FRAGMIN 10 Pharmacologie Clinique

10.1 Mode d’action

Fragmin est une HBPM ayant des propriétés antithrombotiques. Il agit en potentialisant l’activité de l’antithrombine III qui inhibe la formation de la thrombine et du facteur Xa. Toutefois, il potentialise de préférence l’inhibition du facteur Xa, ne provoquant qu’une faible augmentation du temps de coagulation, c.-à-d. du TCA. La daltéparine sodique se compose de molécules munies ou non d’un pentasaccharide de caractère particulier, le site de liaison à l’antithrombine, qui est essentiel à sa liaison de forte affinité à l’antithrombine (ATIII), une protéine plasmatique.

10.2 Pharmacodynamie

L’injection de Fragmin à des doses allant jusqu’à 10 000 UI (anti-Xa) administrées par voie s.‑c. au moyen d’une dose unique ou de deux doses de 5000 UI, à 12 heures d’intervalle, à des sujets en bonne santé, n’a pas modifié les tests d’agrégation plaquettaire, les tests de la fibrinolyse et les tests globaux de coagulation, comme le temps de prothrombine, le temps de thrombine et le TCA. L’administration par voie s.-c. de doses de 5000 UI de Fragmin, 2 fois par jour, durant 7 jours consécutifs à des patients subissant une chirurgie abdominale n’a pas modifié de façon marquée le TCA, le facteur plaquettaire 4 (FP4) ni la lipoprotéine-lipase.

L’activité spécifique de Fragmin correspond à celle de l’héparine non fractionnée (en ce qui concerne l’activité anti-Xa), mais a moins d’effet sur le TCA. Dans le cas de Fragmin, seules des doses élevées entraînent un allongement perceptible du TCA; la mesure du TCA ne peut donc servir que d’indicateur de surdosage. Par ailleurs, l’activité anti-Xa plasmatique du produit sert à en estimer l’effet coagulant et à en déterminer la posologie. La puissance de Fragmin s’exprime en unités internationales (UI) anti‑Xa.

L’activité spécifique de Fragmin sur le facteur Xa (par mesure de l’anti-facteur Xa en UI/mg) est de 130, et son activité spécifique sur le facteur IIa (par mesure de l’anti-facteur IIa en UI/mg) est de 58. Le rapport entre l’activité anti-Xa et l’activité anti-IIa de Fragmin est de 2,2 (celui de l’héparine non fractionnée est de 1).

La daltéparine sodique a un effet moins prononcé sur la fonction et l’adhésion des plaquettes que l’héparine; par conséquent, son effet sur l’hémostase primaire est peu important. L’héparinothérapie épuise les réserves en facteur plaquettaire 4 (FP 4), alors que l’effet de la daltéparine sodique est bien moindre à cet égard. Fragmin est également associé à une augmentation des acides gras libres et de l’activité de la lipoprotéine-lipase plasmatique moindre que l’héparine. L’administration de Fragmin semble provoquer une hausse transitoire des transaminases hépatiques au même degré que l’héparine. On n’a signalé qu’un seul cas où le taux n’est pas revenu à la normale après l’interruption du traitement. Le taux s’est néanmoins normalisé après 2 semaines.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue de Fragmin mesurée par l’activité anti-facteur Xa après son administration par voie s.-c. est de 87 ± 6 %. Comparativement à l’héparine, Fragmin est bien absorbé après son administration s.-c. La concentration plasmatique de daltéparine sodique à la suite de son administration s.-c. est facile à prévoir en raison du lien direct entre la dose administrée et l’activité anti-facteur Xa dans le plasma. L’augmentation de la dose de 2500 UI à 10 000 UI a entraîné une augmentation globale de l’ASC d’activité anti‑facteur Xa, qui était proportionnellement supérieure d’environ un tiers. En ce qui concerne le schéma posologique biquotidien de Fragmin (100 UI/kg/12 heures), l’état d’équilibre est atteint après 2 à 4 injections s.-c. (de 24 à 48 heures). 

Distribution

Il a été établi que le volume de distribution de Fragmin équivaut à environ 3 litres (de 40 à 60 mL/kg).

Les études par radiomarquage chez l’animal ont démontré que la distribution de Fragmin est semblable, que la dose soit administrée par voie i.v. ou s.-c. 

Métabolisme

Après l’administration intraveineuse de doses de 40, de 60 et de 120 UI/kg, la demi-vie plasmatique moyenne était de 2,1 ± 0,3 heure, de 2,3 ± 0,4 heure et de 2,0 ± 0,3 heure, respectivement, c’est-à-dire qu’elle était 2 fois plus longue que celle de l’héparine. La demi-vie après l’administration s.-c. de Fragmin à des doses de 2500, de 5000 et de 10 000 UI (anti-Xa) était de 3,4, de 3,3 et de 3,9 heures, respectivement. Des demi-vies plasmatiques plus longues ont été observées après l’administration d’injections s.-c., probablement à cause d’un retard d’absorption. 

Élimination

La daltéparine est excrétée principalement par les reins. Toutefois l’activité biologique des fragments éliminés par voie rénale n’est pas bien caractérisée. Après 72 heures, environ 70 % de la dose radiomarquée de Fragmin sont excrétés dans les urines, mais moins de 5 % de l’activité anti-Xa sont décelés dans les urines. La clairance plasmatique moyenne de l’activité anti-facteur Xa de la daltéparine chez des volontaires en bonne santé après l’administration en bolus i.v. uniques de 120 UI/kg était de 20,5 ± 2,45 mL/min. La daltéparine sodique, contrairement à l’héparine, ne s’élimine pas par un mécanisme saturable; la demi-vie d’élimination est donc indépendante de la dose.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants: Une étude prospective réalisée par Nohe et ses collaborateurs a évalué l’efficacité, l’innocuité et le lien inversement proportionnel à l’âge de la dose de daltéparine nécessaire à l’atteinte du seuil thérapeutique de l’activité anti-Xa plasmatique chez 48 enfants (du prématuré né à 31 semaines à l’âge de 18 ans) atteints de thrombose artérielle ou veineuse. Quatre heures après l’administration de la dose, les concentrations d’anti-Xa ont été corrigées de 0,2 à 0,4 UI/mL pour la prophylaxie et de 0,4 à 1,0 UI/mL pour le traitement. La durée de ce dernier a été de 3 à 6 mois. Dix des patients qui ont reçu la daltéparine (95 ± 52 UI/kg, 1 fois par jour par voie s.-c.) en thromboprophylaxie n’ont pas subi d’accidents thromboemboliques. La dose administrée pour le traitement antithrombotique était de 129 ± 43 UI/kg 1 fois par jour par voie s.-c. Parmi les 23 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique primaire, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 (30 %) d’entre eux et une reperméabilisation partielle chez 7 autres (30 %); chez les 9 sujets (40 %) restants, il n’y a pas eu de reperméabilisation. Chez les 8 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique secondaire après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été soit maintenue, soit améliorée. On n’a pas observé de reperméabilisation chez les 5 patients qui ont reçu la daltéparine après l’échec de la thrombolyse. De légers saignements ont été signalés chez 2 des 48 enfants (4 %); ils se sont résorbés après réduction de la dose.
  
  L’étude FRAG-A001-201 était un essai clinique sans insu, multicentrique, de phase II visant à déterminer le schéma posologique biquotidien recommandé de daltéparine (administration s.-c. à 12 heures d’intervalle), en fonction de l’âge, pour atteindre les concentrations thérapeutiques d’anti-Xa (de 0,5 à 1,0 UI/mL) 4 heures (± 1 h) après l’administration de la dose. En tout, 38 enfants atteints (n = 26) ou non (n = 12) de cancer ont reçu la daltéparine pendant un maximum de 3 mois comme traitement et comme prophylaxie secondaire de la thromboembolie veineuse, aux doses de départ définies pour 5 groupes d’âge (tableau 16). Chez tous les patients, la dose a été modifiée à la hausse ou à la baisse par paliers de 25 UI/kg pour atteindre de 0,5 à 1,0 UI/mL pendant la période d’ajustement posologique de 7 jours. Au total, 26 patients ont terminé l’étude et 12 ont arrêté prématurément le traitement (4, à cause d’effets indésirables, 3 ont refusé de poursuivre le traitement et 5 ont abandonné le traitement pour d’autres raisons). À la fin de l’étude, 21 (61,8 %) patients ont obtenu une résolution de la thromboembolie veineuse admissible; il y a eu une régression chez 7 (20,6 %) patients, 2 (5,9 %) patients ne présentaient aucun changement, aucun cas d’aggravation n’a été observé et 4 (11,8 %) patients n’ont fourni aucune donnée aux fins de cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a subi une nouvelle thromboembolie veineuse au cours de l’étude. Aucun des patients n’a reçu un traitement concomitant par des agonistes de la vitamine K.
  
  Des données supplémentaires sur la dose de daltéparine nécessaire pour atteindre la concentration thérapeutique d’anti-Xa ont été obtenues dans le cadre de l’étude Kids-DOTT et d’une étude de la clinique Mayo; les recommandations posologiques étaient comparables. Les doses médianes de daltéparine (UI/kg) nécessaires pour obtenir les concentrations thérapeutiques d’anti-Xa par groupe d’âge sont présentées au tableau 16. Dans l’étude FRAG-A001-201, le temps écoulé avant d’atteindre la concentration thérapeutique d’anti-Xa durant la période d’ajustement posologique était d’environ 4 jours pour les patients âgés < 8 ans et de 2 jours pour les patients âgés ≥ 8 ans. 

a. Données groupées de l’étude FRAG-A001-201, de l’étude Kids-DOTT (J Thromb Haemost. 2014. 12:1822) et de l’étude de la clinique Mayo (Thromb Res. 2015; 136:229). Les doses de départ étaient les suivantes : étude de la clinique Mayo : 100 UI/kg 2 fois par jour ou 200 UI/kg 1 fois par jour / étude Kids-DOTT : patients âgés de 0 à < 1 an : 150 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de 1 an à < 13 ans : 125 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de 13 ans à < 21 ans : 100 UI/kg 2 fois par jour / étude FRAG-A001-201 : patients âgés de 0 à < 8 semaines : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 semaines à < 2 ans : 150 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 2 ans à < 8 ans : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 ans à < 12 ans : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 12 ans à < 19 ans : 100 UI/kg toutes les 12 heures.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : Dans un essai prospectif (étude EThIG), 810 femmes enceintes ont été assignées à l’une des trois stratégies posologiques décrites ci-après, en fonction de facteurs de risque prédéfinis liés à leurs antécédents de thromboembolie veineuse et à leur degré de thrombophilie. Les femmes à faible risque (groupe I) ont reçu 50 à 100 UI de daltéparine/kg/jour pendant 14 jours, après l’accouchement. Les femmes à risque élevé (groupe II) ou très élevé (groupe III) ont reçu de la daltéparine du début de l’étude jusqu’à 6 semaines après l’accouchement (50 à 100 UI et 100 à 200 UI/kg/jour, respectivement). Une thromboembolie veineuse symptomatique est survenue chez 5 femmes (0,6 %; IC à 95 % : de 0,2 à 1,5 %). Il n’y a eu aucune manifestation dans le groupe I. Trois femmes du groupe II (2 avant l’accouchement et 1, après) de même que 2 femmes du groupe III (après l’accouchement dans les 2 cas) ont présenté une thromboembolie veineuse. Des hémorragies considérées comme graves sont survenues à 24 reprises (3,0 %, IC à 95 % : de 1,9 à 4,4 %) chez 22 femmes (2,7 %, IC à 95 % : de 1,8 à 4,2 %), mais aucune n’a été mortelle. On a observé une thrombocytopénie chez 18 femmes (2,2 %; IC à 95 % : de 1,4 à 3,6 %), sans que celle-ci ne présente les caractéristiques cliniques ou microbiologiques de la thrombocytopénie provoquée par l’héparine.
• Insuffisance rénale : Chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse, la demi-vie terminale moyenne de l’activité anti-Xa après une dose unique de 5000 UI de Fragmin par voie i.v. était de 5,7 ± 2,0 heures, ce qui est considérablement plus long que les valeurs observées chez des volontaires en bonne santé; on peut donc s’attendre à une accumulation plus importante chez ces patients (voir Fonction rénale et Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée).
  Dans une étude de cohortes multicentrique et prospective menée sans insu (essai DIRECT) auprès de patients atteints d’insuffisance rénale sévère, aiguë ou chronique, ou traités par dialyse, se trouvant dans un état critique (clairance moyenne de la créatinine de 18,9 mL/min), 138 patients admissibles ont reçu au moins une dose de 5000 UI de daltéparine par voie sous-cutanée 1 fois par jour à titre de thromboprophylaxie. La médiane de la durée du traitement par la daltéparine a été de 7 jours. Deux fois par semaine, on a mesuré la concentration minimale d’anti-Xa, 20 heures après l’administration de la dose, afin d’évaluer la bioaccumulation du médicament (que l’on a définie comme correspondant à une concentration d’anti‑Xa > 0,40 UI/mL). Aucun patient (0 %; IC à 95 % : de 0 à 3,0) n’a présenté de bioaccumulation pendant cette étude. Les concentrations maximales d’anti-Xa ont varié entre 0,29 UI/mL et 0,34 UI/mL, et les concentrations minimales ont été inférieures à la limite de détection (< 0,06 UI/mL). Les concentrations maximales d’anti-Xa correspondaient aux concentrations prophylactiques maximales d’anticoagulation de 0,20 à 0,40 UI/mL observées chez d’autres patients hospitalisés pour une maladie ou une chirurgie.
• Obésité: Dans une étude de cohortes prospective, 37 patients ayant un excès de poids ont été répartis a priori en 3 catégories en fonction de leur surpoids (par rapport à leur poids idéal) : (A) surpoids de 20 % ou moins (n = 13); (B) surpoids de 20 à 40 % (n = 14); et (C) surpoids de plus de 40 % (n = 10). Tous les patients ayant une concentration sérique de créatinine < 150 µmol/L ont reçu, 1 fois par jour pendant au moins 5 jours, une dose de 200 UI/kg de daltéparine sodique calculée en fonction de leur poids réel, administrée par voie sous-cutanée, pour le traitement d’une TVP ou d’une embolie pulmonaire. On a mesuré la concentration maximale d’anti-Xa 3 à 4 heures après l’injection du 3^e jour et la concentration minimale d’anti-Xa immédiatement avant l’injection des 3^e et 5^e jours. La dose quotidienne moyenne de daltéparine dans les groupes A, B et C a été de 14 030 UI, 17 646 UI et 23 565 UI, respectivement. La concentration maximale moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3^e jour a été de 1,01 (0,20) UI/mL, de 0,97 (0,21) UI/mL et de 1,12 (0,22) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. La concentration minimale moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3^e jour a été de 0,12 (0,05) UI/mL, de 0,11 (0,03) UI/mL et de 0,11 (0,03) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. Les concentrations minimales d’anti-Xa mesurées le 5^e jour ont été comparables. On n’a observé ni thromboembolie, ni complication hémorragique pendant ce traitement par la daltéparine.
• Patients aux soins intensifs : On a comparé, lors d’une vaste étude multicentrique et internationale avec répartition aléatoire, l’effet thromboprophylactique de la daltéparine à 5000 UI 1 fois par jour à celui de l’héparine non fractionnée (HNF) à 5000 UI deux fois par jour chez 3746 patients gravement malades ou devant subir une intervention chirurgicale ayant été admis aux soins intensifs. Le paramètre d’évaluation principal était la survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP) proximale de la jambe, diagnostiquée par échographie de compression périodique. La durée médiane du traitement à l’étude a été de 7 jours dans les deux groupes. La fréquence de TVP proximale s’est inscrite à 5,1 % sous daltéparine et à 5,8 % sous HNF. La proportion de patients ayant subi une embolie pulmonaire a été de 1,3 % dans le groupe daltéparine et de 2,3 % dans le groupe HNF. Les taux d’hémorragie majeure et de décès à l’hôpital ont été de 5,5 % et de 22,1 % avec la daltéparine, comparativement à 5,6 % et à 24,5 % avec l’HNF. Parmi ces paramètres, le seul dont le taux a différé de façon statistiquement significative entre les deux groupes est l’embolie pulmonaire.