombre de cas. On ignore si un emploi plus prolongé du méthotrexate exposerait le patient à des risques accrus.
Système immunitaire
Méthotrexate injectable USP doit être employé avec une extrême prudence en présence d’une infection active, et il est contre-indiqué chez les patients dont le syndrome d’immunodéficience est manifeste ou corroboré par les résultats des analyses de laboratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
L’immunisation risque d’être inefficace si elle est menée pendant un traitement au méthotrexate. L’immunisation au moyen de vaccins à base de virus vivants n’est généralement pas recommandée. L’hypogammaglobulinémie a rarement été signalée.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Généralités : Les patients traités par Méthotrexate injectable USP doivent être informés des signes et des symptômes précoces de toxicité et faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler promptement tout effet toxique. La surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate peut considérablement réduire la toxicité et la mortalité parce qu’elle permet l’ajustement des doses de méthotrexate et la mise en œuvre de mesures de sauvetage appropriées. Les patients sujets aux troubles suivants : épanchement pleural, ascite, obstruction des voies gastro-intestinales, traitement antérieur par le cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, ont tendance à présenter des taux élevés ou prolongés de méthotrexate et auraient avantage à être soumis à une surveillance systématique des taux sanguins. La clairance du méthotrexate peut aussi être lente chez certains patients en l’absence des troubles indiqués ci-dessus. Il est important de déceler ces cas en l’espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible si la leucovorine comme antidote électif n’est pas administrée dans un délai de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate doit comprendre des dosages du méthotrexate après 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de cette substance (pour déterminer jusqu’à quand il est recommandé de continuer l’administration de la leucovorine).
L’évaluation initiale doit comprendre un hémogramme avec formules leucocytaire et plaquettaire, le dosage des enzymes hépatiques, les tests de l’exploration fonctionnelle du rein et une radiographie thoracique. Au moment de l’administration de la première dose ou lorsqu’on change la dose ou encore pendant les périodes où il y a un accroissement du risque de concentrations sanguines élevées du méthotrexate (p. ex., en cas de déshydratation), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée.
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, il convient de surveiller :
Durant le traitement d’une maladie néoplasique :
Une surveillance hématologique, hépatique, rénale et respiratoire plus fréquente qu’à l’accoutumée est habituellement indiquée pendant un traitement antinéoplasique.
Système nerveux
On a signalé des cas de leucoencéphalopathie après l’administration du méthotrexate par voie intraveineuse à des patients qui avaient été soumis à une irradiation craniospinale. On a signalé, par ailleurs, une neurotoxicité grave, prenant souvent la forme de crises focales ou généralisées, à une fréquence étonnamment élevée chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, qui avaient reçu une dose de méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m2). Les études d’imagerie diagnostique ont souvent révélé une leucoencéphalopathie ou des calcifications micro-angiopathiques chez des patients manifestant des symptômes.
Une leucoencéphalopathie chronique a aussi été signalée chez des patients atteints d’un ostéosarcome et ayant reçu des doses élevées de méthotrexate avec administration de leucovorine comme antidote électif, même sans qu’ils aient subi d’irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés après l’administration de faibles doses de méthotrexate par voie orale (4 à 8 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique.
L’arrêt du traitement par Méthotrexate injectable USP ne donne pas toujours lieu à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des doses élevées. Les manifestations de ce trouble neurologique sont notamment des comportements anormaux, des signes sensorimoteurs en foyer, comprenant une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte de ces manifestations demeure inconnue.
Après administration du méthotrexate par voie intrathécale, une toxicité du système nerveux central peut survenir. On peut classer cette toxicité comme suit : arachnoïdite chimique, se manifestant par des symptômes tels que des céphalées, des dorsalgies, une rigidité nucale et de la fièvre; parésie, habituellement transitoire, se manifestant par une paraplégie associée à l’atteinte d’une ou de plusieurs racines des nerfs rachidiens; leucoencéphalopathie, se manifestant par la confusion, l’irritabilité, la somnolence, l’ataxie, la démence et, parfois, des convulsions graves.
L’administration intraveineuse de méthotrexate peut en outre entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë pouvant être mortelle.
On a signalé la survenue d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, allant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du méthotrexate et de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en concomitance.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Des cas de LEMP, parfois mortels, ont été signalés à la suite de l’utilisation du méthotrexate. La LEMP est une maladie démyélinisante rare et souvent mortelle qu’on attribue à la présence du virus de John Cunningham dans le système nerveux et à sa réactivation chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Les professionnels de la santé doivent envisager la possibilité d’une LEMP en cas d’apparition ou d’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux et soumettre les patients aux tests diagnostiques appropriés. Si la présence d’une LEMP est soupçonnée, il convient de suspendre l’administration du méthotrexate. Si la maladie est confirmée, il faut abandonner définitivement le traitement par le méthotrexate.
Fonction rénale
Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique : Populations particulières). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, le traitement par le méthotrexate doit être instauré avec une extrême prudence et à une dose réduite, car l’insuffisance rénale prolonge la période d’élimination du méthotrexate. L’emploi du méthotrexate peut causer des lésions rénales qui peuvent mener à une insuffisance rénale aiguë. L’emploi de doses élevées de méthotrexate dans le traitement d’un ostéosarcome peut aussi causer des lésions rénales et provoquer une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du méthotrexate et du 7‑hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Pour une administration sans danger du médicament, il importe de surveiller de près la fonction rénale, et assurer une hydratation adéquate, l’alcalinisation des urines et le dosage du méthotrexate et de la créatinine dans le sérum.
Des cas de néphrite ont été signalés lors de l’emploi du médicament chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant subi une anesthésie par protoxyde d’azote (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Santé reproductive
Fertilité : On a fait mention d’une baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain, pendant le traitement et durant une certaine période après qu’il a pris fin.
Le méthotrexate est toxique pour l’embryon, provoque l’avortement et entraîne des anomalies fœtales chez l’humain.
Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes (voir2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1.1. Femmes enceintes).
Appareil respiratoire
La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, constitue une lésion potentiellement dangereuse qui peut survenir à tout moment pendant le traitement et qui a été signalée même dans le cas de l’administration de doses faibles. Elle n’est pas toujours totalement réversible et des décès ont été signalés. Des cas d’épanchement pleural, accompagné ou non de pneumonie interstitielle, ont aussi été signalés à différents moments pendant un traitement à faibles doses. Des symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant au cours d’un traitement au méthotrexate peuvent indiquer la présence d’une lésion potentiellement dangereuse et dicter l’interruption du traitement et un examen approfondi. Bien que les signes cliniques chez le patient atteint d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate soient variables, ceux-ci comprennent la fièvre, la toux, la dyspnée, l’hypoxémie et une infiltration apparaissant sur la radiographie; on doit écarter la présence d’une infection (incluant une pneumonie). Cette lésion peut survenir à toutes les doses.
Des infections opportunistes pouvant être mortelles, particulièrement la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent également se manifester. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, on devrait songer à la survenue possible d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.
On a signalé des cas d’hémorragie alvéolaire durant l’emploi de méthotrexate. Cette manifestation pourrait également être associée à la vascularite ou à d’autres affections concomitantes. Si l’on soupçonne une hémorragie alvéolaire, on doit effectuer des évaluations sans délai afin de confirmer le diagnostic.
Appareil cutané
On a signalé des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, incluant l’érythrodermie bulleuse avec nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliative, la nécrose de la peau et l’érythème multiforme, survenant chez des enfants et des adultes dans les jours qui suivaient l’administration du méthotrexate par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Des réactions ont été observées après l’administration du méthotrexate à des doses uniques ou multiples, faibles, moyennes ou élevées, chez des patients atteints de maladies néoplasiques, de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. On a signalé le rétablissement des patients après l’arrêt du traitement.
Les lésions psoriasiques peuvent être aggravées par l’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. Une radiodermite et un érythème solaire peuvent être ravivés par l’emploi du méthotrexate.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) et ne devrait être employé dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Des cas de baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain ont été signalés pendant le traitement et durant une courte période après la cessation du traitement. Le méthotrexate peut causer la mort fœtale, l’embryotoxicité, un avortement et des effets tératogènes, lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse, et on devrait informer la patiente des risques graves auxquels le fœtus est exposé, si elle devient enceinte au cours du traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été clairement établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes.
Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les mères qui allaitent en raison de la possibilité de réactions indésirables graves au méthotrexate chez le nourrisson alimenté au sein.
Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf dans le cas de la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, Méthotrexate injectable USP ne doit pas être administré aux enfants à titre d’ARMM.
Des surdoses dues à une erreur de calcul de la dose intraveineuse (en particulier chez des enfants) ont été signalées. Il faut prêter attention quand on calcule la dose.
Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né (enfant de moins d’un mois) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). On a associé l’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés et ceux de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament doivent être envisagées. Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. On doit assurer une surveillance étroite des patients âgés afin de déceler tôt tout signe de toxicité hépatique, médullaire ou rénale.
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