FRAGMIN 2 Contre-indications

1 INDICATIONS

Fragmin (daltéparine sodique injectable) est indiqué pour :

• la thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale;
• le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë;
• les cardiopathies ischémiques instables, c’est-à-dire angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q;
• la prévention de la coagulation dans le système extracorporel au cours de l’hémodialyse et de l’hémofiltration chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale aiguë ou chronique;
• le traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer;
• la réduction de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés qui présentent une restriction sévère de leur mobilité au cours d’une affection aiguë. Aucune baisse de la mortalité attribuable à des manifestations ou à des complications thromboemboliques n’a été démontrée.

1.1 Enfants

Enfants (de 2 semaines à 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de la daltéparine chez l’enfant (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, 7.1.3 Enfants et Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à 18 ans]).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les personnes âgées pourraient courir un risque accru de complications hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique étroite est de mise (voir Surveillance et épreuves de laboratoire et 7.1.4 Personnes âgées).

Fragmin (daltéparine sodique injectable) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal (notamment l’alcool benzylique lorsqu’on utilise la fiole à doses multiples de 25 000 UI (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes), à d’autres héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et/ou à l’héparine ou aux produits dérivés du porc, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Fragmin (daltéparine sodique injectable) est également contre-indiqué dans les circonstances suivantes :

• antécédents confirmés ou soupçonnés de thrombocytopénie à médiation immunitaire provoquée par l’héparine (thrombocytopénie sévère d’apparition retardée), et/ou patients chez lesquels un test d’agrégation plaquettaire in vitro se révèle positif en présence de Fragmin;
• endocardite infectieuse (endocardite lente, endocardite aiguë ou subaiguë);
• hémorragie évolutive impossible à réprimer;
• troubles majeurs de la coagulation sanguine;
• ulcère gastroduodénal aigu;
• hémorragie cérébrale;
• hypertension sévère non maîtrisée;
• rétinopathie diabétique ou hémorragique;
• autres affections ou maladies pouvant entraîner un risque accru d’hémorragie;
• lésions et interventions chirurgicales touchant le système nerveux central, les yeux ou les oreilles.
• L’anesthésie rachidienne/péridurale est contre-indiquée lorsqu’un traitement concomitant par de fortes doses répétées de Fragmin (de 100 à 120 UI/kg, 2 fois par jour, ou 200 UI/kg, 1 fois par jour, soit les doses recommandées entre autres en cas de thrombose veineuse profonde et de coronaropathie instable) est nécessaire, en raison du risque accru d’hémorragie.

4.1 Considérations posologiques

Fragmin peut être administré par injection sous-cutanée (s.-c.) ou par perfusion intraveineuse (i.v.) intermittente ou continue, selon les circonstances. Les essais cliniques qui ont été menés pour appuyer les utilisations décrites ci-dessous portaient surtout sur l’administration du produit par voie s.-c.

Fragmin NE doit PAS être administré par voie intramusculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). 

La fiole à doses multiples de Fragmin (25 000 UI/mL), qui contient de l’alcool benzylique, ne doit pas être utilisée chez les prématurés et les nouveau-nés, ni chez les enfants et les femmes enceintes.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée

Il faut surveiller attentivement l’état des patients dont la fonction rénale est altérée et qui sont traités par Fragmin, particulièrement ceux présentant une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

Il a été démontré que l’administration d’HBPM aux patients présentant une altération de la fonction rénale prolongeait l’activité anti-Xa, particulièrement en présence d’une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), ce qui peut entraîner un risque accru d’hémorragie. Cet effet n’a pas encore été observé avec Fragmin. On doit envisager un réglage posologique chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale sévère (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par ailleurs, des données tirées de la littérature indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie (voir Insuffisance rénale).

Utilisation chez les enfants (de 2 semaines à 18 ans)

La dose requise chez les enfants présentant une thromboembolie veineuse est réglée en fonction de l’âge et du poids corporel en vue d’atteindre une concentration d’anti-Xa se situant entre 0,5 et 1,0 UI/mL 4 heures après l’administration (voir Enfants).

Les doses de départ administrées par voie s.-c., 2 fois par jour (toutes les 12 h), par groupe d’âge, sont de 150 UI/kg (patients âgés de 2 semaines à < 2 ans), de 125 UI/kg (patients âgés de 2 ans à < 8 ans) et de 100 UI/kg (patients âgés de 8 ans à ≤ 18 ans). Les doses peuvent être augmentées ou réduites par paliers de 25 UI/kg pour atteindre une concentration thérapeutique d’anti-Xa.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

La dose de Fragmin nécessaire pour une prophylaxie suffisante sans augmentation substantielle du risque d’hémorragie varie selon les facteurs de risque que présente le patient.

Chirurgie générale associée à un risque de complications thromboemboliques : 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et, par la suite, 2500 UI par voie s.-c. tous les matins jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (voir Choix des patients pour la chirurgie générale) : 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et une autre dose de 2500 UI par voie s.-c. après une période d’au moins 4 heures après l’opération et d’au moins 8 heures après la dose précédente, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie non urgente de la hanche : On administre 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et 2500 UI par voie s.‑c. de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de la chirurgie, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

La dose préopératoire peut être omise, et une dose initiale de 2500 UI par voie s.-c. peut être administrée de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. tous les matins, généralement pendant au moins 5 à 7 jours. L’omission de la dose préopératoire peut réduire le risque de saignement périopératoire. Toutefois, un risque accru d’épisodes de thromboembolie veineuse est possible. Cette option se fonde sur les résultats de l’étude NAFT (North American Fragmin Trial), qui avait exclu les patients exposés à un risque élevé de saignement (c.-à-d. hémorragies cérébrales et digestives documentées dans les 3 mois précédant l’intervention chirurgicale, troubles de l’hémostase, p. ex., une thrombocytopénie [< 100 × 10⁹/L], ou un traitement anticoagulant continu).

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Les posologies suivantes sont recommandées : 200 UI/kg de poids corporel en injection s.-c., 1 fois par jour. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être inférieures à 0,3 UI anti-Xa/mL avant l’injection et à 1,7 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection. Afin de personnaliser la posologie, il faut effectuer un dosage de l’activité anti-Xa de 3 à 4 heures après l’injection. La dose uniquotidienne ne doit pas dépasser 18 000 UI. Il est recommandé que les intervalles pondéraux suivants soient adaptés aux seringues préremplies à dose unique selon le tableau ci‑dessous :

Chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, on peut recourir à une posologie de 100 UI/kg de poids corporel à raison de 2 injections s.-c. par jour ou de 100 UI/kg de poids corporel en perfusion continue de 12 heures. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à 0,1 UI anti-Xa/mL avant l’injection et inférieures à 1,0 UI anti‑Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection.

Normalement, un traitement concomitant par des antagonistes de la vitamine K est immédiatement entrepris. Le traitement par Fragmin doit se poursuivre jusqu’à ce que les taux des facteurs du complexe prothrombine (FII, FVII, FIX et FX) soient abaissés à un niveau thérapeutique, habituellement pendant environ 5 jours.

* En ce qui concerne les patients pesant 83 kg et plus, des données parues dans une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti‑Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable (voir Obésité).

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Premier mois : 200 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant les 30 premiers jours de traitement. La dose peut être calculée en fonction du poids réel du patient ou estimée en fonction des intervalles pondéraux présentés dans le tableau ci-dessous :

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 18 000 UI.

* En ce qui concerne les patients pesant 83 kg et plus, des données parues dans une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti‑Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable (voir Obésité).

Du 2^e au 6^e mois : Environ 150 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour, selon le tableau ci-après.

Réduction de la dose dans les cas de thrombocytopénie causée par la chimiothérapie

Si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000/mm³, on doit interrompre le traitement par Fragmin jusqu’à ce que le nombre de plaquettes revienne à plus de 50 000/mm³. Si la numération plaquettaire se situe entre 50 000 et 100 000/mm³, on doit réduire la dose de Fragmin de 17 à 33 % par rapport à la dernière dose (selon le réglage possible avec les seringues préremplies), d’après le poids du patient (voir le tableau ci-dessous). Lorsque le nombre de plaquettes est revenu à une valeur égale ou supérieure à 100 000/mm³, on peut recommencer à administrer une dose complète de Fragmin.

Tableau 4 – Réduction de la dose en fonction du poids pour le traitement de la thrombocytopénie causée par la chimiothérapie

Cardiopathies ischémiques instables (angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q)

Administrer Fragmin à raison de 120 UI/kg de poids corporel par voie s.-c., 2 fois par jour, jusqu’à concurrence d’une dose maximale de 10 000 UI/12 heures. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à 0,1 UI anti-Xa/mL avant l’injection et inférieures à 1,6 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection. Ces concentrations ont été obtenues chez un autre groupe de patients. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 jours tout au plus. Un traitement concomitant par l’AAS est recommandé. 

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Chez les patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une affection aiguë, on recommande l’administration de Fragmin à une dose de 5000 UI, 1 fois par jour, par voie s.‑c. Lors des essais cliniques, la durée habituelle du traitement a été de 12 à 14 jours.

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Il peut être nécessaire d’optimiser la dose de Fragmin au cas par cas, car les paramètres de coagulation varient d’un patient à l’autre ainsi qu’en fonction du type de circuit et de membrane utilisés pour la dialyse.

Hémodialyse et hémofiltration d’un maximum de 4 heures : on peut administrer soit un bolus unique de 5000 UI (par voie intraveineuse ou dans le côté artériel du dialyseur) au début de la dialyse, soit un bolus intraveineux de 30 à 40 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion intraveineuse de 10 à 15 UI/kg de poids corporel par heure. Ces deux schémas entraînent généralement des concentrations plasmatiques se situant entre 0,5 et 1,0 UI anti-Xa/mL.

On peut ajuster la dose de départ (bolus unique de 5000 UI) d’une séance de dialyse à l’autre en fonction de l’issue de la séance précédente, en l’augmentant ou en la réduisant par paliers de 500 ou de 1000 UI anti-Xa, jusqu’à l’obtention d’un résultat satisfaisant.

Les seringues préremplies sont offertes en plusieurs teneurs pour permettre l’administration de la dose appropriée :

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL

5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL

10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL

12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL

Hémodialyse et hémofiltration de plus de 4 heures : bolus intraveineux de 30 à 40 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion intraveineuse de 10 à 15 UI/kg de poids corporel par heure.

Insuffisance rénale aiguë, risque élevé d’hémorragie

Bolus intraveineux de 5 à 10 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion intraveineuse de 4 à 5 UI/kg de poids corporel par heure. Les concentrations plasmatiques doivent se situer entre 0,2 et 0,4 UI anti‑Xa/mL.

4.3 Reconstitution

Aucune reconstitution n’est nécessaire pour l’administration de Fragmin. Voir la section « Dilution » ci-après pour obtenir de plus amples directives. 

Dilution

Aux fins de perfusion intraveineuse continue, on peut mélanger la solution de Fragmin pour injection (10 000 UI [anti-facteur Xa/1 mL)] à 500 mL de solution isotonique de chlorure de sodium (à 9 mg/mL) ou à 500 mL de solution isotonique de glucose pour perfusion (à 50 mg/mL) dans des fioles de verre pour perfusion et des contenants de plastique de 500 mL. La concentration obtenue après la dilution sera de 20 UI/mL.

4.4 Administration

Comme pour tous les médicaments destinés à la voie parentérale, il faut examiner les solutions i.v. reconstituées avant de les administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de s’assurer de leur transparence et de l’absence de particules, de précipité, de changement de couleur ou de fuite.

Le débit de perfusion est de 10 mL/heure. Employer la solution dans les 24 heures.

4.5 Dose omise

Il faut dire aux patients qui omettent une dose de communiquer avec leur professionnel de la santé et de ne pas doubler la dose suivante.

Le surdosage accidentel après l’administration de Fragmin peut entraîner des complications hémorragiques. Il faut interrompre immédiatement le traitement par Fragmin, au moins temporairement, en cas d’administration excessive marquée. Dans les cas les plus graves, il convient d’administrer de la protamine.

L’effet anticoagulant de Fragmin est inhibé par la protamine. Cet effet peut être neutralisé en grande partie par une injection i.v. lente de sulfate de protamine. La dose de protamine doit être de 1 mg pour 100 UI anti-Xa de Fragmin administrées. On peut faire une seconde perfusion de 0,5 mg de protamine pour 100 UI anti-Xa de Fragmin si le TCA mesuré entre 2 et 4 heures après la première perfusion demeure élevé. Cependant, même avec de plus fortes doses de protamine, le TCA peut demeurer plus long que celui qui est généralement observé avec l’héparine non fractionnée. L’activité anti-Xa n’est jamais complètement neutralisée (environ 60 % au maximum).

Il faut faire preuve d’une grande prudence pour éviter tout surdosage du sulfate de protamine. L’administration de sulfate de protamine peut déclencher des réactions hypotensives et anaphylactoïdes sévères. Comme on a signalé des réactions mortelles, ressemblant souvent à l’anaphylaxie, avec le sulfate de protamine, on ne doit administrer ce dernier que lorsque l’on a sous la main le matériel nécessaire pour la réanimation du patient et le traitement du choc anaphylactique. Veuillez consulter la monographie du sulfate de protamine pour obtenir des instructions plus détaillées sur son utilisation.

Présentation

Solution pour injection à 10 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, ampoules de 1 mL, emballages de 10

Solution pour injection à 25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, fioles à doses multiples de 3,8 mL, emballages de 1

Solution pour injection à 2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL, seringues* à dose unique de 0,5 mL, emballages de 10

Solution pour injection à 3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL, seringues* à dose unique de 0,5 mL, emballages de 10

Solution pour injection à 5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL, seringues* à dose unique de 0,5 mL, emballages de 10

Solution pour injection à 7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL, seringues* à dose unique de 0,5 mL, emballages de 5

Solution pour injection à 10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL, seringues* à dose unique de 1 mL, emballages de 5

Solution pour injection à 12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL, seringues* à dose unique de 1 mL, emballages de 5

Solution pour injection à 15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL, seringues* à dose unique de 1 mL, emballages de 5

Solution pour injection à 16 500 UI (anti-facteur Xa)/0,66 mL, seringues* à dose unique de 1 mL, emballages de 5

Solution pour injection à 18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL, seringues* à dose unique de 1 mL, emballages de 5

* Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille : cylindre de verre transparent, aiguille en acier inoxydable (calibre 27; 0,5 po) et protecteur d’aiguille installé lors de l’assemblage. 

Fragmin peut s’administrer par voie s.-c. ou i.v.

Composition

Puissance : La puissance est exprimée en unités internationales (UI) anti-Xa. Une unité (anti-Xa) de daltéparine sodique d’un poids moléculaire moyen de 6000 daltons correspond à l’activité de 1 unité du premier étalon international de l’HBPM en ce qui a trait à l’inhibition du facteur de coagulation Xa dans le plasma au moyen du substrat peptidique chromogène S-2765 (N‑a‑benzyloxycarbonyl‑D-argynil-glycyl-arginine-pNA•2HCl).

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

NE PAS administrer Fragmin par voie intramusculaire.

Fragmin ne peut être utilisé de façon interchangeable (unité pour unité) avec l’héparine non fractionnée (HNF) ou d’autres HBPM, car elles DIFFÈRENT AUX CHAPITRES SUIVANTS : procédé de fabrication, répartition du poids moléculaire, activités anti-Xa et anti-IIa, unités et POSOLOGIE. IL FAUT ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX directives d’utilisation PROPRES À chaque produit lors de TOUTE MODIFICATION DU traitement.

Le protecteur de l’aiguille des seringues préremplies peut contenir du latex (caoutchouc naturel); celui-ci pourrait provoquer une réaction allergique chez les personnes qui y sont hypersensibles.

Appareil cardiovasculaire

Utilisation chez les patients porteurs d’une valvule cardiaque prothétique : Des cas de thrombose due à une prothèse valvulaire ont été signalés chez des patients ayant reçu des HBPM en thromboprophylaxie. Certains de ces patients étaient des femmes enceintes chez qui la thrombose s’est révélée mortelle et/ou a entraîné la mort de leur fœtus. Les femmes enceintes sont exposées à un risque plus élevé de thromboembolie (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Utilisation en cas de cardiopathie ischémique instable : Lorsqu’un traitement thrombolytique est considéré comme approprié pour des patients présentant une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, l’utilisation concomitante d’un anticoagulant tel que Fragmin peut accroître le risque d’hémorragie.

Appareil digestif

Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération digestive.

Système sanguin et lymphatique

Hémorragie : Des saignements peuvent se produire lors de l’utilisation d’héparine non fractionnée ou d’HBPM. Comme c’est le cas avec d’autres anticoagulants, il faut faire preuve d’une extrême prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’hémorragie. Une hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège lors du traitement par Fragmin. Une chute inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle doit inciter à la recherche d’un siège d’hémorragie (voir Hémorragie et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Plaquettes/thrombocytopénie : La numération des plaquettes doit se faire avant le début du traitement par Fragmin et, par la suite, 2 fois par semaine jusqu’à la fin du traitement. Il faut surveiller de près toute thrombocytopénie, quelle qu’en soit l’ampleur. Une thrombocytopénie provoquée par l’héparine peut se produire lors de l’administration de Fragmin. On ne connaît pas encore sa fréquence.

Il faut user de prudence lorsqu’on administre Fragmin à des personnes atteintes d’une thrombocytopénie congénitale ou d’origine médicamenteuse ou encore d’anomalies plaquettaires.

Pendant l’administration de Fragmin, il faut être prudent en cas de thrombocytopénie à développement rapide ou de thrombocytopénie sévère (< 100 000/μL). Un résultat positif ou inconnu aux tests in vitro des anticorps antiplaquettes en présence de Fragmin ou d’autres HBPM et/ou d’autres héparines en général constitue une contre-indication de Fragmin.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Utiliser Fragmin avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ils peuvent être exposés à un risque accru d’hémorragie (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Hyperkaliémie

L’héparine et l’HBPM peuvent inhiber la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, ce qui peut entraîner une hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète, d’insuffisance rénale chronique ou d’acidose métabolique préexistante, qui ont un taux élevé de potassium plasmatique ou qui prennent des médicaments d’épargne potassique. Il importe de mesurer le taux de potassium plasmatique chez ces patients.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance de l’activité de Fragmin : La détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est le seul moyen dont on dispose pour surveiller l’activité de Fragmin. Les épreuves courantes de la coagulation ne conviennent pas à la surveillance de son activité anticoagulante. Un allongement du temps de céphaline activée (TCA) ne s’observe que lorsque les concentrations plasmatiques de Fragmin sont très élevées. En hémodialyse ou dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, la prolongation du TCA ne doit servir que de critère de surdosage. Une augmentation de la dose en vue de prolonger le TCA pourrait causer un surdosage et une hémorragie.

Il faut envisager de mesurer la concentration maximale d’anti-Xa environ 4 heures après l’administration chez certaines populations particulières de patients qui présentent un risque plus élevé d’hémorragie et qui prennent Fragmin, tels que les personnes âgées, les patients dont la fonction rénale est altérée ou dont le poids corporel se situe dans les limites extrêmes, les femmes enceintes ou les enfants. Chez ces patients prenant des doses de 100 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, les concentrations maximales d’anti-Xa doivent en règle générale demeurer sous le seuil de 1,0 UI/mL.

En raison des différences pharmacocinétiques observées chez les nouveau-nés et les jeunes enfants (âgés de 2 ans ou moins), une dose de départ plus élevée (p. ex., 150 UI/kg) est requise, et des ajustements posologiques à la hausse sont à prévoir (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à 18 ans]). Il convient donc de surveiller de près les concentrations d’anti-Xa chez les enfants.

Lorsque Fragmin est administré par voie s.-c., le niveau d’activité anti-facteur Xa du patient ne reste pas dans les valeurs qu’on pourrait s’attendre d’observer avec l’héparine non fractionnée administrée par perfusion continue pendant tout l’intervalle posologique (voir 10.3 Pharmacocinétique). Fragmin doit être administré selon les directives (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Administré à des doses prophylactiques normales, Fragmin ne modifie pas les tests globaux de coagulation : le TCA, le temps de prothrombine et le temps de thrombine. Par conséquent, le traitement ne peut faire l’objet d’un contrôle par le recours à ces tests.

Épreuves de la fonction hépatique : L’usage de Fragmin pouvant être lié à une élévation des taux de transaminases hépatiques, il faut en tenir compte dans l’interprétation des épreuves de la fonction hépatique (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

L’administration de daltéparine sodique, comme celle de tous les agents antithrombotiques, est associée à un risque d’hémorragie systémique. On doit porter une attention particulière aux patients qui viennent d’être opérés. Une fois le traitement entrepris, il faut surveiller les patients de près afin de déceler toute complication hémorragique. Cette surveillance peut s’exercer par un examen régulier du patient par un médecin, une observation attentive du drain chirurgical et des mesures régulières des taux d’hémoglobine et de l’anti-facteur Xa.

Ostéoporose

L’administration prolongée d’héparine a été associée à un risque d’ostéoporose. Même si cet effet n’a pas été observé dans le cas de la daltéparine, on ne peut en exclure la possibilité.

Patients dont le poids se situe au-delà des limites inférieure ou supérieure

L’innocuité et l’efficacité des HBPM chez les patients ayant un poids très élevé (p. ex., > 120 kg) ou très faible (p. ex., < 46 kg) n’ont pas été entièrement établies. On recommande une surveillance clinique et biologique individualisée chez ces patients.

Cependant, des données provenant d’une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable (voir Obésité).

Considérations périopératoires

Hématome rachidien/péridural

En cas d’anesthésie centrale (péridurale ou rachidienne) ou de ponction rachidienne, les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à l’aide d’HBPM ou d’héparinoïdes pour la prévention des complications thromboemboliques sont exposés à un risque d’hématome rachidien ou péridural pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente.

Le risque de survenue de ces manifestations est accru par l’emploi de cathéters périduraux à demeure destinés à l’administration de l’analgésie ou par l’emploi concomitant de médicaments ayant un effet sur l’hémostase, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires et d’autres anticoagulants. Le risque semble également plus grand à la suite d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée.

Les patients doivent être surveillés fréquemment en vue du dépistage des signes et des symptômes d’atteinte neurologique. Si de tels signes et symptômes sont notés, un traitement urgent s’impose.

Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie centrale chez les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à des fins de thromboprophylaxie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Lorsqu’une dose plus forte (5000 UI par voie sous-cutanée [s.-c.]) de Fragmin est administrée pour une thromboprophylaxie en association avec une chirurgie, on ne doit pratiquer aucune intervention rachidienne/péridurale pendant au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin et on ne doit pas administrer la dose suivante moins de 12 heures après l’anesthésie. Par contre, lorsqu’une dose plus faible (2500 UI par voie s.-c.) de Fragmin est administrée, le traitement peut être amorcé de 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale. Fragmin doit être injecté après l’anesthésie rachidienne/péridurale, et seulement si l’anesthésiste estime que la ponction rachidienne/péridurale s’est déroulée sans complications. Les cathéters à demeure ne doivent pas être retirés ni manipulés pendant au moins 10 à 12 heures après l’administration de la dernière dose de Fragmin.

Chez les patients recevant la daltéparine aux doses thérapeutiques les plus fortes (p. ex., 100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg 1 fois par jour), il faut attendre au moins 24 heures après l’administration de la dernière dose avant d’insérer ou de retirer un cathéter péridural ou rachidien. De telles circonstances commandent la plus grande vigilance et une surveillance très étroite visant à repérer tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique tel que dorsalgie, déficit sensoriel ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et troubles intestinaux ou vésicaux.

Utilisation en cas de chirurgie du genou : Le risque d’hémorragie en cas de chirurgie du genou chez des patients recevant une HBPM peut être plus élevé que pour d’autres interventions chirurgicales orthopédiques. Il faut noter que l’hémarthrose constitue une complication grave de la chirurgie du genou. La fréquence des hémorragies observée en cas d’utilisation de Fragmin en chirurgie orthopédique est donnée en fonction de celle qui a été enregistrée lors d’essais cliniques portant sur la mise en place de prothèses de la hanche. Le médecin doit soupeser les risques par rapport aux avantages éventuels pour le patient pour déterminer s’il doit administrer une HBPM en cas de chirurgie du genou.

Choix des patients pour la chirurgie générale : Les facteurs de risque associés à la thromboembolie veineuse postopératoire consécutive à une intervention chirurgicale générale sont les antécédents de thromboembolie veineuse, la présence de veines variqueuses, l’obésité, l’insuffisance cardiaque, un cancer, des antécédents de fracture d’un os long des membres inférieurs, l’alitement pendant plus de 5 jours avant l’intervention chirurgicale, une intervention devant durer plus de 30 minutes et un âge égal ou supérieur à 60 ans.

Fonction rénale

Fragmin doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale, particulièrement aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Il faut surveiller attentivement ces patients parce que la demi-vie de l’activité anti-Xa peut être prolongée chez eux après l’administration de Fragmin (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée). S’il est vrai que la surveillance de l’activité anti-Xa demeure la méthode la plus appropriée pour mesurer les effets pharmacodynamiques de Fragmin, il n’en demeure pas moins que l’activité anti-Xa n’est pas un bon facteur prédictif du risque d’hémorragie. Cela dit, cette activité peut être surveillée chez les patients atteints d’une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). On doit envisager une diminution de la dose chez les patients qui présentent une dysfonction rénale sévère.

Des données parues dans des publications fondées sur une étude indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie (voir Insuffisance rénale).

Une analyse a posteriori a été effectuée sur les données d’un sous-groupe issues d’une étude comparative avec répartition aléatoire (étude CLOT) menée sans insu auprès de patients atteints de cancer et d’insuffisance rénale. Les sujets avaient reçu Fragmin pendant une période allant jusqu’à 6 mois, à raison de 200 UI/kg par jour pendant le premier mois, puis de 150 UI/kg par jour du 2^e au 6^e mois. Les taux d’hémorragies augmentaient proportionnellement à la détérioration de la fonction rénale. Les taux d’hémorragies étaient de 11,8 % (hémorragies de tout type) et de 4,1 % (hémorragies majeures) chez les patients ayant une fonction rénale normale, et de 15,4 % (hémorragies de tout type) et de 7,7 % (hémorragies majeures) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les taux d’hémorragies étaient de 55,6 % (hémorragies de tout type) et de 22,2 % (hémorragies majeures).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La fiole à doses multiples de Fragmin (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique (14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé à de graves effets indésirables, y compris le syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. Des cas de syndrome de halètement ont été signalés chez des nouveau-nés lors de l’administration de quantités d’alcool benzylique allant de 99 à 404 mg/kg/jour. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, les atteintes du système nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypoactivité, l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort. Les préparations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie et des reins à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. L’alcool benzylique peut provoquer des effets toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans et moins. Il existe des préparations exemptes d’alcool benzylique. L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer Fragmin conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte.

On dispose également de rapports de pharmacovigilance signalant des cas de thromboses dues à une prothèse valvulaire chez des femmes enceintes portant des prothèses valvulaires et ayant reçu un traitement thromboprophylactique par des HBPM. Ces incidents ont causé la mort de la mère ou nécessité des interventions chirurgicales.

Le risque de thromboembolie semble extrêmement élevé chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires. Un taux de thromboembolie approchant les 30 % a été signalé chez ces patientes, dans certains cas même avec une anticoagulation apparemment adéquate par des doses thérapeutiques d’HBPM ou d’héparine non fractionnée. Toute tentative d’anticoagulation chez ces patientes doit normalement être entreprise par un médecin possédant une expertise et une expérience documentées dans ce domaine clinique.

Des données parues dans une seule publication indiquent que l’emploi d’une thromboprophylaxie avant l’accouchement est justifié chez les femmes enceintes atteintes d’une thrombose idiopathique ou d’une thrombophilie symptomatique (voir Femmes enceintes ou qui allaitent).

La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, comme les femmes en phase périnatale (voir Système sanguin et lymphatique).

Effets tératogènes : Les données publiées existantes ne font état d’aucune association claire entre la daltéparine et des effets indésirables sur le développement.

Une étude prospective (EThIG, Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity) a été menée auprès de 810 femmes enceintes et a évalué une méthode de stratification du risque propre à la femme enceinte (risque faible, élevé ou très élevé de thromboembolie veineuse) lors de l’emploi quotidien de Fragmin à des doses entre 50 et 150 UI/kg (parfois jusqu’à 200 UI/kg). L’issue de la grossesse de 26 de ces 810 femmes est inconnue. Parmi les 784 grossesses dont l’issue est connue, la fréquence des fausses-couches était de 4,9 %, celle des naissances prématurées, de 15,9 %, celle des malformations physiques, de 2,5 %, et celle des retards de croissance intra-utérins, de 11,2 %.  

Les femmes enceintes qui reçoivent des anticoagulants, y compris Fragmin, courent un risque accru d’hémorragie. Celle-ci peut se produire dans n’importe quel siège et peut entraîner la mort de la mère et/ou du fœtus. Il faut surveiller attentivement les femmes enceintes qui reçoivent Fragmin et mettre en garde les femmes enceintes et les femmes susceptibles de tomber enceintes des risques associés à Fragmin pour le fœtus et pour la mère lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Chez l’être humain, on ne sait pas si Fragmin est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque Fragmin est administré à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants

Enfants (de 2 semaines à 18 ans) : On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de Fragmin chez l’enfant (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et Enfants). S’il faut administrer Fragmin à un enfant, il convient de surveiller les concentrations d’anti‑Xa (voir Surveillance et épreuves de laboratoire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

7.1.4 Personnes âgées

Les patients âgés qui reçoivent des HBPM courent un risque accru d’hémorragie. Il faut prêter une attention particulière aux intervalles posologiques et à la médication concomitante, notamment aux préparations antiplaquettaires. Il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des patients âgés de faible poids corporel (p. ex., < 45 kg) et de ceux qui sont prédisposés à une baisse de la fonction rénale.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés avec Fragmin et d’autres HBPM comprennent les accidents hémorragiques et les réactions locales, la thrombocytopénie et les réactions allergiques étant peu fréquentes.

On n’a pas établi l’innocuité d’un traitement prolongé par la daltéparine.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Hémorragie

Comme c’est le cas avec tout traitement antithrombotique, il peut se produire des manifestations hémorragiques. Les hématomes au point d’injection sont un effet indésirable courant de Fragmin (daltéparine sodique), à une fréquence variant de moins de 5 % pour les doses faibles (prophylaxie) à moins de 10 % pour les doses plus élevées (traitement).

La fréquence de complications hémorragiques majeures au cours du traitement par Fragmin a été faible et n’est en général pas différente de celle qu’on observe avec l’héparine non fractionnée. Les patients qui prennent Fragmin courent le risque de complications hémorragiques majeures lorsque la concentration plasmatique des anti-Xa s’approche de 2,0 UI/mL. Pour l’héparine, les autres facteurs de risque associés aux hémorragies sont une maladie concomitante grave, l’alcoolisme chronique, l’utilisation de médicaments antiplaquettaires, l’insuffisance rénale, l’âge et, possiblement, le sexe féminin. Des pétéchies ou l’apparition d’ecchymoses au moindre traumatisme peuvent précéder une hémorragie franche. Le saignement peut aller d’un léger hématome localisé à une hémorragie grave. Les symptômes précoces d’un saignement peuvent comprendre l’épistaxis, l’hématurie ou un méléna. L’hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège et peut être difficile à déceler (p. ex., dans la région rétropéritonéale). Elle peut aussi survenir à la hauteur d’une incision chirurgicale. On a signalé des cas d’hémorragies majeures liées à l’utilisation de Fragmin, notamment un saignement rétropéritonéal ou intracrânien, menant parfois à la mort. Des cas d’hématomes rachidiens ou périduraux ont été signalés après le recours à Fragmin en concomitance avec une anesthésie rachidienne/péridurale.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques.

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de Fragmin en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (p. ex., cancer) et d’essais en chirurgie non urgente de la hanche. 

Au cours d’un troisième essai clinique en chirurgie arthroplastique de la hanche, avec répartition aléatoire des patients en un groupe recevant 2500 UI de Fragmin 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI au moins 6 heures plus tard et des doses quotidiennes de maintien de 5000 UI, et un autre groupe recevant de 5 à 7,5 mg de warfarine à compter de la nuit précédant la chirurgie, la fréquence d’accidents hémorragiques majeurs a été de 2,6 % (7/274) chez les patients traités par Fragmin et de 0,4 % (1/279) chez les patients traités par la warfarine.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Au cours de 3 études de base menées chez des patients souffrant de thrombose veineuse profonde et traités soit par Fragmin à raison de 100 à 120 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, ou de 120 à 240 UI/kg en perfusion continue pendant 12 heures, ou encore par une perfusion continue d’héparine à 240 U/kg pendant 12 heures, 2 patients sur 103 (1,9 %) et 1 patient sur 119 (0,8 %) traités respectivement par Fragmin et l’héparine ont subi un accident hémorragique majeur. Les pourcentages correspondants, issus d’études de base au cours desquelles les patients recevaient 200 UI/kg de Fragmin par voie s.-c. 1 fois par jour ou une perfusion d’héparine à des doses de 20 000 à 40 000 U par 24 heures ont été de 4/328 (1,2 %) et de 5/353 (1,4 %), respectivement.

Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs s’étant produits avec Fragmin, l’héparine et un placebo au cours d’essais cliniques sur l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Le tableau suivant indique les accidents hémorragiques majeurs observés au cours de l’essai principal sur l’usage de Fragmin en traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer.

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Le tableau suivant donne un aperçu des effets indésirables observés au cours d’un essai clinique réunissant des patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une affection aiguë.

Trois des accidents hémorragiques majeurs qui se sont produits entre le 1^er et le 21^e jour se sont révélés mortels; il s’agissait dans les 3 cas d’une hémorragie digestive (2 patients du groupe Fragmin et 1 patient du groupe placebo). Deux cas de mortalité ont été relevés après le 21^e jour : 1 patient du groupe placebo a succombé à une hémorragie sous-arachnoïdienne ayant débuté le 55^e jour, et 1 patient est mort le 71^e jour (2 mois après avoir reçu sa dernière dose de Fragmin) d’un hématome sous-dural.

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Lors d’une étude évaluant un schéma posologique modifié de Fragmin autorisant l’ajustement de la dose, menée auprès de 152 patients subissant chaque semaine 3 ou 4 séances d’hémodialyse d’au plus 4 heures chacune (maximum de 20 séances en cours d’étude), aucune hémorragie grave ni aucun décès n’ont été signalés. Tous les patients ont d’abord reçu un bolus de 5000 UI. Au besoin, la dose pouvait être ajustée par paliers de 500 UI ou de 1000 UI d’une séance à l’autre, en cas de coagulation ou d’hémorragie. On a signalé un cas (0,7 %) de saignement bénin, mais d’importance clinique, et 38 patients (25 %) ont présenté des saignements légers.

En tout, 218 effets indésirables (toutes causes confondues) ont été signalés pendant l’étude; 95 (62,5 %) des 152 patients en ont présenté au moins un. L’effet indésirable lié au traitement le plus souvent signalé a été l’hémorragie au siège d’une fistule artérioveineuse (n = 15; 9,9 %). On a rapporté une hémorragie survenant après l’intervention chez 6 patients (3,9 %), et une contusion chez 5 patients (3,3 %). Selon l’investigateur, ces effets indésirables étaient liés au médicament à l’étude.

Effets sur le squelette

Il a été signalé que l’utilisation prolongée d’HBPM était associée au développement d’ostéopénie.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Dans le cadre d’une étude de 3 mois (FRAG-A001-201) menée auprès de 38 enfants (atteints ou non de cancer) présentant une thromboembolie veineuse symptomatique, 19 (50,0 %) patients ont eu 53 effets indésirables liés au traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés (dans plus de 10 % des cas) ont été les suivants : ecchymose au point d’injection (30 %), contusion (12 %) et épistaxis (10 %). Une hémorragie grave (hématome intestinal) est survenue chez 1 patient (2 %). Au total, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables, le plus souvent à cause d’une thrombocytopénie (4 %).

On ignore les effets à long terme du traitement par Fragmin chez les enfants, y compris les effets sur la croissance et le métabolisme osseux.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

On ne dispose pas de données d’essais cliniques sur les effets indésirables peu fréquents du médicament chez les enfants.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

On ne dispose pas de données sur les résultats anormaux aux analyses de laboratoire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Enfants : Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients de moins de 18 ans ont été les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, erreur d’administration du médicament, thrombose et alopécie.

9.1 Aperçu des interactions médicamenteuses

On ne dispose pas d’un aperçu des interactions médicamenteuses.

9.2 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec les comportements individuels n’ont pas été établies.

9.3 Interactions médicament-médicament

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Fragmin à des patients qui reçoivent des anticoagulants oraux, des antiplaquettaires, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des agents thrombolytiques ou du dextrane, à cause du risque accru d’hémorragie. L’acide acétylsalicylique (AAS), sauf lorsqu’il est contre-indiqué, est recommandé chez les patients traités pour une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Étant donné que les AINS et que l’AAS prescrit en tant qu’analgésique/anti-inflammatoire (c’est-à-dire à dose élevée) ont pour effet de réduire la production de prostaglandines vasodilatatrices et, par conséquent, le débit sanguin rénal et l’excrétion rénale, on doit faire preuve de prudence quand on administre la daltéparine en concomitance avec un AINS ou de l’AAS à dose élevée à des patients atteints d’insuffisance rénale.

9.4 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10.1 Mode d’action

Fragmin est une HBPM ayant des propriétés antithrombotiques. Il agit en potentialisant l’activité de l’antithrombine III qui inhibe la formation de la thrombine et du facteur Xa. Toutefois, il potentialise de préférence l’inhibition du facteur Xa, ne provoquant qu’une faible augmentation du temps de coagulation, c.-à-d. du TCA. La daltéparine sodique se compose de molécules munies ou non d’un pentasaccharide de caractère particulier, le site de liaison à l’antithrombine, qui est essentiel à sa liaison de forte affinité à l’antithrombine (ATIII), une protéine plasmatique.

10.2 Pharmacodynamie

L’injection de Fragmin à des doses allant jusqu’à 10 000 UI (anti-Xa) administrées par voie s.‑c. au moyen d’une dose unique ou de deux doses de 5000 UI, à 12 heures d’intervalle, à des sujets en bonne santé, n’a pas modifié les tests d’agrégation plaquettaire, les tests de la fibrinolyse et les tests globaux de coagulation, comme le temps de prothrombine, le temps de thrombine et le TCA. L’administration par voie s.-c. de doses de 5000 UI de Fragmin, 2 fois par jour, durant 7 jours consécutifs à des patients subissant une chirurgie abdominale n’a pas modifié de façon marquée le TCA, le facteur plaquettaire 4 (FP4) ni la lipoprotéine-lipase.

L’activité spécifique de Fragmin correspond à celle de l’héparine non fractionnée (en ce qui concerne l’activité anti-Xa), mais a moins d’effet sur le TCA. Dans le cas de Fragmin, seules des doses élevées entraînent un allongement perceptible du TCA; la mesure du TCA ne peut donc servir que d’indicateur de surdosage. Par ailleurs, l’activité anti-Xa plasmatique du produit sert à en estimer l’effet coagulant et à en déterminer la posologie. La puissance de Fragmin s’exprime en unités internationales (UI) anti‑Xa.

L’activité spécifique de Fragmin sur le facteur Xa (par mesure de l’anti-facteur Xa en UI/mg) est de 130, et son activité spécifique sur le facteur IIa (par mesure de l’anti-facteur IIa en UI/mg) est de 58. Le rapport entre l’activité anti-Xa et l’activité anti-IIa de Fragmin est de 2,2 (celui de l’héparine non fractionnée est de 1).

La daltéparine sodique a un effet moins prononcé sur la fonction et l’adhésion des plaquettes que l’héparine; par conséquent, son effet sur l’hémostase primaire est peu important. L’héparinothérapie épuise les réserves en facteur plaquettaire 4 (FP 4), alors que l’effet de la daltéparine sodique est bien moindre à cet égard. Fragmin est également associé à une augmentation des acides gras libres et de l’activité de la lipoprotéine-lipase plasmatique moindre que l’héparine. L’administration de Fragmin semble provoquer une hausse transitoire des transaminases hépatiques au même degré que l’héparine. On n’a signalé qu’un seul cas où le taux n’est pas revenu à la normale après l’interruption du traitement. Le taux s’est néanmoins normalisé après 2 semaines.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue de Fragmin mesurée par l’activité anti-facteur Xa après son administration par voie s.-c. est de 87 ± 6 %. Comparativement à l’héparine, Fragmin est bien absorbé après son administration s.-c. La concentration plasmatique de daltéparine sodique à la suite de son administration s.-c. est facile à prévoir en raison du lien direct entre la dose administrée et l’activité anti-facteur Xa dans le plasma. L’augmentation de la dose de 2500 UI à 10 000 UI a entraîné une augmentation globale de l’ASC d’activité anti‑facteur Xa, qui était proportionnellement supérieure d’environ un tiers. En ce qui concerne le schéma posologique biquotidien de Fragmin (100 UI/kg/12 heures), l’état d’équilibre est atteint après 2 à 4 injections s.-c. (de 24 à 48 heures). 

Distribution

Il a été établi que le volume de distribution de Fragmin équivaut à environ 3 litres (de 40 à 60 mL/kg).

Les études par radiomarquage chez l’animal ont démontré que la distribution de Fragmin est semblable, que la dose soit administrée par voie i.v. ou s.-c. 

Métabolisme

Après l’administration intraveineuse de doses de 40, de 60 et de 120 UI/kg, la demi-vie plasmatique moyenne était de 2,1 ± 0,3 heure, de 2,3 ± 0,4 heure et de 2,0 ± 0,3 heure, respectivement, c’est-à-dire qu’elle était 2 fois plus longue que celle de l’héparine. La demi-vie après l’administration s.-c. de Fragmin à des doses de 2500, de 5000 et de 10 000 UI (anti-Xa) était de 3,4, de 3,3 et de 3,9 heures, respectivement. Des demi-vies plasmatiques plus longues ont été observées après l’administration d’injections s.-c., probablement à cause d’un retard d’absorption. 

Élimination

La daltéparine est excrétée principalement par les reins. Toutefois l’activité biologique des fragments éliminés par voie rénale n’est pas bien caractérisée. Après 72 heures, environ 70 % de la dose radiomarquée de Fragmin sont excrétés dans les urines, mais moins de 5 % de l’activité anti-Xa sont décelés dans les urines. La clairance plasmatique moyenne de l’activité anti-facteur Xa de la daltéparine chez des volontaires en bonne santé après l’administration en bolus i.v. uniques de 120 UI/kg était de 20,5 ± 2,45 mL/min. La daltéparine sodique, contrairement à l’héparine, ne s’élimine pas par un mécanisme saturable; la demi-vie d’élimination est donc indépendante de la dose.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants: Une étude prospective réalisée par Nohe et ses collaborateurs a évalué l’efficacité, l’innocuité et le lien inversement proportionnel à l’âge de la dose de daltéparine nécessaire à l’atteinte du seuil thérapeutique de l’activité anti-Xa plasmatique chez 48 enfants (du prématuré né à 31 semaines à l’âge de 18 ans) atteints de thrombose artérielle ou veineuse. Quatre heures après l’administration de la dose, les concentrations d’anti-Xa ont été corrigées de 0,2 à 0,4 UI/mL pour la prophylaxie et de 0,4 à 1,0 UI/mL pour le traitement. La durée de ce dernier a été de 3 à 6 mois. Dix des patients qui ont reçu la daltéparine (95 ± 52 UI/kg, 1 fois par jour par voie s.-c.) en thromboprophylaxie n’ont pas subi d’accidents thromboemboliques. La dose administrée pour le traitement antithrombotique était de 129 ± 43 UI/kg 1 fois par jour par voie s.-c. Parmi les 23 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique primaire, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 (30 %) d’entre eux et une reperméabilisation partielle chez 7 autres (30 %); chez les 9 sujets (40 %) restants, il n’y a pas eu de reperméabilisation. Chez les 8 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique secondaire après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été soit maintenue, soit améliorée. On n’a pas observé de reperméabilisation chez les 5 patients qui ont reçu la daltéparine après l’échec de la thrombolyse. De légers saignements ont été signalés chez 2 des 48 enfants (4 %); ils se sont résorbés après réduction de la dose.
  
  L’étude FRAG-A001-201 était un essai clinique sans insu, multicentrique, de phase II visant à déterminer le schéma posologique biquotidien recommandé de daltéparine (administration s.-c. à 12 heures d’intervalle), en fonction de l’âge, pour atteindre les concentrations thérapeutiques d’anti-Xa (de 0,5 à 1,0 UI/mL) 4 heures (± 1 h) après l’administration de la dose. En tout, 38 enfants atteints (n = 26) ou non (n = 12) de cancer ont reçu la daltéparine pendant un maximum de 3 mois comme traitement et comme prophylaxie secondaire de la thromboembolie veineuse, aux doses de départ définies pour 5 groupes d’âge (tableau 16). Chez tous les patients, la dose a été modifiée à la hausse ou à la baisse par paliers de 25 UI/kg pour atteindre de 0,5 à 1,0 UI/mL pendant la période d’ajustement posologique de 7 jours. Au total, 26 patients ont terminé l’étude et 12 ont arrêté prématurément le traitement (4, à cause d’effets indésirables, 3 ont refusé de poursuivre le traitement et 5 ont abandonné le traitement pour d’autres raisons). À la fin de l’étude, 21 (61,8 %) patients ont obtenu une résolution de la thromboembolie veineuse admissible; il y a eu une régression chez 7 (20,6 %) patients, 2 (5,9 %) patients ne présentaient aucun changement, aucun cas d’aggravation n’a été observé et 4 (11,8 %) patients n’ont fourni aucune donnée aux fins de cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a subi une nouvelle thromboembolie veineuse au cours de l’étude. Aucun des patients n’a reçu un traitement concomitant par des agonistes de la vitamine K.
  
  Des données supplémentaires sur la dose de daltéparine nécessaire pour atteindre la concentration thérapeutique d’anti-Xa ont été obtenues dans le cadre de l’étude Kids-DOTT et d’une étude de la clinique Mayo; les recommandations posologiques étaient comparables. Les doses médianes de daltéparine (UI/kg) nécessaires pour obtenir les concentrations thérapeutiques d’anti-Xa par groupe d’âge sont présentées au tableau 16. Dans l’étude FRAG-A001-201, le temps écoulé avant d’atteindre la concentration thérapeutique d’anti-Xa durant la période d’ajustement posologique était d’environ 4 jours pour les patients âgés < 8 ans et de 2 jours pour les patients âgés ≥ 8 ans. 

a. Données groupées de l’étude FRAG-A001-201, de l’étude Kids-DOTT (J Thromb Haemost. 2014. 12:1822) et de l’étude de la clinique Mayo (Thromb Res. 2015; 136:229). Les doses de départ étaient les suivantes : étude de la clinique Mayo : 100 UI/kg 2 fois par jour ou 200 UI/kg 1 fois par jour / étude Kids-DOTT : patients âgés de 0 à < 1 an : 150 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de 1 an à < 13 ans : 125 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de 13 ans à < 21 ans : 100 UI/kg 2 fois par jour / étude FRAG-A001-201 : patients âgés de 0 à < 8 semaines : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 semaines à < 2 ans : 150 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 2 ans à < 8 ans : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 ans à < 12 ans : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 12 ans à < 19 ans : 100 UI/kg toutes les 12 heures.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : Dans un essai prospectif (étude EThIG), 810 femmes enceintes ont été assignées à l’une des trois stratégies posologiques décrites ci-après, en fonction de facteurs de risque prédéfinis liés à leurs antécédents de thromboembolie veineuse et à leur degré de thrombophilie. Les femmes à faible risque (groupe I) ont reçu 50 à 100 UI de daltéparine/kg/jour pendant 14 jours, après l’accouchement. Les femmes à risque élevé (groupe II) ou très élevé (groupe III) ont reçu de la daltéparine du début de l’étude jusqu’à 6 semaines après l’accouchement (50 à 100 UI et 100 à 200 UI/kg/jour, respectivement). Une thromboembolie veineuse symptomatique est survenue chez 5 femmes (0,6 %; IC à 95 % : de 0,2 à 1,5 %). Il n’y a eu aucune manifestation dans le groupe I. Trois femmes du groupe II (2 avant l’accouchement et 1, après) de même que 2 femmes du groupe III (après l’accouchement dans les 2 cas) ont présenté une thromboembolie veineuse. Des hémorragies considérées comme graves sont survenues à 24 reprises (3,0 %, IC à 95 % : de 1,9 à 4,4 %) chez 22 femmes (2,7 %, IC à 95 % : de 1,8 à 4,2 %), mais aucune n’a été mortelle. On a observé une thrombocytopénie chez 18 femmes (2,2 %; IC à 95 % : de 1,4 à 3,6 %), sans que celle-ci ne présente les caractéristiques cliniques ou microbiologiques de la thrombocytopénie provoquée par l’héparine.
• Insuffisance rénale : Chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse, la demi-vie terminale moyenne de l’activité anti-Xa après une dose unique de 5000 UI de Fragmin par voie i.v. était de 5,7 ± 2,0 heures, ce qui est considérablement plus long que les valeurs observées chez des volontaires en bonne santé; on peut donc s’attendre à une accumulation plus importante chez ces patients (voir Fonction rénale et Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée).
  Dans une étude de cohortes multicentrique et prospective menée sans insu (essai DIRECT) auprès de patients atteints d’insuffisance rénale sévère, aiguë ou chronique, ou traités par dialyse, se trouvant dans un état critique (clairance moyenne de la créatinine de 18,9 mL/min), 138 patients admissibles ont reçu au moins une dose de 5000 UI de daltéparine par voie sous-cutanée 1 fois par jour à titre de thromboprophylaxie. La médiane de la durée du traitement par la daltéparine a été de 7 jours. Deux fois par semaine, on a mesuré la concentration minimale d’anti-Xa, 20 heures après l’administration de la dose, afin d’évaluer la bioaccumulation du médicament (que l’on a définie comme correspondant à une concentration d’anti‑Xa > 0,40 UI/mL). Aucun patient (0 %; IC à 95 % : de 0 à 3,0) n’a présenté de bioaccumulation pendant cette étude. Les concentrations maximales d’anti-Xa ont varié entre 0,29 UI/mL et 0,34 UI/mL, et les concentrations minimales ont été inférieures à la limite de détection (< 0,06 UI/mL). Les concentrations maximales d’anti-Xa correspondaient aux concentrations prophylactiques maximales d’anticoagulation de 0,20 à 0,40 UI/mL observées chez d’autres patients hospitalisés pour une maladie ou une chirurgie.
• Obésité: Dans une étude de cohortes prospective, 37 patients ayant un excès de poids ont été répartis a priori en 3 catégories en fonction de leur surpoids (par rapport à leur poids idéal) : (A) surpoids de 20 % ou moins (n = 13); (B) surpoids de 20 à 40 % (n = 14); et (C) surpoids de plus de 40 % (n = 10). Tous les patients ayant une concentration sérique de créatinine < 150 µmol/L ont reçu, 1 fois par jour pendant au moins 5 jours, une dose de 200 UI/kg de daltéparine sodique calculée en fonction de leur poids réel, administrée par voie sous-cutanée, pour le traitement d’une TVP ou d’une embolie pulmonaire. On a mesuré la concentration maximale d’anti-Xa 3 à 4 heures après l’injection du 3^e jour et la concentration minimale d’anti-Xa immédiatement avant l’injection des 3^e et 5^e jours. La dose quotidienne moyenne de daltéparine dans les groupes A, B et C a été de 14 030 UI, 17 646 UI et 23 565 UI, respectivement. La concentration maximale moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3^e jour a été de 1,01 (0,20) UI/mL, de 0,97 (0,21) UI/mL et de 1,12 (0,22) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. La concentration minimale moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3^e jour a été de 0,12 (0,05) UI/mL, de 0,11 (0,03) UI/mL et de 0,11 (0,03) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. Les concentrations minimales d’anti-Xa mesurées le 5^e jour ont été comparables. On n’a observé ni thromboembolie, ni complication hémorragique pendant ce traitement par la daltéparine.
• Patients aux soins intensifs : On a comparé, lors d’une vaste étude multicentrique et internationale avec répartition aléatoire, l’effet thromboprophylactique de la daltéparine à 5000 UI 1 fois par jour à celui de l’héparine non fractionnée (HNF) à 5000 UI deux fois par jour chez 3746 patients gravement malades ou devant subir une intervention chirurgicale ayant été admis aux soins intensifs. Le paramètre d’évaluation principal était la survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP) proximale de la jambe, diagnostiquée par échographie de compression périodique. La durée médiane du traitement à l’étude a été de 7 jours dans les deux groupes. La fréquence de TVP proximale s’est inscrite à 5,1 % sous daltéparine et à 5,8 % sous HNF. La proportion de patients ayant subi une embolie pulmonaire a été de 1,3 % dans le groupe daltéparine et de 2,3 % dans le groupe HNF. Les taux d’hémorragie majeure et de décès à l’hôpital ont été de 5,5 % et de 22,1 % avec la daltéparine, comparativement à 5,6 % et à 24,5 % avec l’HNF. Parmi ces paramètres, le seul dont le taux a différé de façon statistiquement significative entre les deux groupes est l’embolie pulmonaire.

Conserver à la température ambiante, de 15 à 30 ^oC.

La fiole à doses multiples de 25 000 UI/mL doit être utilisée dans les 2 semaines qui suivent sa perforation initiale.

Suivez les recommandations d’usage pour jeter la seringue préremplie avec protecteur d’aiguille.

Ne pas enlever les petites bulles d’air présentes dans la seringue préremplie avant de faire l’injection.

Control #: 266850
29 décembre 2022