FRAGMIN 8 Effets Indésirables

(daltéparine sodique)

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés avec Fragmin et d’autres HBPM comprennent les accidents hémorragiques et les réactions locales, la thrombocytopénie et les réactions allergiques étant peu fréquentes.

On n’a pas établi l’innocuité d’un traitement prolongé par la daltéparine.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Hémorragie

Comme c’est le cas avec tout traitement antithrombotique, il peut se produire des manifestations hémorragiques. Les hématomes au point d’injection sont un effet indésirable courant de Fragmin (daltéparine sodique), à une fréquence variant de moins de 5 % pour les doses faibles (prophylaxie) à moins de 10 % pour les doses plus élevées (traitement).

La fréquence de complications hémorragiques majeures au cours du traitement par Fragmin a été faible et n’est en général pas différente de celle qu’on observe avec l’héparine non fractionnée. Les patients qui prennent Fragmin courent le risque de complications hémorragiques majeures lorsque la concentration plasmatique des anti-Xa s’approche de 2,0 UI/mL. Pour l’héparine, les autres facteurs de risque associés aux hémorragies sont une maladie concomitante grave, l’alcoolisme chronique, l’utilisation de médicaments antiplaquettaires, l’insuffisance rénale, l’âge et, possiblement, le sexe féminin. Des pétéchies ou l’apparition d’ecchymoses au moindre traumatisme peuvent précéder une hémorragie franche. Le saignement peut aller d’un léger hématome localisé à une hémorragie grave. Les symptômes précoces d’un saignement peuvent comprendre l’épistaxis, l’hématurie ou un méléna. L’hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège et peut être difficile à déceler (p. ex., dans la région rétropéritonéale). Elle peut aussi survenir à la hauteur d’une incision chirurgicale. On a signalé des cas d’hémorragies majeures liées à l’utilisation de Fragmin, notamment un saignement rétropéritonéal ou intracrânien, menant parfois à la mort. Des cas d’hématomes rachidiens ou périduraux ont été signalés après le recours à Fragmin en concomitance avec une anesthésie rachidienne/péridurale.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques.

Tableau 8 Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques

 

Fragmin1

n = 385

n (%)

Héparine2

n = 265

n (%)

Placebo

n = 108

n (%)

Hémorragie majeure

Plaie ou saignement périopératoire

Plaie contuse

11 (2,9)

 

10 (2,6)

1 (0,3)

3 (1,1)

 

2 (0,8)

1 (0,4)

4 (3,7)

 

4 (3,7)

0 (0,0)

Traitement administré pendant au moins 5 à 7 jours

1. 2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI par jour

2. 5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 12 heures après, et 1 fois par jour par la suite

 

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (p. ex., cancer) et d’essais en chirurgie non urgente de la hanche. 

Tableau 9Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque et en chirurgie non urgente de la hanche

 

 

 

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque*

Chirurgie non urgente de la hanche

Fragmin vs warfarine sodique**

Fragmin vs héparine*

Fragmin1

n = 543

n (%)

Hépa-rine2

n = 533

n (%)

Fragmin3

amorcé avant chirurgie

n = 496

n (%)

Fragmin4

amorcé après chirurgie

n = 487

n (%)

Warfarine sodique5

n = 489

n (%)

Fragmin1

n = 69

n (%)

Hépa-rine2

n = 97

n (%)

Hémorragie majeure

11 (2,0)

10 (1,9)

18 (3,6)

12 (2,5)

15 (3,1)

0 (0,0)

3 (4,3)

* Traitement administré pendant au moins 5 à 10 jours

** Traitement de 6 ± 2 jours

1. 5000 UI par voie s.-c. 1 fois par jour après la chirurgie, la dose initiale étant administrée 8 heures avant la chirurgie; ou 2500 UI 2 heures avant la chirurgie et 2500 UI 12 heures plus tard, puis 5000 UI, 1 fois par jour

2. 5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 5000 UI par voie s.-c. le soir de la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 2 fois par jour; ou 5000 UI par voie s.-c., 3 fois par jour

3. 2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

4. 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

5. 10 mg de warfarine sodique le soir de la chirurgie, puis réglage de la dose de manière à maintenir un Rapport international normalisé (RIN) de 2,0 à 3,0

Au cours d’un troisième essai clinique en chirurgie arthroplastique de la hanche, avec répartition aléatoire des patients en un groupe recevant 2500 UI de Fragmin 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI au moins 6 heures plus tard et des doses quotidiennes de maintien de 5000 UI, et un autre groupe recevant de 5 à 7,5 mg de warfarine à compter de la nuit précédant la chirurgie, la fréquence d’accidents hémorragiques majeurs a été de 2,6 % (7/274) chez les patients traités par Fragmin et de 0,4 % (1/279) chez les patients traités par la warfarine.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Au cours de 3 études de base menées chez des patients souffrant de thrombose veineuse profonde et traités soit par Fragmin à raison de 100 à 120 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, ou de 120 à 240 UI/kg en perfusion continue pendant 12 heures, ou encore par une perfusion continue d’héparine à 240 U/kg pendant 12 heures, 2 patients sur 103 (1,9 %) et 1 patient sur 119 (0,8 %) traités respectivement par Fragmin et l’héparine ont subi un accident hémorragique majeur. Les pourcentages correspondants, issus d’études de base au cours desquelles les patients recevaient 200 UI/kg de Fragmin par voie s.-c. 1 fois par jour ou une perfusion d’héparine à des doses de 20 000 à 40 000 U par 24 heures ont été de 4/328 (1,2 %) et de 5/353 (1,4 %), respectivement.

Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs s’étant produits avec Fragmin, l’héparine et un placebo au cours d’essais cliniques sur l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.

Tableau 10 Accidents hémorragiques majeurs liés à l’angine instable et à l’infarctus du myocarde sans onde Q

 

Fragmin

120 UI/kg/12 h, s.-c.1

n = 1497

n (%)

Héparine

i.v. et s.-c.2

n = 731

n (%)

Placebo

toutes les 12 h, s.-c.

n = 760

n (%)

Accidents hémorragiques majeurs3,4

15 (1,0 %)

7 (1,0 %)

4 (0,5 %)

1. Traitement administré pendant 5 à 8 jours

2. Perfusion d’héparine pendant au moins 48 heures, TCA de 1,5 à 2 fois la valeur de référence, puis 12 500 U par voie s.-c. toutes les 12 heures pendant 5 à 8 jours

3. Traitements concomitants par l’aspirine (de 75 à 165 mg par jour) et les bêtabloquants

4. Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ³ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) une transfusion a été nécessaire; 3) l’hémorragie a conduit à l’arrêt du traitement ou à la mort; ou 4) il s’agissait d’une hémorragie intracrânienne.

 

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Le tableau suivant indique les accidents hémorragiques majeurs observés au cours de l’essai principal sur l’usage de Fragmin en traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer.

Tableau 11 – Accidents hémorragiques observés lors du traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer (étude CLOT)

 

Fragmin1

n = 338

n (%)

Anticoagulant oral2

n = 335

n (%)

p*

 

Hémorragies majeures

19 (5,6)

12 (3,6)

0,270

1. 200 UI/kg de Fragmin administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant le premier mois, suivies d’environ 150 UI/kg par voie s.-c. du 2e au 6e mois

2. 200 UI/kg de Fragmin administrées par voie s.-c. pendant ≥ 5 jours, plus un anticoagulant par voie orale pendant 6 mois; la dose a été réglée pour obtenir un RIN entre 2,0 et 3,0.

* Méthode exacte de Fisher

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Le tableau suivant donne un aperçu des effets indésirables observés au cours d’un essai clinique réunissant des patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une affection aiguë.

 

Tableau 12  – Effets indésirables observés chez des patients hospitalisés à mobilité réduite

 

Daltéparine

n =1848

n (%)

Placebo

n =1833

n (%)

Mortalité

 

 

14e jour

8 (0,43)

7 (0,38)

21e jour

43 (2,35)

42 (2,32)

90e jour

107 (6,12)

103 (6,01)

Hémorragie1

 

 

Fatale, 21e jour

2 (0,11)

1 (0,05)

Majeure, 14e jour

8 (0,43)

0 (0,00)

Majeure, 21e jour

9 (0,49)

3 (0,16)

Mineure, 14e jour

16 (0,87)

5 (0,27)

Mineure, 21e jour

19 (1,03)

10 (0,55)

Thrombocytopénie

 

 

14e jour

10 (0,54)

6 (0,33)

21e jour

10 (0,54)

8 (0,44)

1. Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ³ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) il s’agissait d’une hémorragie intraoculaire, rachidienne/péridurale, intracrânienne ou rétropéritonéale;  3) une transfusion d’au moins 2 unités de sang a été nécessaire; 4) une intervention médicale ou chirurgicale importante a dû être réalisée; ou 5) l’hémorragie a conduit à la mort.

 

Trois des accidents hémorragiques majeurs qui se sont produits entre le 1er et le 21e jour se sont révélés mortels; il s’agissait dans les 3 cas d’une hémorragie digestive (2 patients du groupe Fragmin et 1 patient du groupe placebo). Deux cas de mortalité ont été relevés après le 21e jour : 1 patient du groupe placebo a succombé à une hémorragie sous-arachnoïdienne ayant débuté le 55e jour, et 1 patient est mort le 71e jour (2 mois après avoir reçu sa dernière dose de Fragmin) d’un hématome sous-dural.

Tableau 13 – Autres effets indésirables

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie non immunitaire légère et réversible

Courant

Œdème angioneurotique

Rare

Affections hépatobiliaires

Élévation transitoire des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT)*

Courant

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes**

Rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions cutanées, réactions allergiques et nécrose cutanée

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur au point d’injection

 

Courant

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* Non corrélée avec quelque effet à long terme sur la fonction hépatique

** En cas de réactions allergiques localisées ou généralisées, il faut cesser le traitement par Fragmin.

 

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Lors d’une étude évaluant un schéma posologique modifié de Fragmin autorisant l’ajustement de la dose, menée auprès de 152 patients subissant chaque semaine 3 ou 4 séances d’hémodialyse d’au plus 4 heures chacune (maximum de 20 séances en cours d’étude), aucune hémorragie grave ni aucun décès n’ont été signalés. Tous les patients ont d’abord reçu un bolus de 5000 UI. Au besoin, la dose pouvait être ajustée par paliers de 500 UI ou de 1000 UI d’une séance à l’autre, en cas de coagulation ou d’hémorragie. On a signalé un cas (0,7 %) de saignement bénin, mais d’importance clinique, et 38 patients (25 %) ont présenté des saignements légers.

En tout, 218 effets indésirables (toutes causes confondues) ont été signalés pendant l’étude; 95 (62,5 %) des 152 patients en ont présenté au moins un. L’effet indésirable lié au traitement le plus souvent signalé a été l’hémorragie au siège d’une fistule artérioveineuse (n = 15; 9,9 %). On a rapporté une hémorragie survenant après l’intervention chez 6 patients (3,9 %), et une contusion chez 5 patients (3,3 %). Selon l’investigateur, ces effets indésirables étaient liés au médicament à l’étude.

Effets sur le squelette

Il a été signalé que l’utilisation prolongée d’HBPM était associée au développement d’ostéopénie.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Dans le cadre d’une étude de 3 mois (FRAG-A001-201) menée auprès de 38 enfants (atteints ou non de cancer) présentant une thromboembolie veineuse symptomatique, 19 (50,0 %) patients ont eu 53 effets indésirables liés au traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés (dans plus de 10 % des cas) ont été les suivants : ecchymose au point d’injection (30 %), contusion (12 %) et épistaxis (10 %). Une hémorragie grave (hématome intestinal) est survenue chez 1 patient (2 %). Au total, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables, le plus souvent à cause d’une thrombocytopénie (4 %).

On ignore les effets à long terme du traitement par Fragmin chez les enfants, y compris les effets sur la croissance et le métabolisme osseux.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament chez les enfants.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

On ne dispose pas de données sur les résultats anormaux aux analyses de laboratoire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Tableau 14 – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie à médiation immunitaire sévère provoquée par l’héparine (type II, associée ou non à des complications thrombotiques), voir Système sanguin et lymphatique, Plaquettes/thrombocytopénie

Rare

Thrombocytopénie

Inconnue

Thrombocythémie

Inconnue

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactiques

Urticaire

Peu courant

Rare

Peu courant

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Nécrose cutanée

Très rare

Alopécie

Common

Éruptions cutanées

Prurit

Érythème

Inconnue

Peu courant

Peu courant

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Hémorragies rétropéritonéales*

Très rare

Hémorragies digestives*

Inconnue

Hémorragies intracrâniennes*

Inconnue

Hémorragies (autre site)

Courant

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* parfois mortelles

Enfants : Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients de moins de 18 ans ont été les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, erreur d’administration du médicament, thrombose et alopécie.

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8 Effets Indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés avec Fragmin et d’autres HBPM comprennent les accidents hémorragiques et les réactions locales, la thrombocytopénie et les réactions allergiques étant peu fréquentes.

On n’a pas établi l’innocuité d’un traitement prolongé par la daltéparine.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Hémorragie

Comme c’est le cas avec tout traitement antithrombotique, il peut se produire des manifestations hémorragiques. Les hématomes au point d’injection sont un effet indésirable courant de Fragmin (daltéparine sodique), à une fréquence variant de moins de 5 % pour les doses faibles (prophylaxie) à moins de 10 % pour les doses plus élevées (traitement).

La fréquence de complications hémorragiques majeures au cours du traitement par Fragmin a été faible et n’est en général pas différente de celle qu’on observe avec l’héparine non fractionnée. Les patients qui prennent Fragmin courent le risque de complications hémorragiques majeures lorsque la concentration plasmatique des anti-Xa s’approche de 2,0 UI/mL. Pour l’héparine, les autres facteurs de risque associés aux hémorragies sont une maladie concomitante grave, l’alcoolisme chronique, l’utilisation de médicaments antiplaquettaires, l’insuffisance rénale, l’âge et, possiblement, le sexe féminin. Des pétéchies ou l’apparition d’ecchymoses au moindre traumatisme peuvent précéder une hémorragie franche. Le saignement peut aller d’un léger hématome localisé à une hémorragie grave. Les symptômes précoces d’un saignement peuvent comprendre l’épistaxis, l’hématurie ou un méléna. L’hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège et peut être difficile à déceler (p. ex., dans la région rétropéritonéale). Elle peut aussi survenir à la hauteur d’une incision chirurgicale. On a signalé des cas d’hémorragies majeures liées à l’utilisation de Fragmin, notamment un saignement rétropéritonéal ou intracrânien, menant parfois à la mort. Des cas d’hématomes rachidiens ou périduraux ont été signalés après le recours à Fragmin en concomitance avec une anesthésie rachidienne/péridurale.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques.

Tableau 8 Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques

 

Fragmin1

n = 385

n (%)

Héparine2

n = 265

n (%)

Placebo

n = 108

n (%)

Hémorragie majeure

Plaie ou saignement périopératoire

Plaie contuse

11 (2,9)

 

10 (2,6)

1 (0,3)

3 (1,1)

 

2 (0,8)

1 (0,4)

4 (3,7)

 

4 (3,7)

0 (0,0)

Traitement administré pendant au moins 5 à 7 jours

1. 2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI par jour

2. 5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 12 heures après, et 1 fois par jour par la suite

 

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (p. ex., cancer) et d’essais en chirurgie non urgente de la hanche. 

Tableau 9Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque et en chirurgie non urgente de la hanche

 

 

 

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque*

Chirurgie non urgente de la hanche

Fragmin vs warfarine sodique**

Fragmin vs héparine*

Fragmin1

n = 543

n (%)

Hépa-rine2

n = 533

n (%)

Fragmin3

amorcé avant chirurgie

n = 496

n (%)

Fragmin4

amorcé après chirurgie

n = 487

n (%)

Warfarine sodique5

n = 489

n (%)

Fragmin1

n = 69

n (%)

Hépa-rine2

n = 97

n (%)

Hémorragie majeure

11 (2,0)

10 (1,9)

18 (3,6)

12 (2,5)

15 (3,1)

0 (0,0)

3 (4,3)

* Traitement administré pendant au moins 5 à 10 jours

** Traitement de 6 ± 2 jours

1. 5000 UI par voie s.-c. 1 fois par jour après la chirurgie, la dose initiale étant administrée 8 heures avant la chirurgie; ou 2500 UI 2 heures avant la chirurgie et 2500 UI 12 heures plus tard, puis 5000 UI, 1 fois par jour

2. 5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 5000 UI par voie s.-c. le soir de la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 2 fois par jour; ou 5000 UI par voie s.-c., 3 fois par jour

3. 2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

4. 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

5. 10 mg de warfarine sodique le soir de la chirurgie, puis réglage de la dose de manière à maintenir un Rapport international normalisé (RIN) de 2,0 à 3,0

Au cours d’un troisième essai clinique en chirurgie arthroplastique de la hanche, avec répartition aléatoire des patients en un groupe recevant 2500 UI de Fragmin 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI au moins 6 heures plus tard et des doses quotidiennes de maintien de 5000 UI, et un autre groupe recevant de 5 à 7,5 mg de warfarine à compter de la nuit précédant la chirurgie, la fréquence d’accidents hémorragiques majeurs a été de 2,6 % (7/274) chez les patients traités par Fragmin et de 0,4 % (1/279) chez les patients traités par la warfarine.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Au cours de 3 études de base menées chez des patients souffrant de thrombose veineuse profonde et traités soit par Fragmin à raison de 100 à 120 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, ou de 120 à 240 UI/kg en perfusion continue pendant 12 heures, ou encore par une perfusion continue d’héparine à 240 U/kg pendant 12 heures, 2 patients sur 103 (1,9 %) et 1 patient sur 119 (0,8 %) traités respectivement par Fragmin et l’héparine ont subi un accident hémorragique majeur. Les pourcentages correspondants, issus d’études de base au cours desquelles les patients recevaient 200 UI/kg de Fragmin par voie s.-c. 1 fois par jour ou une perfusion d’héparine à des doses de 20 000 à 40 000 U par 24 heures ont été de 4/328 (1,2 %) et de 5/353 (1,4 %), respectivement.

Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs s’étant produits avec Fragmin, l’héparine et un placebo au cours d’essais cliniques sur l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.

Tableau 10 Accidents hémorragiques majeurs liés à l’angine instable et à l’infarctus du myocarde sans onde Q

 

Fragmin

120 UI/kg/12 h, s.-c.1

n = 1497

n (%)

Héparine

i.v. et s.-c.2

n = 731

n (%)

Placebo

toutes les 12 h, s.-c.

n = 760

n (%)

Accidents hémorragiques majeurs3,4

15 (1,0 %)

7 (1,0 %)

4 (0,5 %)

1. Traitement administré pendant 5 à 8 jours

2. Perfusion d’héparine pendant au moins 48 heures, TCA de 1,5 à 2 fois la valeur de référence, puis 12 500 U par voie s.-c. toutes les 12 heures pendant 5 à 8 jours

3. Traitements concomitants par l’aspirine (de 75 à 165 mg par jour) et les bêtabloquants

4. Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ³ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) une transfusion a été nécessaire; 3) l’hémorragie a conduit à l’arrêt du traitement ou à la mort; ou 4) il s’agissait d’une hémorragie intracrânienne.

 

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Le tableau suivant indique les accidents hémorragiques majeurs observés au cours de l’essai principal sur l’usage de Fragmin en traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer.

Tableau 11 – Accidents hémorragiques observés lors du traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer (étude CLOT)

 

Fragmin1

n = 338

n (%)

Anticoagulant oral2

n = 335

n (%)

p*

 

Hémorragies majeures

19 (5,6)

12 (3,6)

0,270

1. 200 UI/kg de Fragmin administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant le premier mois, suivies d’environ 150 UI/kg par voie s.-c. du 2e au 6e mois

2. 200 UI/kg de Fragmin administrées par voie s.-c. pendant ≥ 5 jours, plus un anticoagulant par voie orale pendant 6 mois; la dose a été réglée pour obtenir un RIN entre 2,0 et 3,0.

* Méthode exacte de Fisher

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Le tableau suivant donne un aperçu des effets indésirables observés au cours d’un essai clinique réunissant des patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une affection aiguë.

 

Tableau 12  – Effets indésirables observés chez des patients hospitalisés à mobilité réduite

 

Daltéparine

n =1848

n (%)

Placebo

n =1833

n (%)

Mortalité

 

 

14e jour

8 (0,43)

7 (0,38)

21e jour

43 (2,35)

42 (2,32)

90e jour

107 (6,12)

103 (6,01)

Hémorragie1

 

 

Fatale, 21e jour

2 (0,11)

1 (0,05)

Majeure, 14e jour

8 (0,43)

0 (0,00)

Majeure, 21e jour

9 (0,49)

3 (0,16)

Mineure, 14e jour

16 (0,87)

5 (0,27)

Mineure, 21e jour

19 (1,03)

10 (0,55)

Thrombocytopénie

 

 

14e jour

10 (0,54)

6 (0,33)

21e jour

10 (0,54)

8 (0,44)

1. Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ³ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) il s’agissait d’une hémorragie intraoculaire, rachidienne/péridurale, intracrânienne ou rétropéritonéale;  3) une transfusion d’au moins 2 unités de sang a été nécessaire; 4) une intervention médicale ou chirurgicale importante a dû être réalisée; ou 5) l’hémorragie a conduit à la mort.

 

Trois des accidents hémorragiques majeurs qui se sont produits entre le 1er et le 21e jour se sont révélés mortels; il s’agissait dans les 3 cas d’une hémorragie digestive (2 patients du groupe Fragmin et 1 patient du groupe placebo). Deux cas de mortalité ont été relevés après le 21e jour : 1 patient du groupe placebo a succombé à une hémorragie sous-arachnoïdienne ayant débuté le 55e jour, et 1 patient est mort le 71e jour (2 mois après avoir reçu sa dernière dose de Fragmin) d’un hématome sous-dural.

Tableau 13 – Autres effets indésirables

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie non immunitaire légère et réversible

Courant

Œdème angioneurotique

Rare

Affections hépatobiliaires

Élévation transitoire des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT)*

Courant

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes**

Rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions cutanées, réactions allergiques et nécrose cutanée

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur au point d’injection

 

Courant

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* Non corrélée avec quelque effet à long terme sur la fonction hépatique

** En cas de réactions allergiques localisées ou généralisées, il faut cesser le traitement par Fragmin.

 

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Lors d’une étude évaluant un schéma posologique modifié de Fragmin autorisant l’ajustement de la dose, menée auprès de 152 patients subissant chaque semaine 3 ou 4 séances d’hémodialyse d’au plus 4 heures chacune (maximum de 20 séances en cours d’étude), aucune hémorragie grave ni aucun décès n’ont été signalés. Tous les patients ont d’abord reçu un bolus de 5000 UI. Au besoin, la dose pouvait être ajustée par paliers de 500 UI ou de 1000 UI d’une séance à l’autre, en cas de coagulation ou d’hémorragie. On a signalé un cas (0,7 %) de saignement bénin, mais d’importance clinique, et 38 patients (25 %) ont présenté des saignements légers.

En tout, 218 effets indésirables (toutes causes confondues) ont été signalés pendant l’étude; 95 (62,5 %) des 152 patients en ont présenté au moins un. L’effet indésirable lié au traitement le plus souvent signalé a été l’hémorragie au siège d’une fistule artérioveineuse (n = 15; 9,9 %). On a rapporté une hémorragie survenant après l’intervention chez 6 patients (3,9 %), et une contusion chez 5 patients (3,3 %). Selon l’investigateur, ces effets indésirables étaient liés au médicament à l’étude.

Effets sur le squelette

Il a été signalé que l’utilisation prolongée d’HBPM était associée au développement d’ostéopénie.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Dans le cadre d’une étude de 3 mois (FRAG-A001-201) menée auprès de 38 enfants (atteints ou non de cancer) présentant une thromboembolie veineuse symptomatique, 19 (50,0 %) patients ont eu 53 effets indésirables liés au traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés (dans plus de 10 % des cas) ont été les suivants : ecchymose au point d’injection (30 %), contusion (12 %) et épistaxis (10 %). Une hémorragie grave (hématome intestinal) est survenue chez 1 patient (2 %). Au total, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables, le plus souvent à cause d’une thrombocytopénie (4 %).

On ignore les effets à long terme du traitement par Fragmin chez les enfants, y compris les effets sur la croissance et le métabolisme osseux.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament chez les enfants.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

On ne dispose pas de données sur les résultats anormaux aux analyses de laboratoire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Tableau 14 – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie à médiation immunitaire sévère provoquée par l’héparine (type II, associée ou non à des complications thrombotiques), voir Système sanguin et lymphatique, Plaquettes/thrombocytopénie

Rare

Thrombocytopénie

Inconnue

Thrombocythémie

Inconnue

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactiques

Urticaire

Peu courant

Rare

Peu courant

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Nécrose cutanée

Très rare

Alopécie

Common

Éruptions cutanées

Prurit

Érythème

Inconnue

Peu courant

Peu courant

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Hémorragies rétropéritonéales*

Très rare

Hémorragies digestives*

Inconnue

Hémorragies intracrâniennes*

Inconnue

Hémorragies (autre site)

Courant

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* parfois mortelles

Enfants : Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients de moins de 18 ans ont été les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, erreur d’administration du médicament, thrombose et alopécie.

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