MÉTHOTREXATE, FLACONS

Méthotrexate injectable USP est indiqué comme antinéoplasique contre les affections suivantes : 

• Choriocarcinome – monochimiothérapie ou en association avec d’autres médicaments.
• Lymphome non hodgkinien (LNH) au stade intermédiaire ou avancé – dans le cadre des protocoles ProMACE-CytaBOM, ProMACE-MOPP et Magrath.
• Cancer du sein – dans le cadre du traitement CMF (cyclophosphamide-méthotrexate-fluorouracile).
• Leucémie lymphoblastique aiguë – en traitement d’entretien.
• Cancer de la tête et du cou – en association avec d’autres chimiothérapies.
• Cancer de l’estomac – chimiothérapie palliative d’association.
• Métastases d’origine inconnue – chimiothérapie palliative d’association.
• Ostéosarcome ostéogénique (adjuvant) – méthotrexate à dose élevée avec de la leucovorine (DEMTX-LV).
• Cancer de la vessie (avancé) – partie intégrante du protocole M-VAC.
• Dissémination des métastases dans les leptoméninges (carcinomatose, leucémie ou lymphome) – monochimiothérapie ou en alternance avec Ara-C.
• Lymphome de Burkitt.
• Lymphome parvenu à un stade avancé chez l’enfant (stades III et IV, système de stadification de l’hôpital de recherche pour enfants St-Jude).
• Mycosis fongoïde (lymphome T cutané) avancé. 

Méthotrexate injectable USP est indiqué comme antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) contre les maladies suivantes lorsque le traitement thérapeutique standard a échoué : 

• Psoriasis ou rhumatisme psoriasique invalidants sévères.
• Polyarthrite rhumatoïde invalidante sévère.
• Arthrite séronégative invalidante sévère. 

Dans le traitement du psoriasis, l’emploi de Méthotrexate injectable USP devrait être réservé aux cas sévères, récalcitrants et invalidants de psoriasis, qui ne répondent pas bien à d’autres formes de traitement et uniquement lorsque le diagnostic de la maladie a été établi après une consultation auprès d’un dermatologue. 

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Méthotrexate injectable USP n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf dans le cas de la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, Méthotrexate injectable USP ne doit pas être administré aux enfants à titre d’ARMM.

1.2 Personnes âgées

L’expérience acquise auprès des personnes âgées laisse croire que l’innocuité du médicament varie selon l’âge (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Mises en garde et précautions, Personnes âgées).

Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué : 

• chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient du médicament, ou encore à tout constituant du contenant. Pour la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale, 7.1 Populations particulières et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique : Populations particulières).
• chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne devrait être employé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus.
• chez les femmes en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse.
• chez les mères qui allaitent.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence d’alcoolisme, d’une maladie hépatique alcoolique ou d’une maladie hépatique chronique.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence de signes manifestes ou confirmés par des analyses de laboratoire d’un syndrome d’immunodéficience.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence de dyscrasies sanguines préexistantes, telles que l’hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombopénie ou une anémie grave.
• en cas d’anesthésie par protoxyde d’azote (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament). 

Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique sont également contre-indiquées : 

• pour l’administration intrathécale ou intracérébroventriculaire, ou pour le traitement par des doses élevées.
• chez le nouveau-né (enfant de moins d’un mois).

4.1 Considérations posologiques

• Les médicaments destinés à l’administration par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle préalable, permettant de déceler des particules ou un changement de couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent.
• Les femmes capables de procréer ne devraient pas commencer un traitement par Méthotrexate injectable USP avant que la possibilité d’une grossesse ait été exclue. 

Maladies néoplasiques 

• Méthotrexate injectable USP sans agent de conservation peut être administré par les voies intramusculaire, intraveineuse (en bolus), intra-artérielle, intrathécale ou intracérébroventriculaire (par un réservoir Ommaya installé dans le système nerveux central).
• Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né, de même que pour l’administration intrathécale ou intracérébroventriculaire, ou pour le traitement par des doses élevées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Méthotrexate injectable USP doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement antinéoplasique. Les posologies types dont on fait état dans la documentation sur le traitement des tumeurs malignes sont énumérées dans la section qui suit. 

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde 

• Le patient devrait être informé de tous les risques possibles et demeurer sous la surveillance constante du médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• On doit continuellement adapter le schéma posologique en fonction des besoins du patient. On peut administrer une dose d’épreuve initiale avant d’utiliser le schéma posologique régulier afin de déceler toute sensibilité extrême donnant lieu à des effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLEs). La myélodépression atteint habituellement un point culminant en 7 à 10 jours.
• Le médecin et le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la dose recommandée est hebdomadaire dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. 

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein : Les doses initiales de CMF comprendront 100 mg/m² de cyclophosphamide par voie orale du premier au 14^e jour, 40 mg/m² de méthotrexate par voie intraveineuse le premier et le huitième jour, et 600 mg/m² de 5-fluorouracile par voie intraveineuse, le premier et le huitième jour. Le cycle durera 28 jours (deux semaines de traitement, deux semaines sans traitement). Chez les patientes âgées de plus de 60 ans, la posologie du méthotrexate sera de 30 mg/m², par voie intraveineuse, les premier et huitième jours. Si la bilirubine totale dépasse 1,5 mg/dL, il faut diminuer la dose de méthotrexate de 50 % seulement. 

Cancer de la vessie : Les schémas posologiques types employés dans les cas de cancer de la vessie sont les protocoles CMV et « M-VAC », présentés dans les tableaux suivants : 

Cancer de la tête et du cou : Le méthotrexate demeure le traitement standard chez les patients atteints de maladies récurrentes ou métastatiques. Il est administré en doses et schémas posologiques très variés (dont quelques-uns sont représentés dans le tableau suivant).

Comme traitement palliatif chez les patients atteints d’une maladie incurable au stade avancé et dont la fonction rénale est acceptable, il convient de commencer par du méthotrexate administré par voie intraveineuse, à raison de 40 à 50 mg/m², 1 fois/semaine ou de 15 à 20 mg/m², 2 fois/semaine, en augmentant la dose par paliers hebdomadaires jusqu’à ce qu’on obtienne un degré de toxicité faible ou un effet thérapeutique.

Cancer de l’estomac : Le schéma posologique suivant a été employé en Belgique dans le cadre d’un essai clinique auprès de patients atteints d’un cancer de l’estomac r sécable : méthotrexate (1,5 g/m² i.v., le premier jour) + 5-fluorouracile (1,5 g/m² i.v.) + leucovorine (15 mg/m² par voie orale ou par voie intraveineuse, toutes les 6 heures, pendant 72 heures) et Adriamycin (30 mg/m² i.v., le 15^e jour). Le schéma est répété le 29^e jour pendant 6 cycles. 

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires : Le méthotrexate est administré par voie intramusculaire à raison de 15 à 30 mg/jour pendant 5 jours. De telles cures sont habituellement répétées de 3 à 5 fois, au besoin, avec des intervalles d’une ou de plusieurs semaines entre les traitements, jusqu’à la disparition des symptômes de toxicité. L’efficacité du traitement est d’ordinaire évaluée par une analyse quantitative de l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) dans les urines de 24 heures, qui devrait retourner à une valeur normale ou à moins de 50 UI/24 h, habituellement après la 3^e ou 4^e cure, avec disparition complète des lésions mesurables en 4 à 6 semaines. Une ou deux cures au méthotrexate sont habituellement recommandées après la normalisation de la β-HCG. Une évaluation clinique minutieuse est essentielle avant chaque cure. Un traitement cyclique d’association comprenant le méthotrexate et un autre agent antitumoral s’est révélé utile. 

Étant donné que la môle hydatiforme peut précéder un choriocarcinome, on recommande une chimiothérapie prophylactique par le méthotrexate. 

Le chorioadénome est considéré comme une forme envahissante de môle hydatiforme. En présence de ces problèmes de santé, on doit administrer des doses de méthotrexate semblables à celles recommandées en cas de choriocarcinome. 

Lymphomes : Dans certains cas de tumeurs de Burkitt parvenues au stade I et II, le méthotrexate a entraîné des rémissions de longue durée. En présence d’une tumeur au stade III, on administre couramment le méthotrexate en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Quel que soit le stade, le traitement consiste habituellement en plusieurs cures entrecoupées de périodes de repos de 7 à 10 jours. 

Les lymphosarcomes au stade III peuvent répondre à un traitement d’association comprenant le méthotrexate, administré à raison de 0,625 à 2,5 mg/kg/jour. 

Le traitement de choix dans le cas de lymphomes localisés agressifs pour les tissus est une chimiothérapie d’association primaire avec ou sans radiothérapie du champ atteint. Les schémas posologiques employés fréquemment pour les LNH au stade intermédiaire ou avancé et comprenant le méthotrexate s’appliquent aux protocoles ProMACE/MOPP, ProMACE-CytaBOM, et Magrath. Le tableau suivant présente le protocole ProMACE-CytaBOM.

En présence d’un lymphome non hodgkinien au stade précoce chez l’enfant, le méthotrexate s’est avéré efficace dans des chimiothérapies d’association. 

Mycose fongoïde (lymphome T cutané) : Le traitement au méthotrexate semble produire des réponses cliniques chez pratiquement 50 % des patients, mais la chimiothérapie n’est pas curative. La réponse du patient et la surveillance des paramètres hématologiques servent de guides pour déterminer la dose et l’adaptation de la posologie vers le bas ou l’interruption du traitement. On a également administré le méthotrexate par voie intramusculaire à raison de 50 mg 1 fois/semaine ou de 25 mg 2 fois/semaine. 

Leucémie : La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’enfant et l’adolescent est celle qui répond le mieux à la chimiothérapie actuelle. Chez les jeunes adultes et les patients plus âgés, la rémission clinique est plus difficile à obtenir et les récidives précoces sont plus courantes. 

Initialement, dans les cas de leucémie aiguë lymphoblastique, pour induire une rémission, on employait le méthotrexate seul ou associé à des corticostéroïdes. Plus récemment, on a constaté que la corticothérapie, en association avec d’autres agents anticancéreux ou dans des traitements cycliques d’association comprenant le méthotrexate pouvait entraîner une rémission rapide et efficace. Dans le cadre de la chimiothérapie inductrice de la rémission, le méthotrexate administré quotidiennement, à raison de 3,3 mg/m² en association avec 60 mg/m² de prednisone, a induit des rémissions chez 50 % des patients traités, habituellement en moins de 4 à 6 semaines. Le méthotrexate associé à d’autres agents semble le médicament de choix pour assurer le maintien des rémissions induites par médicament. Lorsque la rémission a lieu et qu’un traitement de soutien a apporté une amélioration clinique générale, on peut instaurer le traitement d’entretien de la manière suivante : on administre le méthotrexate 2 fois/semaine par voie intramusculaire, jusqu’à concurrence d’une dose hebdomadaire totale de 30 mg/m². On l’a également administré par voie intraveineuse, à raison de 2,5 mg/kg, tous les 14 jours. Si malgré tout il y a récidive, on peut induire de nouveau la rémission en reprenant le schéma initial d’induction.  

Différents schémas chimiothérapeutiques d’association ont été employés tant pour l’induction d’une rémission que pour un traitement d’entretien en présence de leucémie aiguë lymphoblastique. 

Leucémie méningée : Dans le traitement ou la prophylaxie de la leucémie méningée, on doit administrer le méthotrexate par voie intrathécale. 

Pour une administration intrathécale, on doit diluer le méthotrexate sans agent de conservation, dans un diluant approprié, également sans agent de conservation, tel que le chlorure de sodium pour injection à 0,9 %, USP, pour atteindre une concentration de 1 mg/mL. 

Le volume de liquide céphalorachidien dépend de l’âge et non de la surface corporelle. À la naissance, ce volume se situe à 40 % du volume définitif et met plusieurs années avant d’atteindre le volume de l’adulte. 

On a signalé que l’administration du méthotrexate par voie intrathécale à une dose de 12 mg/m² (15 mg au maximum) entraîne des concentrations faibles dans le liquide céphalorachidien et une efficacité réduite chez l’enfant; chez l’adulte, le médicament atteint des concentrations élevées et s’avère très toxique. 

Le schéma posologique suivant est fondé sur l’âge plutôt que sur la surface corporelle : 

Dans une étude menée auprès de patients âgés de moins de 40 ans, ce schéma posologique a semblé entraîner des concentrations de méthotrexate plus constantes dans le liquide céphalorachidien et une neurotoxicité moindre. Dans une autre étude, menée auprès d’enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), on a comparé ce schéma à celui composé d’une dose de 12 mg/m² (15 mg au maximum) et on a observé une diminution importante du taux de rechute au niveau du SNC dans le groupe dont la dose avait été mesurée en fonction de l’âge. 

Comme le volume de liquide céphalorachidien et le renouvellement cellulaire peuvent décroître avec l’âge, une diminution de la dose pourrait être indiquée chez les patients âgés. 

Dans le traitement de la leucémie méningée, le méthotrexate peut être administré par voie intrathécale à intervalles de 2 à 5 jours. Cependant, l’administration à des intervalles de moins d’une semaine peut donner lieu à une toxicité subaiguë accrue. Le méthotrexate est administré jusqu’à ce que la numération cellulaire du liquide céphalorachidien soit redevenue normale. À ce moment-là, il est conseillé d’administrer une dose additionnelle. En prophylaxie de la leucémie méningée, le schéma posologique est pratiquement le même que dans le cas du traitement, sauf en ce qui concerne les intervalles d’administration. On recommande au médecin de consulter la documentation médicale portant sur ce sujet. 

Des effets secondaires indésirables, surtout d’ordre neurologique, risquent de survenir au moment de l’injection intrathécale. Des doses fortes peuvent provoquer des convulsions. Le méthotrexate administré par voie intrathécale semble atteindre des concentrations importantes dans la circulation générale et, de ce fait, il risque de devenir toxique. Par conséquent, un traitement contre la leucémie par ce médicament, administré par voie générale, doit être adapté, réduit ou abandonné. Une atteinte leucémique focale du système nerveux central pourrait ne pas répondre à la chimiothérapie par voie intrathécale et serait mieux traitée par la radiothérapie. 

Carcinomatose leptoméningée : Le traitement le plus courant de la carcinomatose leptoméningée consiste en l’administration du méthotrexate par voie intrathécale, seul ou en association. 

Dans des conditions optimales, le traitement s’administre par un réservoir d’Ommaya et commence habituellement par une dose de méthotrexate de 10 mg/m², administrée 2 fois/semaine, jusqu’à ce que la numération des cellules du liquide céphalorachidien atteigne des valeurs négatives. On diminue graduellement le traitement, pour passer d’abord à une cure hebdomadaire et, par la suite, à une seule dose, administrée tous les 2 mois. 

Ostéosarcome : Pour être efficace, une chimiothérapie d’appoint nécessite l’administration de plusieurs agents cytotoxiques. Mis à part le méthotrexate, administré à des doses élevées, et la leucovorine employée comme antidote électif, cette chimiothérapie peut inclure la doxorubicine, le cisplatine et l’association de bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine (BCD), aux doses et schémas posologiques apparaissant au tableau suivant. La dose d’attaque d’un traitement par le méthotrexate à dose élevée correspond à 12 g/m². Si cette dose ne suffit pas à produire une concentration sérique maximale de méthotrexate de 1000 mcmoles (10^-3 moles/L) à la fin de la perfusion de méthotrexate, on peut porter la dose à 15 g/m² lors des traitements ultérieurs. Si le patient vomit ou ne tolère pas le médicament administré par voie orale, on lui administre de la leucovorine par voie intraveineuse ou intramusculaire, à la même dose et au même schéma posologique.

Lorsqu’il faut administrer ces doses élevées de méthotrexate, on doit se conformer rigoureusement aux directives de sécurité suivantes : 

DIRECTIVES CONCERNANT UN TRAITEMENT PAR LE MÉTHOTREXATE SUIVI DE LA LEUCOVORINE COMME ANTIDOTE ÉLECTIF 

On doit retarder l’administration de Méthotrexate injectable USP jusqu’à rétablissement si :

• la numération leucocytaire est inférieure à 1500/mcL;
• le taux des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 200/mcL;
• la numération plaquettaire est inférieure à 75 000/mcL;
• le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dL;
• le taux d’ALT est supérieur à 450 U;
• une mucosite est présente, jusqu’aux signes de guérison;
• un épanchement pleural est présent; celui-ci doit être asséché complètement avant la perfusion. 

On doit s’assurer que la fonction rénale est adéquate.
   a) Avant l’instauration du traitement, la créatinine sérique doit être normale et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 mL/min.
   b) Il faut mesurer la créatinine sérique avant chaque nouvelle cure. Si elle a augmenté de 50 % ou plus par rapport à une valeur obtenue antérieurement, on doit établir la clairance de la créatinine et s’assurer que celle-ci est supérieure à 60 mL/min (même si la créatinine sérique se situe encore dans la plage des valeurs normales). 

Il faut assurer l’hydratation des patients et entreprendre un traitement au bicarbonate de soude afin d’alcaliniser les urines.
   a) Administrer 1000 mL/m² de liquide par voie intraveineuse, pendant 6 heures, avant le début de la perfusion de Méthotrexate injectable USP. Continuer d’hydrater le patient à raison de 125 mL/m²/h (3 litres/m²/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et pendant les 2 jours suivants.
   b) Alcaliniser les urines afin de maintenir le pH au-dessus de 7 pendant la perfusion de Méthotrexate injectable USP et le traitement par la leucovorine calcique. Il suffit d’administrer du bicarbonate de soude par voie orale ou en le mélangeant à une solution intraveineuse séparée. 

Répéter le dosage de la créatinine et du méthotrexate sérique 24 heures après avoir commencé le traitement par Méthotrexate injectable USP et au moins 1 fois/jour jusqu’à ce que la concentration de méthotrexate soit inférieure à 5 × 10^-8 moles/L (0,05 mcmole). 

Le tableau ci-dessous sert de guide pour la posologie de la leucovorine calcique, fondée sur les concentrations sériques de méthotrexate. 
Les patients qui connaissent un retard précoce de l’élimination du méthotrexate seront très probablement atteints d’une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d’un traitement approprié par la leucovorine, il faut assurer chez ces patients une hydratation continue et l’alcalinisation des urines ainsi qu’une surveillance attentive des liquides et des électrolytes, jusqu’à ce que la concentration sérique du méthotrexate ait baissé sous la barre de 0,05 mcmole et que l’insuffisance rénale soit résolue. Au besoin, une hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé, pourrait aussi s’avérer bénéfique chez ces patients. 

Chez certains patients, on pourra noter des anomalies de l’élimination du méthotrexate ou des anomalies de la fonction rénale à la suite de l’administration du médicament, pouvant être importantes, mais moins sévères que celles décrites au tableau suivant. Ces anomalies s’accompagnent ou non de toxicité clinique importante. En cas de toxicité clinique importante, on doit prolonger de 24 heures additionnelles l’administration de leucovorine à titre d’antidote électif (au total 14 doses, en 84 heures) lors des cures ultérieures. Si l’on découvre des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire ou des signes de toxicité clinique, on doit toujours envisager la possibilité que le patient prenne d’autres médicaments qui interagissent avec Méthotrexate injectable USP (p. ex., des médicaments qui empêchent la liaison du méthotrexate à l’albumine sérique ou son élimination).

Psoriasis 

Schéma posologique initial recommandé : 

• Dose hebdomadaire unique, par voie intramusculaire ou intraveineuse : de 10 à 25 mg/semaine jusqu’à l’obtention de la réponse adéquate. 

On peut adapter graduellement la dose jusqu’à l’obtention de la réponse clinique optimale, mais habituellement on ne devrait pas dépasser 25 mg/semaine. 

Une fois la réponse clinique optimale obtenue, on doit réduire le schéma posologique de manière à administrer la plus faible dose efficace et à allonger l’intervalle le plus possible. 

Polyarthrite rhumatoïde 

Schéma posologique initial recommandé : 

La posologie peut être ajustée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique optimale, sans dépasser toutefois une dose hebdomadaire totale de 20 mg. 

L’effet thérapeutique commence habituellement à se faire sentir dans les 3 à 6 semaines, et l’état du patient continue à s’améliorer pendant 12 semaines de plus ou davantage. Une fois que la réponse thérapeutique souhaitée a été obtenue, on doit réduire graduellement la dose de manière à administrer la plus faible dose d’entretien qui soit efficace. La durée optimale du traitement est inconnue; des données restreintes provenant d’études de longue durée révèlent que l’amélioration clinique initiale s’est maintenue pendant au moins 2 ans au fil du traitement. 

Populations particulières

Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir longtemps une certaine quantité de médicament, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 

Insuffisance rénale : Le méthotrexate est excrété dans une grande mesure par les reins; par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les doses initiales recommandées en cas d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous; d’autres ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets. Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité du méthotrexate chez l’enfant, sauf pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières et 7.1.3 Enfants). 

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. Le tableau 8 présente les doses réduites recommandées en cas d’insuffisance rénale chez les patients cancéreux.

4.3 Reconstitution 

Voie parentérale 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL.  

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable

4.4 Administration

Dilution : 

Méthotrexate injectable USP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL. Le produit dilué doit être utilisé dans les 24 heures s’il est conservé à la température ambiante. Après ce laps de temps, toute portion inutilisée doit être jetée afin d’éliminer le risque de contamination microbienne. 

Solutions : 

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable 

Étant donné que le méthotrexate est peu soluble en milieu acide, on ne recommande pas l’emploi d’une solution de chlorure de potassium. 

Si on opte pour un diluant sans agent de conservation, on doit se servir de la solution immédiatement en raison du risque de prolifération microbienne. On conseille de protéger les solutions diluées de la lumière. 

En raison du grand nombre de marques existantes, nous ne disposons pas de données sur la stabilité du méthotrexate dans des seringues et des sacs en plastique.

Les produits sans agent de conservation inutilisés devraient être jetés en raison du risque de prolifération microbienne. 

Distribution des grand format pour pharmacies : 

Les fioles grand format pour pharmacies renferment 25 mg/mL de méthotrexate (sous forme de méthotrexate sodique) dans 20 mL, 40 mL ou 100 mL de solution isotonique stérile, sans agent de conservation (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT : Composition). 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées aux hôpitaux ayant un programme approuvé de préparation de mélanges pour administration intraveineuse. Il est recommandé de conserver la fiole dans son carton d’origine jusqu’au moment de l’emploi. Il faut bien examiner la fiole avant l’emploi afin de déceler tout bris ou toute fuite. En cas de bris ou de fuite, ne pas utiliser la fiole. Incinérer le produit dans son emballage non ouvert. 

Les fioles grand format pour pharmacies sont réservées à l’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE SEULEMENT avec une seule perforation du bouchon pour administrations multiples (voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT). 

Le contenu des fioles grand format pour pharmacies devrait être utilisé en l’espace de 8 heures. Jeter toute portion inutilisée. Les solutions diluées préparées à partir des fioles grand format pour pharmacies, qui sont conservées à la température ambiante, devraient être utilisées dans les 24 heures qui suivent la perforation initiale. 

Les fioles grand format pour pharmacies ne contiennent aucun agent de conservation. La manipulation en milieu hospitalier doit se faire avec une prudence extrême, afin de réduire le risque d’introduction de microorganismes. 

Incompatibilités : On ne doit pas mélanger le méthotrexate avec d’autres médicaments dans la même fiole de perfusion. Il a été signalé que le méthotrexate était incompatible avec la cytarabine, le fluorouracile et le phosphate sodique de prednisolone; son incompatibilité avec le fluorouracile a cependant été remise en question, et des études ultérieures répertoriées dans la littérature révèlent que le méthotrexate et la cytarabine sont physiquement et chimiquement stables sous forme de solution intraveineuse à diverses concentrations et avec différents excipients. Un mélange de méthotrexate, de cytarabine et de succinate sodique d’hydrocortisone, dans divers liquides de perfusion, a été trouvé visuellement compatible pendant au moins huit heures à 25 °C, bien qu’on ait gardé des mélanges pendant plusieurs jours sans que des précipités se forment. De façon générale, il faut s’assurer de la compatibilité de tout autre médicament mélangé avec Méthotrexate injectable USP avant d’administration de la solution au patient. 

Il faut éviter tout contact entre Méthotrexate injectable USP et des solutions acides, car ce médicament est très peu soluble en milieu acide, et il risque de précipiter (voir les incompatibilités cliniques à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose omise 

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit communiquer avec son médecin pour obtenir des directives.

Des surdosages de méthotrexate sont survenus en cas d’administration par voie intrathécale, bien que des cas de surdosage aient aussi été signalés lors de l’administration par voies intraveineuse et intramusculaire.

Il faut interrompre ou réduire la dose du médicament dès les premiers signes d’ulcération ou d’hémorragie, ou en cas de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique. La leucovorine est indiquée pour diminuer la toxicité et pour neutraliser les effets d’une surdose de méthotrexate. L’administration de la leucovorine doit commencer le plus tôt possible. Plus le délai entre l’administration du méthotrexate et le début de l’administration de la leucovorine s’allonge, moins la leucovorine en neutralise efficacement les effets toxiques. La surveillance des concentrations sériques de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale de leucovorine et la durée idéale du traitement.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation de l’urine peuvent s’avérer nécessaires si l’on veut empêcher la précipitation du méthotrexate et de ses métabolites dans les tubules rénaux. En général, ni l’hémodialyse ordinaire ni la dialyse péritonéale n’ont amélioré l’élimination du méthotrexate, mais il a été rapporté qu’une hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé, a permis d’éliminer efficacement le méthotrexate.

Des rapports de cas ont été publiés sur un traitement au carboxypeptidase G2 par voie intraveineuse pour accélérer la clairance du méthotrexate en cas de surdosage.

Méthotrexate injectable USP est présenté en fioles, dans un carton, contenant 20 mg, 50 mg ou 500 mg de méthotrexate (sous forme de sel sodique) :

10 mg/mL de méthotrexate          20 mg/2 mL* (sans agent de conservation)

25 mg/mL de méthotrexate          50 mg/2 mL* (sans agent de conservation)

25 mg/mL de méthotrexate          50 mg/2 mL⁺ (avec agent de conservation)

25 mg/mL de méthotrexate          500 mg/20 mL⁺ (avec agent de conservation) 

* Fioles à usage unique

+ Fioles à usage multiple

Remarque : Les fioles de 10 mg/mL sont présentées en emballage de 5. Les fioles de 25 mg/mL sont présentées en emballage de 5 (2 mL) ou en emballage individuel (2 mL et 20 mL). 

Les fioles grand format pour pharmacies, emballées en carton, sont réservées à l’administration intraveineuse et ne sont destinées qu’aux hôpitaux ayant un programme approuvé de préparation de mélanges pour administration intraveineuse. Elles sont offertes dans les présentations suivantes : 

 Composition 

Méthotrexate injectable USP est une solution stérile, isotonique contenant les ingrédients suivants : 

Méthotrexate sodique équivalant à 10 mg/mL de méthotrexate avec 7,0 mg/mL de chlorure de sodium (sans agent de conservation), avec de l’hydroxyde de sodium et de l’acide chlorhydrique pour ajuster le pH.

Méthotrexate sodique équivalant à 25 mg/mL de méthotrexate avec 4,9 mg/mL de chlorure de sodium (sans agent de conservation), avec de l’hydroxyde de sodium et de l’acide chlorhydrique pour ajuster le pH.

Méthotrexate sodique équivalant à 25 mg/mL de méthotrexate avec 2,6 mg/mL de chlorure de sodium et 0,9 % v/v d’alcool benzylique (comme agent de conservation), avec de l’hydroxyde de sodium et de l’acide chlorhydrique pour ajuster le pH. 

Remarque : Les fioles de 50 mg/2 mL et de 500 mg/20 mL de Méthotrexate injectable USP avec alcool benzylique (en tant qu’agent de conservation) sont présentées en fioles à usage multiple. Voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT pour les directives particulières de conservation à observer après la perforation initiale du bouchon. 

Le bouchon de la fiole n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES. 

Généralités 

Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. Il faut souligner au patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis que la dose recommandée se prend une fois par semaine et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle. Des effets toxiques mortels dus à une erreur de calcul de la dose intraveineuse ont été signalés. Il faut prêter attention quand on calcule la dose. 

À cause des possibilités de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), Méthotrexate injectable USP ne doit être employé que pour le traitement de maladies néoplasiques indiquées ou en présence de formes sévères, réfractaires et invalidantes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde, qui répondent mal à d’autres modalités de traitement. Le médecin doit informer le patient des risques d’un tel traitement et ce dernier doit être gardé sous surveillance constante. 

Les schémas dans lesquels des doses élevées de méthotrexate sont recommandées pour le traitement de l’ostéosarcome doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les schémas comprenant des doses élevées de méthotrexate pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont actuellement à l’étude et leur avantage thérapeutique n’a pas encore été établi. 

La fréquence et la gravité des effets toxiques peuvent être reliées à la dose ou à la fréquence de l’administration; ces effets ont cependant été observés à toutes les doses de médicament. Comme ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller de près les patients traités par Méthotrexate injectable USP. 

La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont détectées tôt. Lorsque de telles réactions apparaissent, on doit réduire la dose du médicament ou cesser le traitement et apporter les mesures correctrices qui s’imposent. Le cas échéant, ces mesures peuvent comprendre l’administration de leucovorine calcique ou l’hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé (voir 5 SURDOSAGE). 

Si le traitement par Méthotrexate injectable USP est recommencé, on doit l’administrer avec précaution, en tenant compte des besoins ultérieurs du patient, et rester vigilant en raison du risque de récurrence de la toxicité. 

Le méthotrexate peut provoquer le « syndrome de la lyse tumorale » chez les patients ayant des tumeurs à croissance rapide. Un soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer cette complication. 

Le méthotrexate quitte lentement le troisième compartiment (p. ex., épanchement pleural et ascite). La demi-vie terminale du médicament dans le plasma s’en trouve prolongée et des signes de toxicité inattendus deviennent manifestes. Dans le cas des patients chez lesquels l’accumulation de méthotrexate dans le troisième compartiment est considérable, il est recommandé d’évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate. 

Une toxicité gastro-intestinale, une anémie aplasique et une myélodépression d’une sévérité inattendue (entraînant parfois la mort) ont déjà été signalées lors de l’administration concomitante de méthotrexate (habituellement à dose élevée) et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). 

La toxicité pour la moelle osseuse et les muqueuses dépend de la dose et de la durée d’exposition à des taux élevés (> 2 fois 10^-8 mol/L [0,02 micromole]) de méthotrexate. Comme on a défini que le facteur temporel critique pour ces organes était de 42 heures chez l’humain, il faut tenir compte des conséquences suivantes :

• lorsqu’on a recours à des doses élevées de méthotrexate (> 1g/m²), on doit surveiller les concentrations sériques du médicament;
• les concentrations de médicament dépassant les concentrations excessives susmentionnées (2 fois 10^-8 mol/L [0,02 micromole]) pendant plus de 42 heures peuvent annoncer une toxicité importante;
• la toxicité peut être minimisée par l’administration appropriée de leucovorine calcique;
• lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées, il est impératif d’alcaliniser l’urine afin de prévenir la cristallisation du méthotrexate ainsi que de son métabolite 7-hydroxy dans l’urine, en raison du risque d’insuffisance rénale aiguë. 

L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose. 

On doit employer Méthotrexate injectable USP avec beaucoup de circonspection en présence de débilité. 

L’emploi des schémas posologiques comportant de fortes doses de méthotrexate (≥ 500 mg/m²) qui sont recommandés en cas d’ostéosarcome impose la plus grande vigilance. Pour l’heure, ces schémas posologiques ne sont utilisés qu’à des fins expérimentales dans le cas d’autres maladies néoplasiques, et on n’a pas encore établi les bienfaits thérapeutiques qu’ils pourraient procurer. 

Cancérogenèse et mutagenèse 

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de méthotrexate. Ces lymphomes sont susceptibles de régresser à la suite du retrait du méthotrexate sans qu’un traitement soit nécessaire. 

On n’a mené aucune étude contrôlée chez l’humain pour évaluer le risque de néoplasie associé à l’emploi du méthotrexate. Bon nombre d’études chez l’animal ont évalué le pouvoir carcinogène du méthotrexate, mais n’ont abouti à aucun résultat concluant. Bien qu’on ait observé que le méthotrexate endommage les chromosomes des cellules somatiques chez l’animal et les cellules de la moelle osseuse chez l’humain, la signification clinique de ces observations demeure incertaine. L’évaluation du pouvoir carcinogène du méthotrexate se complique par l’existence contradictoire d’un risque accru de formation de certaines tumeurs chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faut donc évaluer les avantages de Méthotrexate injectable USP par rapport à ce risque avant d’administrer le médicament seul ou en association, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). 

Conduite de véhicules et utilisation de machines 

Certains effets du méthotrexate (p. ex., les étourdissements et la fatigue) peuvent nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’actionner une machine. 

Appareil digestif 

En présence de vomissements, de diarrhée ou d’une stomatite entraînant la déshydratation, il faut interrompre le traitement par Méthotrexate injectable USP jusqu’au rétablissement du patient. La présence de diarrhée et de stomatite ulcéreuse requiert l’interruption du traitement, à défaut de quoi une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale risquent de survenir. Méthotrexate injectable USP doit être utilisé avec des précautions extrêmes en présence d’ulcère gastroduodénal ou de colite ulcéreuse. 

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients qui reçoivent un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), car l’utilisation concomitante du méthotrexate (principalement à dose élevée) et d’IPP comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydrométhotrexate, et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). 

Système sanguin et lymphatique 

Il faut user de prudence si l’on emploie Méthotrexate injectable USP chez des patients dont la fonction de la moelle osseuse est déficiente, qui sont traités par radiothérapie en champs étendus ou qui l’ont été dans le passé. Le méthotrexate peut provoquer une dépression marquée de la moelle osseuse à l’origine d’anémie, d’anémie aplasique, de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie. Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (formule leucocytaire < 3000/mm³) a été observée chez deux patients, la thrombopénie (formule plaquettaire < 100 000/mm³) chez six patients et la pancytopénie chez deux patients. 

Les nadirs des plaquettes, des leucocytes et des neutrophiles circulants se manifestent entre le 5^e et le 13^e jour suivant l’administration d’un bolus intraveineux (suivis de 14 à 28 jours de récupération). Occasionnellement, le nombre de leucocytes et de neutrophiles peut atteindre deux nadirs; le premier entre le 4^e et le 7^e jour et le deuxième entre le 12^e et le 21^e jour, suivis d’une récupération. On peut s’attendre à des séquelles cliniques comme de la fièvre, des infections et des hémorragies à divers endroits dans l’organisme. 

En cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde, on doit abandonner immédiatement le traitement par Méthotrexate injectable USP, si la numération globulaire baisse de façon notable. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il faut maintenir l’administration de Méthotrexate injectable USP seulement si ses avantages potentiels l’emportent sur le risque de myélodépression sévère. Les patients, dont la granulopénie est profonde et la fièvre est élevée doivent être évalués immédiatement et nécessitent habituellement une antibiothérapie par un agent parentéral à large spectre. 

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique 

Le méthotrexate peut entraîner une hépatotoxicité aiguë (élévation du taux des transaminases) et chronique (fibrose et cirrhose). Dans les cas aigus, on observe souvent des hausses des taux des enzymes hépatiques après l’administration de méthotrexate. Ces hausses ne commandent habituellement pas une modification du traitement. Elles sont en général passagères et asymptomatiques, et ne semblent pas prédire l’apparition d’une hépatopathie ultérieure. Des anomalies hépatiques persistantes ou une diminution de la sérum-albumine peuvent être des indicateurs d’hépatotoxicité grave. La toxicité chronique peut être mortelle; en général, elle survient à la suite d’un emploi prolongé (habituellement de 2 ans ou plus) et après une dose totale cumulative d’au moins 1,5 g. La biopsie hépatique effectuée après un usage soutenu du méthotrexate révèle souvent des changements histologiques, et on a signalé des cas de fibrose et de cirrhose; les lésions causées par cette dernière ne sont pas toujours précédées par des symptômes ou des résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques chez la population atteinte de psoriasis. On recommande habituellement d’effectuer des biopsies hépatiques à intervalles réguliers chez les patients atteints de psoriasis sous traitement au long cours. En présence de polyarthrite rhumatoïde, des anomalies persistantes des résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Dans les études menées auprès de patients psoriasiques, l’hépatotoxicité a semblé être fonction de la dose cumulative totale et s’intensifier en présence d’alcoolisme, d’obésité, de diabète et d’un âge avancé. On n’en a pas encore déterminé le taux d’incidence précis; on ne connaît pas la vitesse d’évolution ni le taux de réversibilité des lésions. On recommande de prendre des précautions spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 

Le méthotrexate a entraîné la réactivation ou l’aggravation d’hépatites B ou C, ce qui s’est parfois soldé par un décès. Dans certains cas, l’hépatite B s’est réactivée après l’arrêt du méthotrexate. Avant d’entreprendre un traitement par Méthotrexate injectable USP, on doit déterminer s’il y a infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C au moyen d’une évaluation clinique et d’épreuves de laboratoire. Le méthotrexate n’est pas recommandé chez les patients atteints d’hépatite B ou C chronique ou active. 

En présence de psoriasis, on doit effectuer des tests d’exploration fonctionnelle du foie, y compris le dosage sérique de l’albumine et le temps de Quick, plusieurs fois avant l’administration du méthotrexate, mais les résultats sont souvent normaux même en présence de fibrose ou de cirrhose en développement. Ces lésions ne sont parfois décelables que par biopsie. On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie : 1) avant ou peu de temps après le début du traitement (de 4 à 8 semaines); 2) après une dose totale cumulative de 1,5 g; et 3) après toute dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g. Une fibrose modérée ou une cirrhose de quelque forme que ce soit dictent normalement l’abandon du traitement; en présence d’une fibrose bénigne, on recommande généralement d’effectuer une nouvelle biopsie, 6 mois plus tard. Des observations histologiques de changements plus bénins au niveau des tissus adipeux ou l’apparition d’une inflammation portale mineure sont relativement courantes avant le traitement. Bien que ces changements ne justifient habituellement pas qu’on évite ou qu’on abandonne le traitement par Méthotrexate injectable USP, la prudence reste de rigueur tout au long de son emploi. 

L’expérience clinique concernant la présence concomitante de maladies hépatiques et de polyarthrite rhumatoïde est limitée, mais les mêmes facteurs de risque sont prévisibles. Les tests d’exploration fonctionnelle du foie ne sont pas habituellement des prédicteurs fiables des changements histologiques observables chez cette population de patients. 

Il a été signalé qu’en présence de polyarthrite rhumatoïde, l’âge avancé au moment du premier traitement au méthotrexate et une plus longue durée de traitement étaient des facteurs de risque d’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration fonctionnelle du foie peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Méthotrexate injectable USP doivent faire l’objet de tests hépatiques, au départ, et à des intervalles de quatre à huit semaines. Il faut faire une biopsie du foie avant le traitement, chez les patients présentant des antécédents de consommation abusive d’alcool, des anomalies persistantes dans les résultats des tests hépatiques ou une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Pendant le traitement, il faut effectuer une biopsie du foie en présence d’anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ou si l’albuminémie descend au-dessous des valeurs normales (dans les cas de polyarthrite rhumatoïde stabilisée). 

Si les résultats d’une biopsie hépatique montrent de légères modifications (de grade I, II ou IIIa de Roenigk), on peut continuer le traitement par Méthotrexate injectable USP tout en surveillant l’évolution de l’état du patient suivant les recommandations qui précèdent. Si le patient présente de façon constante des résultats anormaux aux tests d’exploration fonctionnelle hépatique et refuse une biopsie du foie, ou si la biopsie du foie indique des modifications modérées ou sévères (grade IIIb ou IV de Roenigk), il faut arrêter le traitement par Méthotrexate injectable USP. 

On a fait état d’une expérience combinée, menée auprès de 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soumis à une biopsie du foie avant et pendant le traitement (après une dose cumulative d’au moins 1500 mg), et auprès de 714 patients, soumis à la biopsie seulement pendant le traitement. On constate 64 cas (7 %) de fibrose et un cas (0,1 %) de cirrhose. Des 64 cas de fibrose, 60 ont été déclarés bénins. La coloration de la réticuline est plus sensible en présence de fibrose au stade précoce et son emploi pourrait faire augmenter le nombre de cas. On ignore si un emploi plus prolongé du méthotrexate exposerait le patient à des risques accrus. 

Système immunitaire 

Méthotrexate injectable USP doit être employé avec une extrême prudence en présence d’une infection active, et il est contre-indiqué chez les patients dont le syndrome d’immunodéficience est manifeste ou corroboré par les résultats des analyses de laboratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). 

L’immunisation risque d’être inefficace si elle est menée pendant un traitement au méthotrexate. L’immunisation au moyen de vaccins à base de virus vivants n’est généralement pas recommandée. L’hypogammaglobulinémie a rarement été signalée. 

Surveillance et épreuves de laboratoire

Généralités : Les patients traités par Méthotrexate injectable USP doivent être informés des signes et des symptômes précoces de toxicité et faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler promptement tout effet toxique. La surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate peut considérablement réduire la toxicité et la mortalité parce qu’elle permet l’ajustement des doses de méthotrexate et la mise en œuvre de mesures de sauvetage appropriées. Les patients sujets aux troubles suivants : épanchement pleural, ascite, obstruction des voies gastro-intestinales, traitement antérieur par le cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, ont tendance à présenter des taux élevés ou prolongés de méthotrexate et auraient avantage à être soumis à une surveillance systématique des taux sanguins. La clairance du méthotrexate peut aussi être lente chez certains patients en l’absence des troubles indiqués ci-dessus. Il est important de déceler ces cas en l’espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible si la leucovorine comme antidote électif n’est pas administrée dans un délai de 42 à 48 heures. 

La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate doit comprendre des dosages du méthotrexate après 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de cette substance (pour déterminer jusqu’à quand il est recommandé de continuer l’administration de la leucovorine). 

L’évaluation initiale doit comprendre un hémogramme avec formules leucocytaire et plaquettaire, le dosage des enzymes hépatiques, les tests de l’exploration fonctionnelle du rein et une radiographie thoracique. Au moment de l’administration de la première dose ou lorsqu’on change la dose ou encore pendant les périodes où il y a un accroissement du risque de concentrations sanguines élevées du méthotrexate (p. ex., en cas de déshydratation), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée. 

Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, il convient de surveiller :

• Fonction hématologique : On recommande d’effectuer des analyses sanguines au moins une fois par mois.
• Fonction hépatique : Il n’est pas indiqué d’effectuer systématiquement une biopsie du foie avant un traitement par Méthotrexate injectable USP. Les tests de l’exploration fonctionnelle hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement par Méthotrexate injectable USP et répétés tous les un à deux mois aux fins de surveillance. On n’a pas encore établi de lien entre des résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle du foie et la fibrose ou la cirrhose du foie. Des anomalies transitoires de la fonction hépatique sont fréquemment observées après l’administration du méthotrexate et ne justifient habituellement pas la modification du traitement par Méthotrexate injectable USP. Des anomalies persistantes, observées au moyen des tests de l’exploration fonctionnelle du foie immédiatement avant l’administration d’une dose du médicament ou une chute de l’albumine sérique, peuvent être des indicateurs d’une toxicité hépatique grave et on doit les évaluer.
• Fonction rénale : La fonction rénale doit être surveillée tous les un à deux mois.
• Appareil respiratoire : Les tests d’exploration de la fonction pulmonaire peuvent s’avérer utiles, si l’on soupçonne la présence d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate (p. ex., pneumonie interstitielle), en particulier si on peut avoir accès aux valeurs initiales. 

Durant le traitement d’une maladie néoplasique : 

Une surveillance hématologique, hépatique, rénale et respiratoire plus fréquente qu’à l’accoutumée est habituellement indiquée pendant un traitement antinéoplasique. 

Système nerveux 

On a signalé des cas de leucoencéphalopathie après l’administration du méthotrexate par voie intraveineuse à des patients qui avaient été soumis à une irradiation craniospinale. On a signalé, par ailleurs, une neurotoxicité grave, prenant souvent la forme de crises focales ou généralisées, à une fréquence étonnamment élevée chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, qui avaient reçu une dose de méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²). Les études d’imagerie diagnostique ont souvent révélé une leucoencéphalopathie ou des calcifications micro-angiopathiques chez des patients manifestant des symptômes.   

Une leucoencéphalopathie chronique a aussi été signalée chez des patients atteints d’un ostéosarcome et ayant reçu des doses élevées de méthotrexate avec administration de leucovorine comme antidote électif, même sans qu’ils aient subi d’irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés après l’administration de faibles doses de méthotrexate par voie orale (4 à 8 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique. 

L’arrêt du traitement par Méthotrexate injectable USP ne donne pas toujours lieu à un rétablissement complet. 

Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des doses élevées. Les manifestations de ce trouble neurologique sont notamment des comportements anormaux, des signes sensorimoteurs en foyer, comprenant une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte de ces manifestations demeure inconnue. 

Après administration du méthotrexate par voie intrathécale, une toxicité du système nerveux central peut survenir. On peut classer cette toxicité comme suit : arachnoïdite chimique, se manifestant par des symptômes tels que des céphalées, des dorsalgies, une rigidité nucale et de la fièvre; parésie, habituellement transitoire, se manifestant par une paraplégie associée à l’atteinte d’une ou de plusieurs racines des nerfs rachidiens; leucoencéphalopathie, se manifestant par la confusion, l’irritabilité, la somnolence, l’ataxie, la démence et, parfois, des convulsions graves. 

L’administration intraveineuse de méthotrexate peut en outre entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë pouvant être mortelle. 

On a signalé la survenue d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, allant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du méthotrexate et de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en concomitance. 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Des cas de LEMP, parfois mortels, ont été signalés à la suite de l’utilisation du méthotrexate. La LEMP est une maladie démyélinisante rare et souvent mortelle qu’on attribue à la présence du virus de John Cunningham dans le système nerveux et à sa réactivation chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Les professionnels de la santé doivent envisager la possibilité d’une LEMP en cas d’apparition ou d’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux et soumettre les patients aux tests diagnostiques appropriés. Si la présence d’une LEMP est soupçonnée, il convient de suspendre l’administration du méthotrexate. Si la maladie est confirmée, il faut abandonner définitivement le traitement par le méthotrexate. 

Fonction rénale 

Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique : Populations particulières). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, le traitement par le méthotrexate doit être instauré avec une extrême prudence et à une dose réduite, car l’insuffisance rénale prolonge la période d’élimination du méthotrexate. L’emploi du méthotrexate peut causer des lésions rénales qui peuvent mener à une insuffisance rénale aiguë. L’emploi de doses élevées de méthotrexate dans le traitement d’un ostéosarcome peut aussi causer des lésions rénales et provoquer une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du méthotrexate et du 7‑hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Pour une administration sans danger du médicament, il importe de surveiller de près la fonction rénale, et assurer une hydratation adéquate, l’alcalinisation des urines et le dosage du méthotrexate et de la créatinine dans le sérum.  

Des cas de néphrite ont été signalés lors de l’emploi du médicament chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant subi une anesthésie par protoxyde d’azote (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament). 

Santé reproductive 

Fertilité : On a fait mention d’une baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain, pendant le traitement et durant une certaine période après qu’il a pris fin. 

Le méthotrexate est toxique pour l’embryon, provoque l’avortement et entraîne des anomalies fœtales chez l’humain. 

Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes (voir2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1.1. Femmes enceintes). 

Appareil respiratoire 

La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, constitue une lésion potentiellement dangereuse qui peut survenir à tout moment pendant le traitement et qui a été signalée même dans le cas de l’administration de doses faibles. Elle n’est pas toujours totalement réversible et des décès ont été signalés. Des cas d’épanchement pleural, accompagné ou non de pneumonie interstitielle, ont aussi été signalés à différents moments pendant un traitement à faibles doses. Des symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant au cours d’un traitement au méthotrexate peuvent indiquer la présence d’une lésion potentiellement dangereuse et dicter l’interruption du traitement et un examen approfondi. Bien que les signes cliniques chez le patient atteint d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate soient variables, ceux-ci comprennent la fièvre, la toux, la dyspnée, l’hypoxémie et une infiltration apparaissant sur la radiographie; on doit écarter la présence d’une infection (incluant une pneumonie). Cette lésion peut survenir à toutes les doses. 

Des infections opportunistes pouvant être mortelles, particulièrement la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent également se manifester. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, on devrait songer à la survenue possible d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.

On a signalé des cas d’hémorragie alvéolaire durant l’emploi de méthotrexate. Cette manifestation pourrait également être associée à la vascularite ou à d’autres affections concomitantes. Si l’on soupçonne une hémorragie alvéolaire, on doit effectuer des évaluations sans délai afin de confirmer le diagnostic. 

Appareil cutané 

On a signalé des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, incluant l’érythrodermie bulleuse avec nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliative, la nécrose de la peau et l’érythème multiforme, survenant chez des enfants et des adultes dans les jours qui suivaient l’administration du méthotrexate par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Des réactions ont été observées après l’administration du méthotrexate à des doses uniques ou multiples, faibles, moyennes ou élevées, chez des patients atteints de maladies néoplasiques, de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. On a signalé le rétablissement des patients après l’arrêt du traitement. 

Les lésions psoriasiques peuvent être aggravées par l’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. Une radiodermite et un érythème solaire peuvent être ravivés par l’emploi du méthotrexate.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes 

Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) et ne devrait être employé dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Des cas de baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain ont été signalés pendant le traitement et durant une courte période après la cessation du traitement. Le méthotrexate peut causer la mort fœtale, l’embryotoxicité, un avortement et des effets tératogènes, lorsqu’il est administré à une femme enceinte. 

Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse, et on devrait informer la patiente des risques graves auxquels le fœtus est exposé, si elle devient enceinte au cours du traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate injectable USP. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été clairement établi. Dans les publications, le délai recommandé varie entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par Méthotrexate injectable USP, tant les hommes que les femmes. 

7.1.2 Femmes qui allaitent 

Méthotrexate injectable USP est contre-indiqué chez les mères qui allaitent en raison de la possibilité de réactions indésirables graves au méthotrexate chez le nourrisson alimenté au sein. 

7.1.3 Enfants 

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf dans le cas de la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, Méthotrexate injectable USP ne doit pas être administré aux enfants à titre d’ARMM. 

Des surdoses dues à une erreur de calcul de la dose intraveineuse (en particulier chez des enfants) ont été signalées. Il faut prêter attention quand on calcule la dose. 

Les préparations de Méthotrexate injectable USP contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation sont contre-indiquées chez le nouveau-né (enfant de moins d’un mois) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). On a associé l’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés et ceux de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. 

7.1.4 Personnes âgées 

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament doivent être envisagées. Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. On doit assurer une surveillance étroite des patients âgés afin de déceler tôt tout signe de toxicité hépatique, médullaire ou rénale.

8.1 Aperçu des effets indésirables 

En général, la fréquence et la gravité des effets secondaires aigus sont reliées à la dose, à la fréquence d’administration et à la durée de l’exposition du patient à des concentrations sanguines importantes de méthotrexate dans les organes cibles. Les réactions les plus graves sont abordées à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Les effets indésirables signalés le plus fréquemment comprennent la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, les nausées et la douleur abdominale. Les autres effets fréquemment signalés sont les malaises, une fatigue indue, les frissons et la fièvre, les étourdissements et l’affaiblissement de la résistance à l’infection. L’ulcération de la muqueuse buccale constitue généralement le premier signe de toxicité. 

Le tableau 11 présente un aperçu des effets indésirables observés à la suite de l’utilisation du méthotrexate. 

Effets indésirables signalés en présence de polyarthrite rhumatoïde 

• Alopécie (fréquent)
• Diarrhée (fréquent)
• Étourdissements (fréquent)
• Enzymes hépatiques élevées (très fréquent)
• Leucopénie (fréquent)
• Nausées/vomissements (très fréquent)
• Pancytopénie (fréquent)
• Éruption cutanée/prurit/dermatite (fréquent)
• Stomatite (fréquent)
• Thrombopénie (fréquent) 

Effets indésirables en présence de psoriasis 

Les effets indésirables signalés ressemblent beaucoup à ceux notés dans les études auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans de rares cas, des érosions douloureuses apparaissent au niveau des plaques psoriasiques. 

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives 

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Surveillance et épreuves de laboratoire. 

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation 

Comme ces réactions ont été signalées volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut généralement pas estimer leur fréquence avec précision ni déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament. 

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance sur le méthotrexate :

9.1 Interactions médicamenteuses graves 

 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses 

Le méthotrexate se trouve en concurrence avec des folates réduits pour ce qui est du transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Des études menées en laboratoire démontrent que différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne, peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine plasmatique. 

9.3 Interactions médicament-comportement

L’emploi de Méthotrexate injectable USP avec de l’alcool est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les effets du tabagisme sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques. 

9.4 Interactions médicament-médicament

Légende   É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment 

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies. 

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 

9.7  Interactions médicament-épreuves de laboratoire 

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10.1 Mode d’action 

Le méthotrexate est un antagoniste des folates. 

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase, l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide tétrahydrofolique. Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par la dihydrofolate-réductase, afin que le pool intracellulaire des dérivés monocarbonés de tétrahydrofolate, nécessaire à la biosynthèse nucléotidique de thymidylate et de purines, soit maintenu. L’inhibition de la dihydrofolate-réductase par les antagonistes des folates (méthotrexate) mène à une déficience du pool cellulaire de thymidylate et de purines ainsi qu’à une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le méthotrexate entrave la synthèse et la réparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire. 

Le méthotrexate exerce surtout son action contre les cellules à multiplication rapide, car ses effets cytotoxiques s’exercent principalement pendant la phase S du cycle cellulaire. Comme la prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus normaux, le méthotrexate pourrait freiner la croissance d’une tumeur maligne sans causer une atteinte irréversible aux tissus normaux. Par conséquent, les tissus en prolifération active, comme les cellules de tumeur maligne, la moelle osseuse, les cellules du fœtus, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie, sont en général plus sensibles aux effets inhibiteurs du méthotrexate sur la dihydrofolate-réductase. 

La cytotoxicité du méthotrexate est le résultat de trois actions importantes : l’inhibition de la dihydrofolate-réductase, l’inhibition de la thymidylate synthétase et la modification du transport des folates réduits. L’affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique; par conséquent, l’administration concomitante de doses massives d’acide folique ne réduit pas les effets du méthotrexate. Toutefois, si on administre de la leucovorine calcique, un dérivé de l’acide tétrahydrofolique, peu après l’agent antinéoplasique, elle peut inhiber les effets du méthotrexate. L’administration de doses élevées de méthotrexate, suivie par celle de leucovorine, fait partie du traitement des patients présentant un ostéosarcome non métastatique. 

À l’origine, pour justifier l’emploi de doses élevées de méthotrexate, on s’appuyait sur le concept de la sauvegarde sélective des tissus normaux par la leucovorine. Des observations plus récentes laissent croire qu’une dose élevée de méthotrexate peut également surmonter la résistance au méthotrexate causée par le blocage du transport actif, une affinité moindre de l’acide dihydrofolique‑réductase pour le méthotrexate, des taux accrus d’acide dihydrofolique‑réductase provenant d’une amplification génique ou encore une polyglutamation décrue du méthotrexate. Le mode d’action réel demeure inconnu. 

Le méthotrexate exerce une activité immunosuppressive qui pourrait être le résultat de l’inhibition de la multiplication des lymphocytes. Les mécanismes d’action du médicament dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas encore élucidés, bien qu’on ait avancé l’hypothèse de mécanismes comprenant des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. 

Dans le cas du psoriasis, la vitesse de production de cellules épithéliales dans les tissus cutanés est nettement supérieure à celle observée dans la peau normale. L’emploi du méthotrexate pour ralentir l’évolution du psoriasis se fonde d’ailleurs sur cette différence dans la vitesse de prolifération.

10.2 Pharmacodynamie

Le méthotrexate a des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. Les paramètres pharmacodynamiques du méthotrexate varient considérablement d’un patient à l’autre, indépendamment de la voie d’administration ou de l’affection traitée.

10.3 Pharmacocinétique 

Absorption 

En général, le méthotrexate est complètement absorbé à la suite de l’administration parentérale et, après une injection intramusculaire, les concentrations sériques maximales sont atteintes en l’espace de 30 à 60 minutes. 

Distribution 

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus de l’organisme, et les concentrations les plus élevées sont observées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. 

Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (de 40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec des folates réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 mcmol, la diffusion passive devient une voie importante par laquelle on peut obtenir des concentrations intracellulaires efficaces. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Des études menées en laboratoire ont révélé qu’il peut être déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne. 

Le méthotrexate administré par voie parentérale ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques. On peut, au besoin, obtenir des concentrations élevées du médicament dans le liquide céphalorachidien en l’administrant directement par voie intrathécale. 

Métabolisme 

À faible dose, le méthotrexate ne semble pas subir un métabolisme significatif; après un traitement à doses élevées, suivant l’absorption, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate grâce à des enzymes hydrolases. 

Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament, aux doses habituellement prescrites, peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées employées dans le traitement de l’ostéosarcome. La solubilité du 7­hydroxyméthotrexate dans l’eau est de 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. 

Élimination 

L’excrétion rénale constitue la voie principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie d’administration. La clairance totale est d’en moyenne 12 L/h, avec une variation interindividuelle considérable. L’excrétion de doses quotidiennes uniques se fait par les reins dans une proportion allant de 80 à 90 % en 24 heures. L’administration de doses répétées en une journée entraîne des concentrations sériques plus soutenues du médicament et une certaine rétention du méthotrexate après chaque période de 24 heures, ce qui peut se traduire par une accumulation du médicament dans les tissus. Les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques, lorsqu’il est administré par voie parentérale. On peut obtenir des concentrations élevées de médicament, si besoin est, par une administration intrathécale directe. 

Quatre-vingt à 90 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est excrétée inchangée dans les urines en moins de 24 heures. L’excrétion par la bile est limitée, ne correspondant qu’à 10 % ou moins de la dose administrée. Certains auteurs avancent comme hypothèse que le méthotrexate serait soumis à une recirculation entérohépatique. 

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire attribuable à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients psoriasiques ayant reçu des doses se situant entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. On a signalé une corrélation excellente entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement aux doses élevées. Il a été déterminé que le retard de sa clairance était l’un des principaux facteurs responsables de sa toxicité. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendrait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsqu’un patient présente un retard dans l’élimination du médicament en raison d’une dysfonction rénale, d’un épanchement dans un troisième espace ou d’un autre motif, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes. 

Le potentiel de toxicité provenant de schémas posologiques à doses élevées ou du retard de l’excrétion du médicament est réduit par l’administration de leucovorine calcique pendant la phase finale de l’élimination du méthotrexate hors du plasma. La surveillance pharmacocinétique des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à repérer les patients exposés à des risques élevés de toxicité et aider à ajuster correctement la dose de leucovorine.   

Demi-vie 

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures chez les patients traités par le méthotrexate pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, ou encore chez ceux dont le traitement antinéoplasique est administré à une faible dose (de moins de 30 mg/m²). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures. 

Populations particulières et états pathologiques 

• Enfants : Chez les enfants recevant du méthotrexate pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique aiguë (de 6,3 à 30 mg/m²), on a observé que la demi-vie d’élimination terminale variait de 0,7 à 5,8 heures. 
• Personnes âgées : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. 
• Femmes enceintes ou qui allaitent : Le méthotrexate a été décelé dans le lait de la femme et son administration durant l’allaitement est contre-indiquée. Le rapport entre la concentration dans le lait maternel et la concentration sérique de méthotrexate le plus élevé jamais obtenu a été de 0,08:1. 
• Insuffisance hépatique : L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes. 
• Insuffisance rénale : Comme l’élimination rénale du méthotrexate constitue la principale voie d’excrétion ‒ de 80 à 90 % des doses quotidiennes uniques de méthotrexate sont excrétées par les reins en 24 heures ‒, il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants. 

Méthotrexate injectable USP (sans agent de conservation) et Méthotrexate injectable USP (fioles grand format pour pharmacies, sans agent de conservation) : Conserver les fioles à dose unique entre 15 et 25 °C. Craint la lumière et le gel. Jeter toute portion inutilisée. 

Méthotrexate injectable USP (avec de l’alcool benzylique en tant qu’agent de conservation) : Conserver les fioles multidoses entre 15 et 25 °C. Après la première perforation du bouchon, les fioles peuvent être conservées à une température comprise entre 2 et 8 °C durant une période maximale de quatre semaines (30 jours). Craint la lumière et le gel. Après la perforation initiale du bouchon, observer l’asepsie pour la manipulation des fioles afin d’éviter la contamination. 

Il est recommandé de conserver la fiole dans son carton d’origine jusqu’au moment de l’emploi. Il faut bien examiner la fiole avant l’emploi afin de déceler tout bris ou toute fuite. En cas de bris ou de fuite, ne pas utiliser la fiole. Incinérer le produit dans son emballage non ouvert.

Généralités : Les personnes qui travaillent dans des aires où l’on utilise des médicaments anticancéreux ou qui sont mises en présence de ces agents de quelque façon que ce soit peuvent y être exposées par voie aérienne ou par contact avec des objets contaminés. 

Manipulation et mise au rebut : L’observance des bonnes pratiques médicales indiquées ci-dessous minimisera l’exposition des personnes appelées à manipuler fréquemment le médicament :

Manipulation :

Le méthotrexate et les solutions renfermant du méthotrexate n’ont pas de propriétés vésicantes et ne provoquent pas de réactions de toxicité aiguë au contact direct avec la peau ou des muqueuses. Toutefois, les personnes qui manipulent des médicaments cytotoxiques devraient éviter le contact de ces produits avec la peau et l’inhalation de particules aéroportées. 

La préparation de solutions antinéoplasiques devrait se faire sous une hotte verticale à courant laminaire (hotte biologique de sécurité - classe II). 

Le personnel qui prépare des solutions de méthotrexate doit porter des gants en PVC, des lunettes protectrices et des vêtements de protection, tels qu’une blouse et un masque jetables. 

Le personnel qui prépare et manipule régulièrement des antinéoplasiques doit subir un test sanguin tous les 6 mois. 

Mise au rebut :

Éviter le contact avec la peau et l’inhalation des particules aéroportées en portant des gants en PVC ainsi qu’une blouse et un masque jetables. 

Placer toutes les aiguilles, seringues, fioles et autres articles qui ont été en contact avec Méthotrexate injectable USP dans un sac de plastique étanche portant la mention « déchet dangereux ». Incinérer à 1000 °C ou plus. Les fioles hermétiquement fermées risquent d’exploser. 

Si l’on ne peut recourir à l’incinération des déchets, rincer à grande eau toutes les aiguilles, seringues, tubulures et autres articles qui ont été en contact avec les solutions de méthotrexate, puis jeter l’eau de rinçage dans un évier sous l’eau courante. 

Rincer les fioles avec la quantité d’eau appropriée à l’aide d’une seringue hypodermique. Retirer la solution et la jeter dans un évier sous l’eau courante. Jeter le matériel et les fioles rincées d’une manière sûre. 

Nettoyage : Le matériel réutilisable qui est entré en contact avec Méthotrexate injectable USP peut être rincé avec de l’eau, puis bien lavé avec de l’eau et du savon. 

Renversement ou contamination : Porter des gants, un masque et des vêtements protecteurs. Déposer le produit renversé dans un contenant approprié (une boîte pour le verre brisé), puis dans un sac de polyéthylène; nettoyer le produit restant en l’absorbant à l’aide de compresses de gaze ou de serviettes; laver la surface avec de l’eau et l’essuyer en l’absorbant à nouveau avec des compresses de gaze ou des serviettes, puis déposer le tout dans un sac; fermer hermétiquement le sac et l’introduire dans un autre sac portant la mention « déchet dangereux ». Éliminer ces déchets par incinération ou une autre méthode approuvée pour les matières dangereuses. Le personnel affecté au nettoyage doit se laver au savon et à l’eau après cette opération.

Control #: 280068
1^er mars 2024