GENOTROPIN Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est une hormone polypeptidique produite par recombinaison génétique et comptant 191 résidus d’acides aminés. Sa masse moléculaire est de 22 124 daltons et son point isoélectrique (pH), de 5,0. La séquence d’acides aminés du produit est identique à celle de l’hormone de croissance hypophysaire humaine (GH). GENOTROPIN est synthétisé à partir d’une souche de la bactérie Escherichia coli modifiée par l’ajout du gène codant pour l’hormone de croissance humaine.

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est indiqué dans les cas suivants :

Enfants

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en GH). Les autres causes de petite taille doivent être écartées.

Retard de croissance intra-utérin (RCIU)

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement du retard de croissance (score Z pour la taille < −2) chez les enfants de petite taille à la naissance en regard de l’âge gestationnel (poids et/ou taille à la naissance < −2 écarts types) qui ne sont pas parvenus à rattraper leur retard (score Z pour la vitesse de croissance staturale [VCS] < 0 pendant la dernière année) entre l’âge de 2 et 4 ans ou plus tard.

Syndrome de Turner

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement de la petite taille associée au syndrome de Turner chez les filles dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Petite taille idiopathique

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement à long terme de la petite taille idiopathique, ou non imputable à un déficit en GH, définie par un score Z < −2,25 et associée à une vitesse de croissance peu susceptible de permettre à l’enfant d’atteindre une taille normale à l’âge adulte, lorsque la démarche diagnostique a exclu les autres causes de petite taille, qui devraient faire l’objet de modalités de surveillance ou de traitement différentes. Le traitement par GENOTROPIN dans cette indication doit être réservé aux patients dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Syndrome de Prader-Willi

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement des enfants ayant un retard de croissance dû au syndrome de Prader-Willi. Le diagnostic de syndrome de Prader-Willi doit être confirmé par des tests génétiques appropriés. GENOTROPIN est également indiqué pour améliorer la composition corporelle chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi.

Adultes

GENOTROPIN (somatropine [d’origine recombinante] pour injection) est indiqué à titre d’hormonothérapie substitutive de l’hormone de croissance chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance qui répondent à l’un des deux critères suivants :

Déficit acquis à l’âge adulte : Les patients doivent présenter un déficit en hormone de croissance secondaire à une maladie de l’hypophyse ou de l’hypothalamus, à une intervention chirurgicale, à une radiothérapie ou à un traumatisme, avec ou sans autres déficits hormonaux (hypopituitarisme); ou

Déficit acquis pendant l’enfance : Les patients doivent présenter depuis l’enfance un déficit en hormone de croissance découlant d’un état congénital, héréditaire, acquis ou encore de facteurs idiopathiques.

Les patients qui, en raison d’un déficit en hormone de croissance, ont commencé à prendre de la somatropine alors qu’ils étaient enfants doivent être réévalués une fois leurs épiphyses soudées avant de poursuivre le traitement à la dose réduite recommandée chez l’adulte en cas de déficit en hormone de croissance. Selon les normes en vigueur, le déficit en hormone de croissance doit être confirmé dans tous les cas par un test de stimulation approprié sauf : 1) chez les patients ayant de multiples déficits en hormones hypophysaires en raison d’un trouble organique; et 2) chez les patients présentant un déficit congénital/héréditaire en hormone de croissance.

Personnes âgées

L’efficacité et l’innocuité de GENOTROPIN n’ont pas été évaluées chez des patients de 65 ans et plus dans le cadre des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est contre-indiqué en cas d’activité néoplasique. Le patient ne doit présenter aucune lésion intracrânienne évolutive, et doit avoir terminé le traitement antitumoral avant de commencer à prendre GENOTROPIN. L’administration de GENOTROPIN doit être interrompue en présence de signes de croissance tumorale.

L’hormone de croissance ne doit pas servir à stimuler la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.

La somatropine est contre-indiquée chez les patients atteints de rétinopathie diabétique proliférante évolutive ou de rétinopathie diabétique non proliférante sévère.

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie aiguë grave consécutive à une intervention à cœur ouvert, à une chirurgie abdominale, à des traumas accidentels multiples ou à une insuffisance respiratoire aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’un ou l’autre de ses ingrédients.

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi en présence d’un diabète non maîtrisé, d’une psychose active ou d’un cancer évolutif.

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi en présence d’obésité sévère, d’antécédents d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnée du sommeil, ou d’une insuffisance respiratoire sévère. Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’administration de somatropine à de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

On ne doit pas utiliser les préparations à base d’hormone de croissance contenant du métacrésol chez les patients hypersensibles à cet agent de conservation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Généralités

Les patients et les aidants chargés d’administrer GENOTROPIN devraient être formés et initiés à la bonne utilisation de ce médicament par un médecin ou un autre professionnel de la santé dûment qualifié.

Les présentations GENOTROPIN GoQuick contenant 5 mg, 5,3 mg ou 12 mg de poudre lyophilisée renferment du m-crésol (métacrésol), et ne conviennent pas aux patients hypersensibles à cet agent de conservation. Les présentations GENOTROPIN MiniQuick sont sans agent de conservation.

La myosite est un effet indésirable très rare pouvant être lié au m-crésol. En présence de myalgie ou de douleur démesurée au point d’injection, on devrait envisager la possibilité d’une myosite et, le cas échéant, opter pour une présentation de somatropine ne contenant pas de m-crésol.

GENOTROPIN peut être administré dans la cuisse, la fesse ou l’abdomen; il faut faire la rotation quotidienne des points d’injection pour diminuer les risques de lipoatrophie.

On recommande de mesurer régulièrement le taux d’IGF-1 (facteur de croissance insulinomimétique de type 1) et de le maintenir à l’intérieur des limites de la normale pour l’âge et le sexe du patient.

Pour éviter toute transmission de maladie, les cartouches GENOTROPIN doivent être réservées à l’usage d’une seule personne.

Maladie aiguë grave

On a rapporté une hausse de la mortalité après un traitement par la somatropine à des doses pharmacologiques chez des patients atteints d’une maladie aiguë grave consécutive à une intervention à cœur ouvert, à une chirurgie abdominale ou à des traumas accidentels multiples, ou qui souffraient d’insuffisance respiratoire aiguë (voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité de la poursuite du traitement par la somatropine en pareils cas dans une indication approuvée n’a pas été établie. Il convient donc d’évaluer les bienfaits escomptés de la poursuite du traitement en fonction des risques qu’elle comporte.

Deux essais comparatifs avec placebo ont permis d’évaluer les effets de GENOTROPIN sur le rétablissement de 522 malades adultes en phase critique par suite d’une intervention à cœur ouvert, d’une chirurgie abdominale, de multiples traumas accidentels ou d’une insuffisance respiratoire aiguë s’étant compliqués. Le taux de mortalité s’est révélé plus élevé chez les patients qui avaient reçu des doses quotidiennes de 5,3 ou de 8 mg de GENOTROPIN que chez les sujets témoins (42 % vs 19 %). En se fondant sur ces renseignements, on devrait éviter l’emploi de GENOTROPIN chez de tels patients.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de carcinogenèse n’a porté sur l’hormone de croissance humaine recombinante (rhGH). Comme elle est identique à l’hormone endogène et se veut une hormonothérapie substitutive, la rhGH ne devrait pas avoir d’effet carcinogène chez l’humain. Une batterie de tests, incluant le test d’Ames, un test visant à mettre en évidence le risque de lésions chromosomiques et une analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes (L5178Y) in vitro et sur des cellules de moelle osseuse de rats, n’a révélé aucun potentiel mutagène.

Des cas de leucémie ont été signalés à la suite d’un traitement par une hormone de croissance d’origine hypophysaire ou produite par recombinaison génétique (somatrem ou somatropine) chez un petit nombre de patients qui présentaient un déficit en hormone de croissance. D’après les données dont ils disposent à l’heure actuelle, les experts ne peuvent conclure que l’hormonothérapie soit en cause.

Les patients traités par l’hormone de croissance peuvent être davantage exposés aux néoplasmes.

Néoplasmes

Les patients ayant une tumeur préexistante ou un déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intracrânienne devraient être examinés fréquemment pour vérifier si le processus morbide sous-jacent évolue ou récidive.

La littérature clinique n’a mis en évidence aucun lien entre l’hormonothérapie substitutive par la somatropine et la récidive de tumeurs du système nerveux central (SNC) ou l’apparition de tumeurs extracrâniennes chez les enfants. Cela dit, on a signalé que le risque d’apparition d’un second néoplasme était plus élevé chez les survivants d’un cancer infantile traités par la somatropine après un premier néoplasme. La plupart du temps, ce second néoplasme prenait la forme d’une tumeur intracrânienne, plus précisément d’un méningiome, en particulier chez les patients soumis à une radiothérapie de la tête. En ce qui concerne les adultes, on ne sait pas s’il existe un lien entre l’hormonothérapie substitutive par la somatropine et la récidive de tumeurs du SNC. On doit exercer une surveillance attentive des lésions cutanées afin de déceler toute transformation maligne.

Épiphyses soudées

La somatropine ne doit pas servir à stimuler la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.

Le traitement des troubles de croissance chez l’enfant par l’administration d’hormone de croissance doit être interrompu dès l’atteinte d’une taille adulte satisfaisante ou la soudure des épiphyses.

Troubles congénitaux

Des cas de mortalité associés à l’administration d’hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui présentaient au moins un des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil, ou encore infection respiratoire non caractérisée. L’appartenance au sexe masculin pourrait aussi constituer un facteur de risque (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de Prader-Willi :

Avant d’amorcer le traitement par la somatropine, on doit examiner les patients atteints du syndrome de Prader-Willi afin de déceler tout signe d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnée du sommeil.

Si un patient montre des signes d’obstruction des voies respiratoires supérieures (y compris l’apparition ou une intensification du ronflement) et/ou se met à faire de l’apnée du sommeil pendant le traitement par la somatropine, on devra interrompre ce dernier et traiter le patient en conséquence.

On devrait instaurer des mesures efficaces de contrôle du poids chez tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi traités par la somatropine, et surveiller l’apparition de tout signe d’infection respiratoire, laquelle devra être diagnostiquée le plus tôt possible et traitée de façon énergique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une scoliose pourrait s’accentuer chez les enfants qui connaissent une croissance rapide. En raison de l’accélération de la croissance associée au traitement par hormone de croissance, les médecins doivent surveiller l’apparition possible de ce phénomène au cours du traitement. Une scoliose est fréquemment observée chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi.

Syndrome de Turner :

Une hypertension intracrânienne risque davantage de se produire chez les patientes atteintes du syndrome de Turner. On devra donc rechercher les signes et les symptômes d’hypertension intracrânienne chez ces patientes puis les traiter, le cas échéant, avant l’instauration du traitement par la somatropine.

Le syndrome de Turner augmente le risque d’apparition de troubles de l’oreille et de l’audition. Il faut donc surveiller l’apparition d’une otite moyenne ou de tout autre trouble auriculaire avant et pendant le traitement par la somatropine (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme les patientes atteintes du syndrome de Turner présentent un risque de troubles cardiovasculaires (hypertension, accident vasculaire cérébral ou dilatation, anévrisme et dissection de l’aorte), l’apparition ou l’aggravation de tels troubles doit faire l’objet d’une surveillance étroite avant et pendant le traitement par la somatropine.

Les patientes atteintes du syndrome de Turner sont naturellement prédisposées aux maladies thyroïdiennes auto-immunes. On devra donc leur faire subir des épreuves de la fonction thyroïdienne à intervalles réguliers et les traiter de façon appropriée (voir Système endocrinien et métabolisme).

Remarque : Des anomalies squelettiques, incluant la scoliose, sont fréquemment observées chez les patientes atteintes du syndrome de Turner non traitées.

Risque de pharmacodépendance

GENOTROPIN n’est pas considéré comme un médicament susceptible de créer une pharmacodépendance. Comme il n’a pas d’effet stimulant, dépresseur ou hallucinogène sur le système nerveux central, on ne s’attend pas à ce qu’il provoque une dépendance physique ou psychologique.

Risque de mauvaise utilisation : L’utilisation inadéquate de la somatropine dans des indications autres que celles pour lesquelles elle est approuvée peut avoir des conséquences néfastes sur la santé, significatives sur le plan clinique.

Système endocrinien et métabolisme

Les patients diabétiques ou intolérants au glucose qui sont sous somatropine doivent être suivis de près, puisqu’un réglage de la dose de leur antidiabétique pourrait s’imposer.

La somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline, en particulier à doses élevées chez les patients qui présentent des facteurs de risque de diabète tels que l’obésité, le syndrome de Turner ou des antécédents familiaux de diabète, chez ceux qui reçoivent de fortes doses de corticostéroïdes et chez les patients intolérants au glucose ou diabétiques. En réduisant la sensibilité à l’insuline, le traitement par la somatropine pourrait révéler une intolérance au glucose non encore diagnostiquée ou un diabète manifeste. Il convient par conséquent de surveiller les signes d’anomalie du métabolisme du glucose et/ou de diabète. Des nouveaux cas de diabète de type 2 ont été rapportés chez des enfants et des adultes sous somatropine.

L’administration de somatropine chez des patients atteints d’hypopituitarisme exige une surveillance étroite de l’hormonothérapie substitutive classique.

La somatropine peut augmenter la conversion extrathyroïdienne de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) et, par conséquent, révéler une hypothyroïdie débutante. Si l’hypothyroïdie n’est pas traitée adéquatement, elle pourrait nuire aux effets de la somatropine, d’où l’importance d’évaluer la fonction thyroïdienne du patient avant le début du traitement par la somatropine, puis au moins une fois par année ou plus régulièrement par la suite.

Remarque concernant les effets potentiels de la somatropine sur le métabolisme des glucocorticoïdes : L’enzyme microsomale 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11βHSD‑1) est essentielle à la conversion de la cortisone en cortisol, son métabolite actif, dans les tissus hépatiques et les tissus adipeux. L’hormone de croissance endogène et la somatropine exogène inhibent l’activité de cette enzyme. C’est pourquoi le déficit en hormone de croissance est associé à une hausse relative de l’activité de la 11βHSD-1 et, par conséquent, du cortisol sérique. Inversement, le traitement par la somatropine peut inhiber l’activité de la 11βHSD-1 et ainsi provoquer une baisse relative des concentrations sériques de cortisol.

Par ailleurs, la somatropine pourrait accroître l’activité de la CYP3A4, isoenzyme du cytochrome P450 participant au catabolisme des glucocorticoïdes, et ainsi abaisser les concentrations sériques de cortisol. Étant donné que la somatropine pourrait à la fois inhiber la 11βHSD-1 (enzyme essentielle à la production de cortisol) et stimuler l’activité de la CYP3A4 (isoenzyme participant à la dégradation du cortisol), une surveillance attentive des concentrations sériques de cortisol s’impose chez tous les patients sous somatropine qui suivent un traitement concomitant par un glucocorticoïde.

En agissant sur les enzymes intervenant dans le métabolisme du cortisol, la somatropine pourrait mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée, et l’instauration d’un traitement substitutif par des glucocorticoïdes pourrait s’avérer nécessaire. Par ailleurs, les patients ayant reçu un diagnostic d’insuffisance surrénale (primaire ou secondaire) qui sont déjà sous glucocorticoïdes pourraient devoir en augmenter les doses d’entretien ou les doses administrées en situation de stress une fois mis en route le traitement par la somatropine, surtout s’ils prennent de l’acétate de cortisone ou de la prednisone, dont la conversion en métabolites biologiquement actifs dépend de l’activité de la 11βHSD-1 (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Rétention hydrique

Chez l’adulte, l’hormonothérapie substitutive par la somatropine peut occasionner une rétention hydrique, dont les manifestations cliniques sont généralement transitoires et liées à la dose.

Système immunitaire

Réactions allergiques locales :

Les patients sous somatropine peuvent connaître une rougeur, un œdème, une douleur, une inflammation et des démangeaisons au point d’injection (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

De façon générale, ces réactions mineures s’estompent pour la plupart en quelques jours ou quelques semaines. Elles peuvent se produire si l’injection n’est pas pratiquée correctement (irritants dans le nettoyant pour la peau ou mauvaise technique d’injection) ou si le patient est allergique à la somatropine ou à l’un ou l’autre des excipients entrant dans la composition du produit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Il peut arriver, en de rares occasions, que l’administration sous-cutanée de somatropine provoque une lipoatrophie ou une lipohypertrophie. La rotation régulière des points d’injection peut contribuer à réduire ou à prévenir de telles réactions.

Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin s’ils observent l’une ou l’autre des manifestations décrites précédemment.

Les réactions au point d’injection peuvent, dans de rares cas, nécessiter l’interruption du traitement par la somatropine.

Réactions allergiques générales :

Comme c’est le cas avec n’importe quelle protéine, des réactions allergiques locales ou générales sont possibles. Il faut en informer les patients et/ou leurs parents, et leur recommander, le cas échéant, de consulter un médecin sans tarder.

Ces réactions peuvent se caractériser par une éruption cutanée généralisée (s’accompagnant d’un prurit), un essoufflement, une respiration sifflante, un œdème angioneurotique et une chute de la tension artérielle (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les réactions allergiques généralisées sévères, comme les réactions anaphylactiques, peuvent mettre la vie du patient en danger (voir CONTRE-INDICATIONS).

En cas de réaction d’allergie ou d’hypersensibilité sévère, il faut cesser immédiatement d’administrer la somatropine et instaurer un traitement approprié.

Des réactions d’hypersensibilité générales graves, y compris des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique, ont été signalées durant le traitement par des produits à base de somatropine après leur commercialisation. Il faut informer les patients et les aidants que de telles réactions allergiques sont possibles et leur recommander, le cas échéant, de consulter un médecin sans tarder (voir CONTRE-INDICATIONS).

Production d’anticorps :

Un faible pourcentage de patients peut produire des anticorps contre la somatropine et, de ce fait, répondre moins bien au traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients qui ont déjà eu une réaction allergique à d’autres produits à base de somatropine pourraient avoir une réaction allergique à GENOTROPIN.

Hypertension intracrânienne

Une hypertension intracrânienne s’accompagnant d’un œdème papillaire, d’une altération de la vision, de céphalées, de nausées et/ou de vomissements a été signalée chez un petit nombre de patients traités par des produits à base d’hormone de croissance. Les symptômes apparaissent généralement au cours des huit premières semaines du traitement. Dans tous les cas rapportés, les signes et les symptômes associés à l’hypertension intracrânienne ont disparu après l’arrêt du traitement ou une réduction de la dose d’hormone de croissance. Un examen du fond de l’œil est recommandé lors de l’instauration de l’hormonothérapie et à intervalles réguliers par la suite. Si l’examen révèle un œdème papillaire, l’administration de la somatropine devra être interrompue. Si une hypertension intracrânienne associée à la somatropine est diagnostiquée, l’administration de somatropine pourra reprendre à plus faibles doses, une fois disparus les signes et symptômes d’hypertension. Les patientes atteintes du syndrome de Turner pourraient être davantage exposées à l’hypertension intracrânienne.

Appareil locomoteur

Des malaises musculosquelettiques (douleur, œdème et/ou raideur) peuvent survenir pendant le traitement par la somatropine (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et disparaître spontanément ou après un traitement antalgique ou une réduction de la dose (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Une enflure des mains et des pieds est possible pendant le traitement par la somatropine, et peut entraîner un syndrome du canal carpien; ce syndrome peut être atténué par une diminution de la dose de somatropine.

Rien n’indique que la somatropine favorise l’apparition d’une scoliose. Chez l’enfant, toutefois, une poussée de croissance pourrait aggraver une scoliose préexistante. Comme la somatropine accélère la vitesse de croissance, une surveillance s’impose chez les patients ayant des antécédents de scoliose.

La fréquence de l’épiphysiolyse fémorale supérieure peut augmenter en présence de troubles endocriniens (y compris le déficit en hormone de croissance chez l’enfant, le syndrome de Turner et l’hypothyroïdie) ou d’une poussée de croissance. Tout enfant chez qui l’on observe un début de claudication ou qui se plaint de douleur à la hanche ou au genou alors qu’il est sous somatropine doit être examiné avec soin (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants et des adultes qui recevaient de la somatropine. Selon certaines données, le risque chez les enfants serait plus élevé que chez les adultes. On doit envisager la possibilité d’une pancréatite chez tout patient traité par la somatropine qui ressent des douleurs abdominales sévères et persistantes, surtout s’il s’agit d’un enfant.

Altération de la fonction rénale/hépatique/biliaire/pancréatique

Il peut être nécessaire de régler la dose de somatropine en cas d’altération de la fonction rénale, hépatique, biliaire et/ou pancréatique.

Études de reproduction

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée quant aux effets de GENOTROPIN sur la fonction de reproduction (voir Populations particulières, Femmes enceintes).

Les études de reproduction menées chez des rates et des lapines pendant l’organogenèse n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs sur le fœtus. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a cependant été menée chez des femmes enceintes. Comme les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire les effets chez l’humain, ce médicament ne doit être employé durant la grossesse que s’il est manifestement nécessaire.

Renseignements destinés aux patients

Les patients et/ou leurs aidants doivent être informés des avantages du traitement par GENOTROPIN et de ses inconvénients possibles, y compris ses effets indésirables. Il est à noter que les effets bénéfiques du traitement doivent l’emporter sur la survenue éventuelle, quoique rare, d’effets indésirables graves.

Si le médecin juge qu’une administration à domicile est souhaitable, les patients doivent recevoir des consignes concernant l’utilisation des dispositifs d’injection ainsi que des renseignements pertinents au sujet de la conservation et du transport du produit, notamment (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR, MODE D’EMPLOI).

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de GENOTROPIN chez la femme enceinte. Par conséquent, l’innocuité de GENOTROPIN n’a pas été établie chez cette population. Comme on ne sait pas si GENOTROPIN peut nuire au fœtus, il devrait être administré à une femme enceinte seulement si les bienfaits escomptés l’emportent nettement sur les risques, et uniquement sous surveillance médicale.

Il faut aviser les patientes d’informer leur médecin si elles sont enceintes, le deviennent ou ont l’intention de le devenir.

Femmes qui allaitent :

Il n’y a pas de données expérimentales qui pourraient laisser croire que les hormones peptidiques telle l’hormone de croissance passent dans le lait maternel. Il reste que l’absorption de la protéine intacte dans le tube digestif du nourrisson est très peu probable.

Patients obèses :

Les personnes obèses sont plus sujettes aux effets indésirables du traitement lorsque le schéma posologique est réglé en fonction de leur poids (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Enfants : (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE)

Le risque d’épiphysiolyse fémorale supérieure est plus élevé chez les enfants aux prises avec des troubles endocriniens, comme le déficit en hormone de croissance, que chez les autres. Tout enfant chez qui on observe un début de claudication pendant le traitement par la somatropine doit être examiné.

Remarque : On peut perdre une partie du gain statural enregistré grâce à la somatropine si l’administration de celle-ci est interrompue avant l’atteinte de la taille définitive.

Syndrome de Turner : voir Troubles congénitaux.

Petite taille idiopathique : Avant d’amorcer un traitement par GENOTROPIN chez un enfant de petite taille idiopathique, il faut écarter les autres motifs ou traitements médicaux susceptibles d’expliquer le retard de croissance. Le traitement par GENOTROPIN dans cette indication doit être réservé aux patients dont les épiphyses ne sont pas encore soudées, et être pris en charge par des médecins qui connaissent bien la petite taille idiopathique et le bilan d’efficacité et d’innocuité du produit.

Retard de croissance intra-utérin (RCIU) : Avant d’amorcer un traitement par la somatropine (GENOTROPIN) chez un enfant ayant un RCIU, il convient d’écarter les autres motifs ou traitements médicaux susceptibles d’expliquer le retard de croissance. L’expérience dans cette indication est limitée en ce qui concerne les enfants atteints du syndrome de Silver-Russel ou qui approchent de la puberté.

Dans les cas de RCIU, on recommande de procéder à un dosage de l’IGF-1 avant le début du traitement, puis tous les 6 mois par la suite. Si, à plusieurs reprises, le taux d’IGF-1 dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence pour l’âge et le statut pubertaire de l’enfant, on pourrait envisager de régler la dose en fonction du rapport IGF-1/IGFBP-3.

Patients adultes :

Les patients traités par la somatropine alors qu’ils étaient enfants doivent être réévalués en fonction des critères énoncés à la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE une fois leurs épiphyses soudées avant de poursuivre le traitement à la dose réduite recommandée pour le déficit en hormone de croissance chez l’adulte.

L’expérience est limitée concernant le traitement prolongé chez l’adulte. Des effets indésirables tels que l’œdème périphérique, la myalgie, l’arthralgie et la paresthésie ont été rapportés dans les études de pharmacovigilance (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez l’adulte, le déficit en hormone de croissance est un état permanent qui doit être traité comme tel. L’expérience acquise auprès de patients de plus de 60 ans est limitée.

Remarque : Selon les résultats des essais cliniques, les données de pharmacovigilance et les déclarations spontanées, le syndrome du canal carpien semble plus fréquent chez les patients de plus de 40 ans que chez les plus jeunes. Dans près de la moitié des cas rapportés, la dose maximale recommandée de somatropine avait été dépassée. La majorité des patients se sont rétablis spontanément ou par suite d’une diminution de la dose, ou encore d’une interruption ou de l’abandon du traitement. Il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée.

Personnes âgées :

L’efficacité et l’innocuité de GENOTROPIN n’ont pas été évaluées chez des patients de 65 ans et plus dans le cadre des études cliniques. Les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets de GENOTROPIN et, par conséquent, plus susceptibles d’avoir des réactions indésirables. Chez cette population, on devrait songer à amorcer le traitement avec une dose plus faible, et à augmenter celle-ci plus graduellement.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les taux sériques de phosphore inorganique, de phosphatase alcaline, de parathormone (PTH) et d’IGF-1 pourraient augmenter pendant le traitement par la somatropine.

Adultes : Chez les patients adultes qui entreprennent un traitement par l’hormone de croissance, on devrait procéder à un examen clinique, à une évaluation des effets indésirables, à un dosage de l’IGF-1 et à la mesure des autres paramètres de la réponse thérapeutique, et ce, à intervalles de 1 à 2 mois pendant la période de réglage posologique et tous les 6 mois par la suite. Un bilan lipidique et une épreuve de glycémie à jeun devraient aussi figurer au nombre des analyses de laboratoire effectuées chaque année.

Les patients sous somatropine qui présentent un néoplasme intracrânien ou extracrânien en rémission devraient subir un examen médical attentif à intervalles réguliers. En cas d’œdème persistant ou de paresthésie sévère, il faut diminuer la dose pour éviter l’apparition du syndrome du canal carpien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Enfants :

Chez les enfants traités par l’hormone de croissance, on devrait procéder tous les 3 à 6 mois à la mesure du rapport IGF-1/IGFBP-3 et à une évaluation clinique qui rende compte de la croissance (écart type annuel) et de la vitesse de croissance staturale.

On devrait évaluer périodiquement l’âge osseux au cours du traitement par la somatropine.

Les patients sous somatropine qui présentent un néoplasme intracrânien ou extracrânien en rémission devraient subir un examen médical attentif à intervalles réguliers.

Dans les cas de RCIU, on recommande de procéder à un dosage de l’IGF-1 avant le début du traitement, puis tous les 6 mois par la suite. Si, à plusieurs reprises, le taux d’IGF-1 dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence pour l’âge et le statut pubertaire de l’enfant, on pourrait envisager de régler la dose en fonction du rapport IGF-1/IGFBP-3.

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les patients ayant un déficit en hormone de croissance se caractérisent par un volume extracellulaire insuffisant, lequel est rapidement corrigé dès la mise en route d’un traitement par la somatropine. Chez les adultes, l’œdème périphérique, l’œdème facial, la raideur des membres, l’arthralgie, la myalgie et la paresthésie comptent au nombre des effets indésirables couramment associés à la rétention hydrique. En général, ces effets indésirables sont d’intensité légère à modérée, apparaissent au cours des premiers mois du traitement et disparaissent spontanément ou après une diminution de la dose. Des réactions d’hypersensibilité sévères ont été signalées durant le traitement par des produits à base de somatropine après leur commercialisation.

La fréquence de ces effets indésirables est fonction de la dose administrée et de l’âge des patients, mais pourrait aussi être en relation inverse avec l’âge des patients au moment de l’apparition du déficit en hormone de croissance. De tels effets indésirables sont rares chez les enfants.

On a rapporté que la somatropine abaisse les concentrations sériques de cortisol, en agissant sur les protéines vectrices ou en augmentant la clairance hépatique, selon toute vraisemblance. La portée clinique de ces observations pourrait être limitée. La corticothérapie substitutive devrait néanmoins être optimisée avant l’instauration du traitement par GENOTROPIN (somatropine pour injection) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Enfants

Anticorps anti-hormone de croissance humaine (hGH)
Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La détection des anticorps est fortement liée à la sensibilité et à la spécificité de l’épreuve de dosage. De plus, l’incidence des résultats positifs à un dosage (notamment des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthodologie du dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente. C’est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions valides en comparant l’incidence d’anticorps anti-GENOTROPIN à celle d’anticorps dirigés contre d’autres produits. Pour ce qui est de l’hormone de croissance, les anticorps dont la capacité de fixation est inférieure à 2 mg/mL n’ont pas été associés à un ralentissement de la croissance. Celle-ci a toutefois été perturbée chez un très petit nombre de patients traités par la somatropine, lorsque la capacité de fixation dépassait 2 mg/mL.

Parmi les 419 enfants évalués dans le cadre des études cliniques ayant porté sur la poudre lyophilisée GENOTROPIN, 244 avaient précédemment été traités par ce médicament ou une autre préparation à base d’hormone de croissance, contrairement aux 175 autres. Six des patients traités par le passé présentaient des anticorps anti-hGH au départ. Chez trois d’entre eux, la recherche de tels anticorps a donné des résultats négatifs pendant 6 à 12 mois de traitement par GENOTROPIN. Sur les 413 autres, huit (1,9 %) ont développé des anticorps anti-hGH détectables pendant le traitement par GENOTROPIN, dont la capacité de fixation ne dépassait jamais 2 mg/mL. Rien n’indique que la réponse à GENOTROPIN ait été moindre chez les patients ayant développé des anticorps.

Essais cliniques menés chez des enfants ayant un déficit en hormone de croissance
Dans les études cliniques ayant porté sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants, les effets indésirables suivants ont été rapportés à de rares occasions : réactions au point d’injection (douleur ou sensation de brûlure associée à l’injection, fibrose, nodules, éruption cutanée, inflammation, pigmentation), saignement, lipoatrophie, céphalées, hématurie, hypothyroïdie et hyperglycémie légère.

Essais cliniques menés chez des enfants ayant un retard de croissance intra-utérin
Dans les études cliniques menées auprès de 273 enfants ayant un RCIU traités par GENOTROPIN, les effets indésirables d’importance clinique suivants ont été rapportés : hyperglycémie légère et transitoire, hypertension intracrânienne bénigne (n = 1), puberté précoce centrale (n = 2) et proéminence de la mâchoire (n = 2). Plusieurs cas d’aggravation de scoliose préexistante, de réactions au point d’injection et de nævi pigmentaires d’évolution spontanée ont aussi été signalés. Les taux d’IGF-1 allaient de < 20 ng/mL à 593 ng/mL.

La présence d’anticorps anti-GH a été évaluée au début, puis 12 et 24 mois après le début du traitement par GENOTROPIN chez les enfants qui avaient pris part à l’étude 89-041 dans le RCIU. Au 12e mois, les participants à l’étude se répartissaient comme suit : 27 témoins, 59 enfants sous GENOTROPIN à 33 µg/kg/jour et 51 sous GENOTROPIN à 67 µg/kg/jour. Au 24e mois, il y avait 10 témoins, 62 enfants sous GENOTROPIN à 33 µg/kg/jour (dont 9 n’avaient pas été traités pendant les 12 premiers mois de l’étude) et 56 enfants sous GENOTROPIN à 67 µg/kg/jour (dont 8 n’avaient pas été traités pendant les 12 premiers mois de l’étude). Aucun de ces patients n’a obtenu de résultats positifs aux épreuves de dosage des anticorps anti-GH effectuées au début et tout au long des 24 mois de l’étude.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (du début au 12^e mois)

Voici la liste des effets indésirables du médicament survenus à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques :
Troubles de la peau et des phanères : eczéma

Troubles de l’appareil locomoteur : anomalie du développement osseux, malformation de la colonne vertébrale
Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : ataxie
Troubles psychiatriques : réaction d’agressivité, trouble de la concentration
Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, malabsorption
Troubles endocriniens : gynécomastie, puberté précoce
Troubles respiratoires : sinusite
Troubles urinaires : dysurie
Troubles d’ordre général : hépatomégalie

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (du 12^e au 24^e mois)

Voici la liste des effets indésirables du médicament survenus à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques :
Troubles de la peau et des phanères : acné, trouble unguéal, prurit, sécheresse de la peau, sudation accrue, urticaire
Troubles de l’appareil locomoteur : arthralgie, fracture, malformation de la colonne vertébrale
Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : absences, céphalées
Troubles de la vue : conjonctivite
Troubles auditifs et vestibulaires : otalgie
Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, anorexie, entérite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie
Troubles endocriniens : puberté précoce
Troubles du système vasculaire extracardiaque : distension veineuse
Troubles respiratoires : adénome thyroïdien
Troubles des globules rouges : anémie
Troubles des globules blancs : lymphadénopathie
Troubles des plaquettes/saignement : purpura, thrombocytopénie
Troubles urinaires : cystite, infection des voies urinaires, malformation génito-urinaire
Néoplasmes : néoplasme non précisé
Troubles d’ordre général : accident

Effets indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables du médicament survenus pendant les essais cliniques et ayant mené à l’arrêt du traitement sont répertoriés ci-après en fonction du groupe de traitement :
0,033 mg/kg/jour : purpura thrombocytopénique
0,067 mg/kg/jour : réaction d’agressivité, ataxie, dystrophie rétinienne (n = 2)
Traitement intermittent : diabète, intervention chirurgicale, malformation musculaire

Effets indésirables respiratoires chez des enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (RCIU)

Dans les études ouvertes menées dans le RCIU, le pourcentage d’effets indésirables respiratoires (surtout des infections des voies respiratoires supérieures) était plus élevé dans les trois groupes de traitement actif (16,2 % à 0,033 mg/kg/jour; 20,5 % à 0,067 mg/kg/jour et 26,3 % à 0,1 mg/kg/jour) que dans le groupe témoin (10,5 %) pendant les 12 premiers mois. Il en a été de même entre le 12^e et le 24^e mois (18,9 % à 0,033 mg/kg/jour; 13,6 % à 0,067 mg/kg/jour et 21,1 % à 0,1 mg/kg/jour comparativement à 7,5 % dans le groupe témoin). Les effets indésirables classés comme des mécanismes de défense, parmi lesquels figuraient l’infection virale, l’otite moyenne et la pharyngite, ont été plus fréquents dans deux des groupes de traitement actif (21,9 % à 0,033 mg/kg/jour et 19,7 % à 0,067 mg/kg/jour) que dans le troisième groupe traité (0 % à 0,1 mg/kg/jour) et le groupe témoin (15,8 %) entre le début et le 12^e mois de l’étude. Du 12^e au 24^e mois, l’incidence de ces effets indésirables a été plus élevée dans les trois groupes de traitement actif (25,5 % à 0,033 mg/kg/jour; 16,1 % à 0,067 mg/kg/jour et 31,6 % à 0,1 mg/kg/jour), par comparaison avec le groupe témoin (13,2 %). Cela dit, la portée statistique des écarts observés entre les quatre groupes n’a pas été évaluée.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment pendant les périodes d’étude ont été les infections virales, l’otite moyenne, la pharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures et la rhinite. Ils cadraient, dans l’ensemble, avec les maladies infantiles normalement observées dans ce groupe d’âge. Rien n’indiquait qu’ils étaient liés à la dose. Les groupes sous somatropine aux doses de 0,033 mg/kg/jour et de 0,067 mg/kg/jour comptaient respectivement 105 et 117 sujets, soit plus que le groupe témoin (n = 76), alors que le groupe traité à la plus forte dose (0,1 mg/kg/jour) n’en comptait que 19. Bien que les investigateurs aient jugé que ces effets indésirables n’étaient pas liés au traitement, la possibilité d’un tel lien ne peut être écartée.

Taux d’IGF-1 

Le tableau 4 indique le pourcentage de sujets dont les taux d’IGF-1 étaient au-dessous, à l’intérieur ou au-dessus des limites de la normale, dans chaque groupe de traitement à chacune des visites dans l’étude CTN 89-041 (France). Les sujets des groupes témoins/0,033 mg/kg/semaine et témoins/0,067 mg/kg/semaine ont servi de témoins pendant au moins 12 mois avant de recevoir GENOTROPIN à 0,033 mg/kg/semaine ou à 0,067 mg/kg/semaine, respectivement. Dans la figure 1, les lignes de référence continues indiquent la moyenne des limites supérieure et inférieure de la normale des taux d’IGF-1 obtenus aux intervalles précisés. Étant donné qu’elles ne fournissent qu’une approximation des valeurs normatives, on ne peut en tirer que des conclusions générales.Comme l’illustrent les différents graphiques, les taux d’IGF-1 variaient de < 20 ng/mL à 593 ng/mL dans l’ensemble.

Essais cliniques menés chez des enfants atteints du syndrome de Turner
Dans deux études cliniques menées sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants atteints du syndrome de Turner, les effets indésirables signalés le plus fréquemment étaient les maladies respiratoires (grippe, amygdalite, otite, sinusite), la douleur articulaire et les infections des voies urinaires. La douleur articulaire est le seul effet indésirable lié au traitement à être survenu chez plus d’une patiente. Aucune des 42 patientes ayant pris part à la première étude n’a abandonné avant la fin, alors que dans la seconde étude, les premiers abandons ont eu lieu après le 18^e mois.

Essais cliniques menés chez des enfants atteints du syndrome de Turner
Dans une étude, les infections respiratoires (otite, amygdalite, sinusite, grippe, bronchite) représentaient la majorité des effets indésirables observés chez les enfants atteints du syndrome de Turner, dont huit recevaient GENOTROPIN seul et 11, en association avec de l’oxandrolone. Aucun lien n’a été établi entre la survenue de ces infections et l’administration du médicament à l’étude, et aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable lié à ce dernier. On sait que la fréquence des otites moyennes et des autres troubles auriculaires est généralement plus élevée chez les jeunes, y compris les jeunes atteints du syndrome de Turner (traités ou non).

Dans une autre étude, un patient a subi une sinusite, une cellulite orbitaire et des crises tonicocloniques (grand mal). L’investigateur a jugé que ces manifestations, par ailleurs peu fréquentes, n’étaient vraisemblablement pas liées au médicament à l’étude.

Essais cliniques menés chez des enfants de petite taille idiopathique
Dans deux études cliniques ouvertes sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants de petite taille idiopathique, les effets indésirables observés le plus souvent incluaient les infections des voies respiratoires supérieures, la grippe, l’amygdalite, la rhinopharyngite, la gastroentérite, les céphalées, l’augmentation de l’appétit, la pyrexie, les fractures, le dérèglement de l’humeur et l’arthralgie. Dans une de ces deux études, les scores Z moyens pour les taux d’IGF-1 sont demeurés à l’intérieur des limites de la normale durant le traitement par GENOTROPIN. Des scores Z > +2 ont été observés chez 1 sujet (3 %), 10 sujets (30 %) et 16 sujets (38 %) parmi les témoins et les patients recevant 0,23 et 0,47 mg/kg/semaine, respectivement, et ce, à au moins une reprise, et chez 0 sujet (0 %), 2 sujets (7 %) et 6 sujets (14 %) à au moins deux reprises consécutives.

Étude 88-080 : Effets indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables qui sont survenus pendant les essais cliniques et qui ont mené à l’arrêt du traitement sont les suivants : trouble dissociatif de l’identité, kyste hypophysaire, sautes d’humeur et irritabilité.