EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) est indiqué pour :
Enfants (âgés de 3 mois à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA ont été établies chez les enfants âgés de 3 mois ou plus pour le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée.
Enfants (< 3 mois) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’EUCRISA chez des enfants de moins de 3 mois et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.
EUCRISA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.
Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
EUCRISA doit être appliqué deux fois par jour par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées pour prendre en charge la phase active de la maladie.
Pour le traitement d’entretien, une fois les lésions complètement ou presque complètement disparues, il faut appliquer une couche d’onguent une fois par jour sur les zones qui sont le plus souvent touchées. Si les signes et les symptômes de la maladie s’aggravent, il convient d’appliquer une couche d’onguent deux fois par jour sur les zones touchées. Lorsqu’une réponse (lésions complètement ou presque complètement disparues) est obtenue après 8 semaines ou moins d’applications biquotidiennes en phase active de la maladie, les patients peuvent passer au traitement d’entretien (1 application par jour).
EUCRISA doit être appliqué par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées par la maladie.
EUCRISA est destiné exclusivement à un usage topique et ne doit pas être administré par voie orale, ophtalmique ou intravaginale.
Préciser au patient que s’il oublie d’utiliser EUCRISA conformément aux directives reçues, il devra l’appliquer sur les zones à traiter dès que possible, puis revenir à l’horaire d’application habituel.
EUCRISA ne doit pas être administré par voie orale.
Les études cliniques ne contiennent pas de données concernant les signes et les symptômes d’un surdosage d’EUCRISA. L’application cutanée d’EUCRISA ne devrait pas entraîner de surdosage de ce médicament. En cas d’application d’un surplus d’EUCRISA, il faut essuyer complètement l’excès d’onguent.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ concentration/composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Topique | Onguent : 20 mg de crisaborole par gramme (2 %) d’onguent blanc ou blanc cassé | hydroxytoluène butylé, édétate de calcium disodique, monoglycérides et diglycérides, paraffine, gelée de pétrole blanche, propylèneglycol |
EUCRISA contient 2 % de crisaborole (p/p) dans un onguent blanc ou blanc cassé à base de gelée de pétrole et il est destiné à un usage topique. Un gramme d’EUCRISA renferme 20 mg de crisaborole dans un onguent contenant de la gelée de pétrole blanche, du propylèneglycol, des monoglycérides et diglycérides, de la paraffine, de l’hydroxytoluène butylé et de l’édétate de calcium disodique.
EUCRISA est offert dans des tubes multicouches de 30, de 60 ou de 100 g.
Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’urticaire de contact, sont survenues chez des patients traités par EUCRISA. Il faut soupçonner une hypersensibilité en présence d’un prurit, d’un œdème et d’un érythème sévères, qu’ils se manifestent au point d’application ou dans une zone éloignée de celui-ci. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, il faut cesser immédiatement l’application d’EUCRISA et instaurer le traitement qui s’impose.
Il n’existe aucune donnée sur l’emploi d’EUCRISA chez la femme enceinte qui permette d’évaluer le risque de malformation congénitale grave et de fausse couche associé à ce médicament. Dans les études sur la reproduction animale, aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé lorsque le crisaborole a été administré à des rates et à des lapines gravides par voie orale, durant l’organogenèse, à des doses qui pouvaient atteindre respectivement le triple et le double de la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH).
On ignore si EUCRISA est excrété dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets qu’il exerce sur la lactation ou sur le nourrisson allaité après son application par voie topique chez une femme qui allaite. EUCRISA passe dans la circulation générale. En l’absence de données cliniques obtenues durant la lactation, il est impossible d’établir clairement les risques auxquels EUCRISA expose les nourrissons durant l’allaitement. Par conséquent, il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé en regard de la nécessité clinique d’administrer EUCRISA à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à EUCRISA ou à l’affection sous-jacente de la mère. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain, des précautions s’imposent.
Enfants (âgés de 3 mois à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA dans le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée ont été établies chez les enfants âgés de 3 mois ou plus. L’utilisation d’EUCRISA chez les patients de ce groupe d’âge est étayée par les données de deux études valables de 28 jours, comparatives avec excipient, qui visaient à évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament chez 1313 enfants et adolescents âgés de 2 à < 18 ans; 874 d’entre eux ont reçu EUCRISA. L’effet indésirable le plus couramment signalé chez les sujets de 2 ans ou plus était la douleur au point d’application. Par ailleurs, l’utilisation d’EUCRISA chez les patients âgés de 3 mois à moins de 2 ans est étayée par les données d’une étude sans insu de 28 jours visant à établir l’innocuité et la pharmacocinétique du médicament chez 137 sujets. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été relevé chez les sujets âgés de 3 mois à moins de 2 ans (voir EFFETS INDÉSIRABLES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et ÉTUDES CLINIQUES).
L’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA chez les enfants de moins de 3 mois n’ont pas été établies.
Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.
Les réactions au point d’application ont été les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent au cours des études cliniques portant sur des patients de 2 ans ou plus atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée.
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Dans le cadre de deux études cliniques de phase III à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et comparatives avec excipient (études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302), 1012 patients âgés de 2 à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont reçu EUCRISA deux fois par jour pendant 4 semaines. Les effets indésirables ayant été signalés par ≥ 1 % des patients traités par EUCRISA sont présentés au tableau 2.
| Effet indésirable | EUCRISA Deux fois par jour N = 1012 n (%) | Excipient Deux fois par jour N = 499 n (%) |
|---|---|---|
| Douleur au point d’applicationa | 45 (4,45 %) | 6 (1,20 %) |
| ||
Dans le cadre d’une étude à double insu et comparative avec excipient sur le traitement d’entretien (étude C3291035), 497 sujets âgés de 5 mois à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont été admis à une période sans insu et ont d’abord reçu EUCRISA deux fois par jour pendant une durée maximale de 8 semaines. Les effets indésirables observés lors de la période sans insu concordaient avec la marge d’innocuité connue d’EUCRISA administré deux fois par jour. Au cours de la période d’entretien à double insu, 135 des 270 sujets ayant été répartis aléatoirement ont été traités par EUCRISA, et les 135 autres ont reçu l’excipient; les deux agents étaient administrés une fois par jour pendant 52 semaines ou jusqu’à la survenue d’une poussée de la maladie. Les effets indésirables observés dans le groupe EUCRISA étaient comparables à ceux observés dans le groupe excipient.
Au cours d’une étude multicentrique sans insu et non comparative, 137 enfants âgés de 3 mois à moins de 2 ans ont été traités par EUCRISA 2 fois par jour pendant 4 semaines. Dans l’ensemble, la marge d’innocuité d’EUCRISA dans ce groupe d’âge correspondait à celle observée lors des études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302, menées chez des sujets de 2 ans ou plus.
L’utilisation d’EUCRISA deux fois par jour chez des enfants âgés de 3 mois à 17 ans est aussi étayée par des données provenant de la période sans insu d’une durée maximale de 8 semaines de l’étude C3291035, une étude comparative avec excipient sur le traitement d’entretien menée auprès de 327 enfants. L’utilisation d’EUCRISA une fois par jour chez 82 enfants âgés de 3 mois à 17 ans est corroborée par des données provenant de la période de traitement d’entretien à double insu de 52 semaines de l’étude C3291035. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été décelé chez les enfants durant cette étude.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés chez
Troubles généraux et réactions au point d’administration : réactions au point d’application (y compris dermatite de contact et prurit)
Troubles cutanés et sous-cutanés : poussée de dermatite atopique.
Durant une étude sans insu sur l’innocuité à long terme comportant un seul groupe, 517 patients de 2 à 72 ans (dont 454 patients de 2 à 17 ans), qui avaient terminé l’une des deux études de phase III sans avoir eu de problème d’innocuité susceptible de les empêcher de poursuivre le traitement, ont reçu EUCRISA deux fois par jour de manière intermittente pendant une période maximale de 48 semaines où se sont succédé des cycles de traitement et des cycles de repos thérapeutique de 28 jours. En tout, 9 (2 %) des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la dermatite atopique, la douleur au point d’application et l’infection au point d’application.
Les résultats des analyses de laboratoire n’ont pas mis en évidence de variation d’importance clinique des valeurs moyennes ou médianes des paramètres hématologiques ou biochimiques entre le début et la fin des études cliniques menées chez des patients atteints de dermatite atopique.
Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché d’EUCRISA. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.
Réactions au point d’application
Des études in vitro sur des microsomes de foie humain ont indiqué que dans les conditions d’utilisation clinique, le crisaborole et le métabolite 1 ne devraient pas inhiber les isoenzymes du cytochrome P450 suivantes : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
Les études in vitro réalisées surdes microsomes de foie humain pour le métabolite 2 ont démontré que celui-ci n’inhibe pas l’activité de la CYP2C19, de la CYP2D6 ou de la CYP3A4, qu’il est un faible inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP2B6 et un inhibiteur modéré de la CYP2C8 et de la CYP2C9.
En somme, les études in vitrosur les hépatocytes humains ont démontré que ni le crisaborole ni les métabolites 1 et 2 ne devraient induire l’activité des isoenzymes du CYP dans les conditions d’utilisation clinique.
Des études in vitro ont révélé que ni le crisaborole ni son métabolite 1 n’inhibaient les activités des isoenzymes 1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15 du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase). Le métabolite 2 n’inhibait pas les isoenzymes 1A4, 1A6, 2B7 et 2B15. Le métabolite 2 inhibait faiblement l’UGT1A1; aucune interaction médicamenteuse d’importance clinique ne devrait toutefois avoir lieu entre le crisaborole (y compris ses métabolites) et les substrats de l’UGT1A1 à des concentrations thérapeutiques. Le métabolite 2 a de plus causé une inhibition modérée de l’UGT1A9, ce qui pourrait entraîner une élévation modérée de la concentration des substrats sensibles de l’UGT1A9.
Selon des études in vitro, ni le crisaborole ni ses métabolites 1 et 2 ne devraient être à l’origine d’interactions d’importance clinique avec des substrats de la glycoprotéine P ou des transporteurs d’anions ou de cations organiques dans les conditions d’utilisation clinique. Ni le crisaborole ni son métabolite 1 ne devraient inhiber la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP); toutefois, le métabolite 2 devrait inhiber la BCRP aux concentrations thérapeutiques.
Les interactions avec les comportements n’ont pas été établies.
La CYP2C9, l’isoenzyme la plus sensible, a fait l’objet d’une évaluation approfondie dans le cadre d’une étude clinique dans laquelle la warfarine, un substrat pour cette isoenzyme, était administrée avec EUCRISA. Les résultats de cette étude n’ont mis en évidence aucun risque d’interactions médicamenteuses.
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies, puisqu’elles ne sont pas pertinentes pour l’application topique.
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
Le crisaborole est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). L’inhibition de la PDE4 entraîne une hausse de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le crisaborole réduit la production de certaines cytokines proinflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique; cela dit, on n’a pas encore tout à fait élucidé les mécanismes spécifiques suivant lesquels cet agent exerce ses effets thérapeutiques.
En principe, lorsqu’il est administré aux doses thérapeutiques, l’onguent EUCRISA ne devrait pas entraîner d’allongement cliniquement important de l’intervalle QTc. Au cours d’une étude approfondie ayant porté sur les effets du crisaborole sur l’intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, ni le crisaborole ni ses métabolites n’ont induit d’allongement cliniquement important de cet intervalle, et ils n’ont pas non plus exercé d’effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Une étude clinique à répartition aléatoire a été réalisée pour déterminer si l’application topique répétée de l’onguent EUCRISA à 2 % sur la peau normale de volontaires sains (âgés de 18 ans ou plus), dans des conditions contrôlées, risquait d’induire une sensibilisation et de causer une irritation. Dans cette étude, EUCRISA n’a été associé à aucun signe évocateur d’un risque de sensibilisation de la peau. Certaines irritations de la peau (érythème, œdème, papules, etc.) ont été signalées.
| Cmax, ng/mL | Tmax, h (médiane [min.-max.]) | ASC0-12 h, ng•h/mL | |
|---|---|---|---|
| Moyenne à l’état d’équilibre (écart-type) | 127 (196) | 3,00 (3,00-24,0) | 949 (1240) |
Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 33 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par la maladie ± écart-type était de 49 ± 20 % (min.-max. : 27-92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué à peu près 3 mg/cm2 d’onguent EUCRISA (min.-max. : 6-30 g approximativement par application) sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 8 jours. Le seuil de détection du dosage pharmacocinétique utilisé pour déceler la présence du crisaborole dans le plasma était de 0,2 ng/mL.
La concentration plasmatique du crisaborole était mesurable chez tous les patients. Le 8e jour, la concentration plasmatique maximale (Cmax; moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 127 ± 196 ng/mL, et l’aire sous la courbe de la concentration de cet agent en fonction du temps de 0 à 12 heures après administration (ASC0-12 h; moyenne ± écart-type), de 949 ± 1240 ng·h/mL (tableau 3). La concentration du crisaborole dans la circulation générale a atteint l’état d’équilibre au bout de 8 jours. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, le facteur d’accumulation moyen du crisaborole se chiffrait à 1,9.
Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 18 sujets âgés de 3 à moins de 24 mois. Excluant les valeurs aberrantes provenant de 5 des sujets, la Cmax (moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 188 ± 100 ng/mL, et l’ASC0-12 h (moyenne ± écart-type), de 1164 ± 550 ng·h/mL.
D’après une étude in vitro, le taux de liaison du crisaborole aux protéines plasmatiques s’élève à 97 % chez l’humain.
Le crisaborole subit une biotransformation importante en métabolites inactifs. Le principal métabolite de cet agent, l’alcool 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzylique (métabolite 1), est formé par hydrolyse. Il est métabolisé à son tour en plusieurs métabolites en aval, dont un autre métabolite majeur, l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzoïque (métabolite 2), qui est formé par oxydation.
Les paramètres pharmacocinétiques des métabolites 1 et 2 ont été évalués dans le cadre de l’étude pharmacocinétique décrite ci-dessus : au bout de 8 jours, les concentrations de ces deux métabolites avaient atteint l’état d’équilibre dans l’organisme ou elles s’en étaient rapproché. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, les facteurs d’accumulation moyens des métabolites 1 et 2 s’établissaient respectivement à 1,7 et à 6,3.
L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.
Conserver à moins de 25 ˚C.
Conseiller aux patients ou à leurs aidants de lire les Renseignements destinés aux patients.
Hypersensibilité
Recommander aux patients de cesser l’application d’EUCRISA et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes d’hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Directives d’administration
Préciser aux patients ou à leurs aidants qu’EUCRISA est réservé à l’usage externe et qu’il ne doit pas être administré par voie ophtalmique, orale ou intravaginale.
Numéro de contrôle : 267872
29 août 2023
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Vous pourriez aussi communiquer directement avec le Programme Canada Vigilance pour signaler un effet indésirable ou une préoccupation concernant la qualité d'un produit en composant le 1-866-234-2345 ou visitez www.santecanada.gc.ca/medeffet.