Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
NE PAS administrer Fragmin par voie intramusculaire.
Fragmin ne peut être utilisé de façon interchangeable (unité pour unité) avec l’héparine non fractionnée (HNF) ou d’autres HBPM, car elles DIFFÈRENT AUX CHAPITRES SUIVANTS : procédé de fabrication, répartition du poids moléculaire, activités anti-Xa et anti-IIa, unités et POSOLOGIE. IL FAUT ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX directives d’utilisation PROPRES À chaque produit lors de TOUTE MODIFICATION DU traitement.
Le protecteur de l’aiguille des seringues préremplies peut contenir du latex (caoutchouc naturel); celui-ci pourrait provoquer une réaction allergique chez les personnes qui y sont hypersensibles.
Appareil cardiovasculaire
Utilisation chez les patients porteurs d’une valvule cardiaque prothétique : Des cas de thrombose due à une prothèse valvulaire ont été signalés chez des patients ayant reçu des HBPM en thromboprophylaxie. Certains de ces patients étaient des femmes enceintes chez qui la thrombose s’est révélée mortelle et/ou a entraîné la mort de leur fœtus. Les femmes enceintes sont exposées à un risque plus élevé de thromboembolie (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
Utilisation en cas de cardiopathie ischémique instable : Lorsqu’un traitement thrombolytique est considéré comme approprié pour des patients présentant une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, l’utilisation concomitante d’un anticoagulant tel que Fragmin peut accroître le risque d’hémorragie.
Appareil digestif
Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération digestive.
Système sanguin et lymphatique
Hémorragie : Des saignements peuvent se produire lors de l’utilisation d’héparine non fractionnée ou d’HBPM. Comme c’est le cas avec d’autres anticoagulants, il faut faire preuve d’une extrême prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’hémorragie. Une hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège lors du traitement par Fragmin. Une chute inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle doit inciter à la recherche d’un siège d’hémorragie (voir Hémorragie et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Plaquettes/thrombocytopénie : La numération des plaquettes doit se faire avant le début du traitement par Fragmin et, par la suite, 2 fois par semaine jusqu’à la fin du traitement. Il faut surveiller de près toute thrombocytopénie, quelle qu’en soit l’ampleur. Une thrombocytopénie provoquée par l’héparine peut se produire lors de l’administration de Fragmin. On ne connaît pas encore sa fréquence.
Il faut user de prudence lorsqu’on administre Fragmin à des personnes atteintes d’une thrombocytopénie congénitale ou d’origine médicamenteuse ou encore d’anomalies plaquettaires.
Pendant l’administration de Fragmin, il faut être prudent en cas de thrombocytopénie à développement rapide ou de thrombocytopénie sévère (< 100 000/μL). Un résultat positif ou inconnu aux tests in vitro des anticorps antiplaquettes en présence de Fragmin ou d’autres HBPM et/ou d’autres héparines en général constitue une contre-indication de Fragmin.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ils peuvent être exposés à un risque accru d’hémorragie (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Hyperkaliémie
L’héparine et l’HBPM peuvent inhiber la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, ce qui peut entraîner une hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète, d’insuffisance rénale chronique ou d’acidose métabolique préexistante, qui ont un taux élevé de potassium plasmatique ou qui prennent des médicaments d’épargne potassique. Il importe de mesurer le taux de potassium plasmatique chez ces patients.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Surveillance de l’activité de Fragmin : La détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est le seul moyen dont on dispose pour surveiller l’activité de Fragmin. Les épreuves courantes de la coagulation ne conviennent pas à la surveillance de son activité anticoagulante. Un allongement du temps de céphaline activée (TCA) ne s’observe que lorsque les concentrations plasmatiques de Fragmin sont très élevées. En hémodialyse ou dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, la prolongation du TCA ne doit servir que de critère de surdosage. Une augmentation de la dose en vue de prolonger le TCA pourrait causer un surdosage et une hémorragie.
Il faut envisager de mesurer la concentration maximale d’anti-Xa environ 4 heures après l’administration chez certaines populations particulières de patients qui présentent un risque plus élevé d’hémorragie et qui prennent Fragmin, tels que les personnes âgées, les patients dont la fonction rénale est altérée ou dont le poids corporel se situe dans les limites extrêmes, les femmes enceintes ou les enfants. Chez ces patients prenant des doses de 100 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, les concentrations maximales d’anti-Xa doivent en règle générale demeurer sous le seuil de 1,0 UI/mL.
En raison des différences pharmacocinétiques observées chez les nouveau-nés et les jeunes enfants (âgés de 2 ans ou moins), une dose de départ plus élevée (p. ex., 150 UI/kg) est requise, et des ajustements posologiques à la hausse sont à prévoir (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à 18 ans]). Il convient donc de surveiller de près les concentrations d’anti-Xa chez les enfants.
Lorsque Fragmin est administré par voie s.-c., le niveau d’activité anti-facteur Xa du patient ne reste pas dans les valeurs qu’on pourrait s’attendre d’observer avec l’héparine non fractionnée administrée par perfusion continue pendant tout l’intervalle posologique (voir 10.3 Pharmacocinétique). Fragmin doit être administré selon les directives (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Administré à des doses prophylactiques normales, Fragmin ne modifie pas les tests globaux de coagulation : le TCA, le temps de prothrombine et le temps de thrombine. Par conséquent, le traitement ne peut faire l’objet d’un contrôle par le recours à ces tests.
Épreuves de la fonction hépatique : L’usage de Fragmin pouvant être lié à une élévation des taux de transaminases hépatiques, il faut en tenir compte dans l’interprétation des épreuves de la fonction hépatique (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
L’administration de daltéparine sodique, comme celle de tous les agents antithrombotiques, est associée à un risque d’hémorragie systémique. On doit porter une attention particulière aux patients qui viennent d’être opérés. Une fois le traitement entrepris, il faut surveiller les patients de près afin de déceler toute complication hémorragique. Cette surveillance peut s’exercer par un examen régulier du patient par un médecin, une observation attentive du drain chirurgical et des mesures régulières des taux d’hémoglobine et de l’anti-facteur Xa.
Ostéoporose
L’administration prolongée d’héparine a été associée à un risque d’ostéoporose. Même si cet effet n’a pas été observé dans le cas de la daltéparine, on ne peut en exclure la possibilité.
Patients dont le poids se situe au-delà des limites inférieure ou supérieure
L’innocuité et l’efficacité des HBPM chez les patients ayant un poids très élevé (p. ex., > 120 kg) ou très faible (p. ex., < 46 kg) n’ont pas été entièrement établies. On recommande une surveillance clinique et biologique individualisée chez ces patients.
Cependant, des données provenant d’une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable (voir Obésité).
Considérations périopératoires
Hématome rachidien/péridural
En cas d’anesthésie centrale (péridurale ou rachidienne) ou de ponction rachidienne, les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à l’aide d’HBPM ou d’héparinoïdes pour la prévention des complications thromboemboliques sont exposés à un risque d’hématome rachidien ou péridural pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente.
Le risque de survenue de ces manifestations est accru par l’emploi de cathéters périduraux à demeure destinés à l’administration de l’analgésie ou par l’emploi concomitant de médicaments ayant un effet sur l’hémostase, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires et d’autres anticoagulants. Le risque semble également plus grand à la suite d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée.
Les patients doivent être surveillés fréquemment en vue du dépistage des signes et des symptômes d’atteinte neurologique. Si de tels signes et symptômes sont notés, un traitement urgent s’impose.
Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie centrale chez les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à des fins de thromboprophylaxie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Lorsqu’une dose plus forte (5000 UI par voie sous-cutanée [s.-c.]) de Fragmin est administrée pour une thromboprophylaxie en association avec une chirurgie, on ne doit pratiquer aucune intervention rachidienne/péridurale pendant au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin et on ne doit pas administrer la dose suivante moins de 12 heures après l’anesthésie. Par contre, lorsqu’une dose plus faible (2500 UI par voie s.-c.) de Fragmin est administrée, le traitement peut être amorcé de 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale. Fragmin doit être injecté après l’anesthésie rachidienne/péridurale, et seulement si l’anesthésiste estime que la ponction rachidienne/péridurale s’est déroulée sans complications. Les cathéters à demeure ne doivent pas être retirés ni manipulés pendant au moins 10 à 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin.
Chez les patients recevant la daltéparine aux doses thérapeutiques les plus fortes (p. ex., 100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg 1 fois par jour), il faut attendre au moins 24 heures après l’administration de la dernière dose avant d’insérer ou de retirer un cathéter péridural ou rachidien. De telles circonstances commandent la plus grande vigilance et une surveillance très étroite visant à repérer tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique tel que dorsalgie, déficit sensoriel ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et troubles intestinaux ou vésicaux.
Utilisation en cas de chirurgie du genou : Le risque d’hémorragie en cas de chirurgie du genou chez des patients recevant une HBPM peut être plus élevé que pour d’autres interventions chirurgicales orthopédiques. Il faut noter que l’hémarthrose constitue une complication grave de la chirurgie du genou. La fréquence des hémorragies observée en cas d’utilisation de Fragmin en chirurgie orthopédique est donnée en fonction de celle qui a été enregistrée lors d’essais cliniques portant sur la mise en place de prothèses de la hanche. Le médecin doit soupeser les risques par rapport aux avantages éventuels pour le patient pour déterminer s’il doit administrer une HBPM en cas de chirurgie du genou.
Choix des patients pour la chirurgie générale : Les facteurs de risque associés à la thromboembolie veineuse postopératoire consécutive à une intervention chirurgicale générale sont les antécédents de thromboembolie veineuse, la présence de veines variqueuses, l’obésité, l’insuffisance cardiaque, un cancer, des antécédents de fracture d’un os long des membres inférieurs, l’alitement pendant plus de 5 jours avant l’intervention chirurgicale, une intervention devant durer plus de 30 minutes et un âge égal ou supérieur à 60 ans.
Fonction rénale
Fragmin doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale, particulièrement aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Il faut surveiller attentivement ces patients parce que la demi-vie de l’activité anti-Xa peut être prolongée chez eux après l’administration de Fragmin (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée). S’il est vrai que la surveillance de l’activité anti-Xa demeure la méthode la plus appropriée pour mesurer les effets pharmacodynamiques de Fragmin, il n’en demeure pas moins que l’activité anti-Xa n’est pas un bon facteur prédictif du risque d’hémorragie. Cela dit, cette activité peut être surveillée chez les patients atteints d’une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). On doit envisager une diminution de la dose chez les patients qui présentent une dysfonction rénale sévère.
Des données parues dans des publications fondées sur une étude indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie (voir Insuffisance rénale).
Une analyse a posteriori a été effectuée sur les données d’un sous-groupe issues d’une étude comparative avec répartition aléatoire (étude CLOT) menée sans insu auprès de patients atteints de cancer et d’insuffisance rénale. Les sujets avaient reçu Fragmin pendant une période allant jusqu’à 6 mois, à raison de 200 UI/kg par jour pendant le premier mois, puis de 150 UI/kg par jour du 2e au 6e mois. Les taux d’hémorragies augmentaient proportionnellement à la détérioration de la fonction rénale. Les taux d’hémorragies étaient de 11,8 % (hémorragies de tout type) et de 4,1 % (hémorragies majeures) chez les patients ayant une fonction rénale normale, et de 15,4 % (hémorragies de tout type) et de 7,7 % (hémorragies majeures) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les taux d’hémorragies étaient de 55,6 % (hémorragies de tout type) et de 22,2 % (hémorragies majeures).
La fiole à doses multiples de Fragmin (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique (14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé à de graves effets indésirables, y compris le syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. Des cas de syndrome de halètement ont été signalés chez des nouveau-nés lors de l’administration de quantités d’alcool benzylique allant de 99 à 404 mg/kg/jour. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, les atteintes du système nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypoactivité, l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort. Les préparations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie et des reins à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. L’alcool benzylique peut provoquer des effets toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans et moins. Il existe des préparations exemptes d’alcool benzylique. L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer Fragmin conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte.
On dispose également de rapports de pharmacovigilance signalant des cas de thromboses dues à une prothèse valvulaire chez des femmes enceintes portant des prothèses valvulaires et ayant reçu un traitement thromboprophylactique par des HBPM. Ces incidents ont causé la mort de la mère ou nécessité des interventions chirurgicales.
Le risque de thromboembolie semble extrêmement élevé chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires. Un taux de thromboembolie approchant les 30 % a été signalé chez ces patientes, dans certains cas même avec une anticoagulation apparemment adéquate par des doses thérapeutiques d’HBPM ou d’héparine non fractionnée. Toute tentative d’anticoagulation chez ces patientes doit normalement être entreprise par un médecin possédant une expertise et une expérience documentées dans ce domaine clinique.
Des données parues dans une seule publication indiquent que l’emploi d’une thromboprophylaxie avant l’accouchement est justifié chez les femmes enceintes atteintes d’une thrombose idiopathique ou d’une thrombophilie symptomatique (voir Femmes enceintes ou qui allaitent).
La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, comme les femmes en phase périnatale (voir Système sanguin et lymphatique).
Effets tératogènes : Les données publiées existantes ne font état d’aucune association claire entre la daltéparine et des effets indésirables sur le développement.
Une étude prospective (EThIG, Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity) a été menée auprès de 810 femmes enceintes et a évalué une méthode de stratification du risque propre à la femme enceinte (risque faible, élevé ou très élevé de thromboembolie veineuse) lors de l’emploi quotidien de Fragmin à des doses entre 50 et 150 UI/kg (parfois jusqu’à 200 UI/kg). L’issue de la grossesse de 26 de ces 810 femmes est inconnue. Parmi les 784 grossesses dont l’issue est connue, la fréquence des fausses-couches était de 4,9 %, celle des naissances prématurées, de 15,9 %, celle des malformations physiques, de 2,5 %, et celle des retards de croissance intra-utérins, de 11,2 %.
Les femmes enceintes qui reçoivent des anticoagulants, y compris Fragmin, courent un risque accru d’hémorragie. Celle-ci peut se produire dans n’importe quel siège et peut entraîner la mort de la mère et/ou du fœtus. Il faut surveiller attentivement les femmes enceintes qui reçoivent Fragmin et mettre en garde les femmes enceintes et les femmes susceptibles de tomber enceintes des risques associés à Fragmin pour le fœtus et pour la mère lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
Chez l’être humain, on ne sait pas si Fragmin est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque Fragmin est administré à une femme qui allaite.
Enfants (de 2 semaines à 18 ans) : On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de Fragmin chez l’enfant (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et Enfants). S’il faut administrer Fragmin à un enfant, il convient de surveiller les concentrations d’anti‑Xa (voir Surveillance et épreuves de laboratoire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Les patients âgés qui reçoivent des HBPM courent un risque accru d’hémorragie. Il faut prêter une attention particulière aux intervalles posologiques et à la médication concomitante, notamment aux préparations antiplaquettaires. Il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des patients âgés de faible poids corporel (p. ex., < 45 kg) et de ceux qui sont prédisposés à une baisse de la fonction rénale.
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
NE PAS administrer Fragmin par voie intramusculaire.
Fragmin ne peut être utilisé de façon interchangeable (unité pour unité) avec l’héparine non fractionnée (HNF) ou d’autres HBPM, car elles DIFFÈRENT AUX CHAPITRES SUIVANTS : procédé de fabrication, répartition du poids moléculaire, activités anti-Xa et anti-IIa, unités et POSOLOGIE. IL FAUT ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX directives d’utilisation PROPRES À chaque produit lors de TOUTE MODIFICATION DU traitement.
Le protecteur de l’aiguille des seringues préremplies peut contenir du latex (caoutchouc naturel); celui-ci pourrait provoquer une réaction allergique chez les personnes qui y sont hypersensibles.
Appareil cardiovasculaire
Utilisation chez les patients porteurs d’une valvule cardiaque prothétique : Des cas de thrombose due à une prothèse valvulaire ont été signalés chez des patients ayant reçu des HBPM en thromboprophylaxie. Certains de ces patients étaient des femmes enceintes chez qui la thrombose s’est révélée mortelle et/ou a entraîné la mort de leur fœtus. Les femmes enceintes sont exposées à un risque plus élevé de thromboembolie (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
Utilisation en cas de cardiopathie ischémique instable : Lorsqu’un traitement thrombolytique est considéré comme approprié pour des patients présentant une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, l’utilisation concomitante d’un anticoagulant tel que Fragmin peut accroître le risque d’hémorragie.
Appareil digestif
Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération digestive.
Système sanguin et lymphatique
Hémorragie : Des saignements peuvent se produire lors de l’utilisation d’héparine non fractionnée ou d’HBPM. Comme c’est le cas avec d’autres anticoagulants, il faut faire preuve d’une extrême prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’hémorragie. Une hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège lors du traitement par Fragmin. Une chute inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle doit inciter à la recherche d’un siège d’hémorragie (voir Hémorragie et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Plaquettes/thrombocytopénie : La numération des plaquettes doit se faire avant le début du traitement par Fragmin et, par la suite, 2 fois par semaine jusqu’à la fin du traitement. Il faut surveiller de près toute thrombocytopénie, quelle qu’en soit l’ampleur. Une thrombocytopénie provoquée par l’héparine peut se produire lors de l’administration de Fragmin. On ne connaît pas encore sa fréquence.
Il faut user de prudence lorsqu’on administre Fragmin à des personnes atteintes d’une thrombocytopénie congénitale ou d’origine médicamenteuse ou encore d’anomalies plaquettaires.
Pendant l’administration de Fragmin, il faut être prudent en cas de thrombocytopénie à développement rapide ou de thrombocytopénie sévère (< 100 000/μL). Un résultat positif ou inconnu aux tests in vitro des anticorps antiplaquettes en présence de Fragmin ou d’autres HBPM et/ou d’autres héparines en général constitue une contre-indication de Fragmin.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ils peuvent être exposés à un risque accru d’hémorragie (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Hyperkaliémie
L’héparine et l’HBPM peuvent inhiber la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, ce qui peut entraîner une hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète, d’insuffisance rénale chronique ou d’acidose métabolique préexistante, qui ont un taux élevé de potassium plasmatique ou qui prennent des médicaments d’épargne potassique. Il importe de mesurer le taux de potassium plasmatique chez ces patients.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Surveillance de l’activité de Fragmin : La détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est le seul moyen dont on dispose pour surveiller l’activité de Fragmin. Les épreuves courantes de la coagulation ne conviennent pas à la surveillance de son activité anticoagulante. Un allongement du temps de céphaline activée (TCA) ne s’observe que lorsque les concentrations plasmatiques de Fragmin sont très élevées. En hémodialyse ou dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, la prolongation du TCA ne doit servir que de critère de surdosage. Une augmentation de la dose en vue de prolonger le TCA pourrait causer un surdosage et une hémorragie.
Il faut envisager de mesurer la concentration maximale d’anti-Xa environ 4 heures après l’administration chez certaines populations particulières de patients qui présentent un risque plus élevé d’hémorragie et qui prennent Fragmin, tels que les personnes âgées, les patients dont la fonction rénale est altérée ou dont le poids corporel se situe dans les limites extrêmes, les femmes enceintes ou les enfants. Chez ces patients prenant des doses de 100 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, les concentrations maximales d’anti-Xa doivent en règle générale demeurer sous le seuil de 1,0 UI/mL.
En raison des différences pharmacocinétiques observées chez les nouveau-nés et les jeunes enfants (âgés de 2 ans ou moins), une dose de départ plus élevée (p. ex., 150 UI/kg) est requise, et des ajustements posologiques à la hausse sont à prévoir (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à 18 ans]). Il convient donc de surveiller de près les concentrations d’anti-Xa chez les enfants.
Lorsque Fragmin est administré par voie s.-c., le niveau d’activité anti-facteur Xa du patient ne reste pas dans les valeurs qu’on pourrait s’attendre d’observer avec l’héparine non fractionnée administrée par perfusion continue pendant tout l’intervalle posologique (voir 10.3 Pharmacocinétique). Fragmin doit être administré selon les directives (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Administré à des doses prophylactiques normales, Fragmin ne modifie pas les tests globaux de coagulation : le TCA, le temps de prothrombine et le temps de thrombine. Par conséquent, le traitement ne peut faire l’objet d’un contrôle par le recours à ces tests.
Épreuves de la fonction hépatique : L’usage de Fragmin pouvant être lié à une élévation des taux de transaminases hépatiques, il faut en tenir compte dans l’interprétation des épreuves de la fonction hépatique (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
L’administration de daltéparine sodique, comme celle de tous les agents antithrombotiques, est associée à un risque d’hémorragie systémique. On doit porter une attention particulière aux patients qui viennent d’être opérés. Une fois le traitement entrepris, il faut surveiller les patients de près afin de déceler toute complication hémorragique. Cette surveillance peut s’exercer par un examen régulier du patient par un médecin, une observation attentive du drain chirurgical et des mesures régulières des taux d’hémoglobine et de l’anti-facteur Xa.
Ostéoporose
L’administration prolongée d’héparine a été associée à un risque d’ostéoporose. Même si cet effet n’a pas été observé dans le cas de la daltéparine, on ne peut en exclure la possibilité.
Patients dont le poids se situe au-delà des limites inférieure ou supérieure
L’innocuité et l’efficacité des HBPM chez les patients ayant un poids très élevé (p. ex., > 120 kg) ou très faible (p. ex., < 46 kg) n’ont pas été entièrement établies. On recommande une surveillance clinique et biologique individualisée chez ces patients.
Cependant, des données provenant d’une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable (voir Obésité).
Considérations périopératoires
Hématome rachidien/péridural
En cas d’anesthésie centrale (péridurale ou rachidienne) ou de ponction rachidienne, les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à l’aide d’HBPM ou d’héparinoïdes pour la prévention des complications thromboemboliques sont exposés à un risque d’hématome rachidien ou péridural pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente.
Le risque de survenue de ces manifestations est accru par l’emploi de cathéters périduraux à demeure destinés à l’administration de l’analgésie ou par l’emploi concomitant de médicaments ayant un effet sur l’hémostase, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires et d’autres anticoagulants. Le risque semble également plus grand à la suite d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée.
Les patients doivent être surveillés fréquemment en vue du dépistage des signes et des symptômes d’atteinte neurologique. Si de tels signes et symptômes sont notés, un traitement urgent s’impose.
Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie centrale chez les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à des fins de thromboprophylaxie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Lorsqu’une dose plus forte (5000 UI par voie sous-cutanée [s.-c.]) de Fragmin est administrée pour une thromboprophylaxie en association avec une chirurgie, on ne doit pratiquer aucune intervention rachidienne/péridurale pendant au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin et on ne doit pas administrer la dose suivante moins de 12 heures après l’anesthésie. Par contre, lorsqu’une dose plus faible (2500 UI par voie s.-c.) de Fragmin est administrée, le traitement peut être amorcé de 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale. Fragmin doit être injecté après l’anesthésie rachidienne/péridurale, et seulement si l’anesthésiste estime que la ponction rachidienne/péridurale s’est déroulée sans complications. Les cathéters à demeure ne doivent pas être retirés ni manipulés pendant au moins 10 à 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin.
Chez les patients recevant la daltéparine aux doses thérapeutiques les plus fortes (p. ex., 100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg 1 fois par jour), il faut attendre au moins 24 heures après l’administration de la dernière dose avant d’insérer ou de retirer un cathéter péridural ou rachidien. De telles circonstances commandent la plus grande vigilance et une surveillance très étroite visant à repérer tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique tel que dorsalgie, déficit sensoriel ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et troubles intestinaux ou vésicaux.
Utilisation en cas de chirurgie du genou : Le risque d’hémorragie en cas de chirurgie du genou chez des patients recevant une HBPM peut être plus élevé que pour d’autres interventions chirurgicales orthopédiques. Il faut noter que l’hémarthrose constitue une complication grave de la chirurgie du genou. La fréquence des hémorragies observée en cas d’utilisation de Fragmin en chirurgie orthopédique est donnée en fonction de celle qui a été enregistrée lors d’essais cliniques portant sur la mise en place de prothèses de la hanche. Le médecin doit soupeser les risques par rapport aux avantages éventuels pour le patient pour déterminer s’il doit administrer une HBPM en cas de chirurgie du genou.
Choix des patients pour la chirurgie générale : Les facteurs de risque associés à la thromboembolie veineuse postopératoire consécutive à une intervention chirurgicale générale sont les antécédents de thromboembolie veineuse, la présence de veines variqueuses, l’obésité, l’insuffisance cardiaque, un cancer, des antécédents de fracture d’un os long des membres inférieurs, l’alitement pendant plus de 5 jours avant l’intervention chirurgicale, une intervention devant durer plus de 30 minutes et un âge égal ou supérieur à 60 ans.
Fonction rénale
Fragmin doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale, particulièrement aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Il faut surveiller attentivement ces patients parce que la demi-vie de l’activité anti-Xa peut être prolongée chez eux après l’administration de Fragmin (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée). S’il est vrai que la surveillance de l’activité anti-Xa demeure la méthode la plus appropriée pour mesurer les effets pharmacodynamiques de Fragmin, il n’en demeure pas moins que l’activité anti-Xa n’est pas un bon facteur prédictif du risque d’hémorragie. Cela dit, cette activité peut être surveillée chez les patients atteints d’une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). On doit envisager une diminution de la dose chez les patients qui présentent une dysfonction rénale sévère.
Des données parues dans des publications fondées sur une étude indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie (voir Insuffisance rénale).
Une analyse a posteriori a été effectuée sur les données d’un sous-groupe issues d’une étude comparative avec répartition aléatoire (étude CLOT) menée sans insu auprès de patients atteints de cancer et d’insuffisance rénale. Les sujets avaient reçu Fragmin pendant une période allant jusqu’à 6 mois, à raison de 200 UI/kg par jour pendant le premier mois, puis de 150 UI/kg par jour du 2e au 6e mois. Les taux d’hémorragies augmentaient proportionnellement à la détérioration de la fonction rénale. Les taux d’hémorragies étaient de 11,8 % (hémorragies de tout type) et de 4,1 % (hémorragies majeures) chez les patients ayant une fonction rénale normale, et de 15,4 % (hémorragies de tout type) et de 7,7 % (hémorragies majeures) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les taux d’hémorragies étaient de 55,6 % (hémorragies de tout type) et de 22,2 % (hémorragies majeures).
La fiole à doses multiples de Fragmin (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique (14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé à de graves effets indésirables, y compris le syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. Des cas de syndrome de halètement ont été signalés chez des nouveau-nés lors de l’administration de quantités d’alcool benzylique allant de 99 à 404 mg/kg/jour. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, les atteintes du système nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypoactivité, l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort. Les préparations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie et des reins à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. L’alcool benzylique peut provoquer des effets toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans et moins. Il existe des préparations exemptes d’alcool benzylique. L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer Fragmin conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte.
On dispose également de rapports de pharmacovigilance signalant des cas de thromboses dues à une prothèse valvulaire chez des femmes enceintes portant des prothèses valvulaires et ayant reçu un traitement thromboprophylactique par des HBPM. Ces incidents ont causé la mort de la mère ou nécessité des interventions chirurgicales.
Le risque de thromboembolie semble extrêmement élevé chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires. Un taux de thromboembolie approchant les 30 % a été signalé chez ces patientes, dans certains cas même avec une anticoagulation apparemment adéquate par des doses thérapeutiques d’HBPM ou d’héparine non fractionnée. Toute tentative d’anticoagulation chez ces patientes doit normalement être entreprise par un médecin possédant une expertise et une expérience documentées dans ce domaine clinique.
Des données parues dans une seule publication indiquent que l’emploi d’une thromboprophylaxie avant l’accouchement est justifié chez les femmes enceintes atteintes d’une thrombose idiopathique ou d’une thrombophilie symptomatique (voir Femmes enceintes ou qui allaitent).
La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, comme les femmes en phase périnatale (voir Système sanguin et lymphatique).
Effets tératogènes : Les données publiées existantes ne font état d’aucune association claire entre la daltéparine et des effets indésirables sur le développement.
Une étude prospective (EThIG, Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity) a été menée auprès de 810 femmes enceintes et a évalué une méthode de stratification du risque propre à la femme enceinte (risque faible, élevé ou très élevé de thromboembolie veineuse) lors de l’emploi quotidien de Fragmin à des doses entre 50 et 150 UI/kg (parfois jusqu’à 200 UI/kg). L’issue de la grossesse de 26 de ces 810 femmes est inconnue. Parmi les 784 grossesses dont l’issue est connue, la fréquence des fausses-couches était de 4,9 %, celle des naissances prématurées, de 15,9 %, celle des malformations physiques, de 2,5 %, et celle des retards de croissance intra-utérins, de 11,2 %.
Les femmes enceintes qui reçoivent des anticoagulants, y compris Fragmin, courent un risque accru d’hémorragie. Celle-ci peut se produire dans n’importe quel siège et peut entraîner la mort de la mère et/ou du fœtus. Il faut surveiller attentivement les femmes enceintes qui reçoivent Fragmin et mettre en garde les femmes enceintes et les femmes susceptibles de tomber enceintes des risques associés à Fragmin pour le fœtus et pour la mère lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
Chez l’être humain, on ne sait pas si Fragmin est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque Fragmin est administré à une femme qui allaite.
Enfants (de 2 semaines à 18 ans) : On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de Fragmin chez l’enfant (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et Enfants). S’il faut administrer Fragmin à un enfant, il convient de surveiller les concentrations d’anti‑Xa (voir Surveillance et épreuves de laboratoire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Les patients âgés qui reçoivent des HBPM courent un risque accru d’hémorragie. Il faut prêter une attention particulière aux intervalles posologiques et à la médication concomitante, notamment aux préparations antiplaquettaires. Il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des patients âgés de faible poids corporel (p. ex., < 45 kg) et de ceux qui sont prédisposés à une baisse de la fonction rénale.
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