ATIVAN 8 Effets Indésirables

ATIVAN est indiqué :

• pour le soulagement à court terme des manifestations d’anxiété excessive chez les patients souffrant de névrose d’angoisse;
• comme traitement d’appoint pour le soulagement de l’anxiété excessive pouvant survenir avant les interventions chirurgicales.

L’anxiété et le stress associés aux tensions de la vie quotidienne ne nécessitent habituellement pas de traitement par anxiolytiques.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge.

L’utilisation prolongée d’ATIVAN doit être évitée chez les personnes âgées. Une intensification de la surveillance est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures; et 4POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1Considérations posologiques).

• ATIVAN est contre-indiqué chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de glaucome aigu à angle fermé et chez ceux ayant une hypersensibilité confirmée aux benzodiazépines. 
• ATIVAN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4.1 Considérations posologiques

• Il faut toujours prescrire ATIVAN à la dose efficace la plus faible et pendant la plus brève durée possible. 
• L’arrêt brusque d’un traitement par ATIVAN ou la réduction rapide de la dose de ce médicament peuvent occasionner des signes et des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Sevrage; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance). Même si le traitement a été de courte durée, il faut éviter d’y mettre fin brusquement et procéder plutôt par réduction graduelle de la posologie sous surveillance étroite. Les symptômes de retrait (p.ex., insomnie de rebond) peuvent se manifester à la suite de l’arrêt d’un traitement d’aussi peu qu’une semaine aux doses recommandées. 
• La diminution de la dose doit être adaptée pour chaque patient. Il faut accorder une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions. 
• Si un patient éprouve des signes et des symptômes de sevrage, il y a lieu d’envisager le report de la diminution graduelle de la dose ou de remonter la dose de benzodiazépine au palier précédent avant de procéder à la réduction progressive de la dose. 

Les symptômes signalés après l’arrêt des benzodiazépines comprennent: céphalées, anxiété, tension, dépression, insomnie, agitation, confusion, irritabilité, transpiration, phénomène de rebond, dysphorie, étourdissements, déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement ou picotement des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ou aux changements perceptifs, mouvements involontaires, nausées, vomissements, diarrhée, perte d’appétit, hallucinations, délire, convulsions, tremblements, crampes abdominales et musculaires, myalgie, agitation, palpitations, tachycardie, crises de panique, vertige, hyperréflexie, perte de la mémoire à court terme et hyperthermie. Les convulsions peuvent être plus fréquentes chez les patients atteints de troubles convulsifs préexistants et chez ceux qui prennent d’autres médicaments abaissant le seuil convulsif, comme les antidépresseurs.

Maladie rénale ou hépatique

La dose d’ATIVAN doit être adaptée chez les patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale légère à modérée. Les patients devant suivre un traitement prolongé par ATIVAN doivent faire périodiquement l’objet d’hémogrammes et d’épreuves d’exploration fonctionnelle hépatique.

Lorsque le lorazépam est utilisé chez des patients souffrant de maladie hépatique ou rénale légère à modérée, il faut envisager la dose efficace la plus faible, car l’effet médicamenteux peut être prolongé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). 

Personnes âgées

Chez les personnes âgées ou affaiblies, il faut réduire la dose initiale d’environ 50% et ajuster la posologie en fonction des besoins et de la tolérance du patient. Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets des benzodiazépines (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures). L’utilisation prolongée d’ATIVAN doit être évitée chez les personnes âgées. Une intensification de la surveillance est recommandée (voir 7.1.4 Personnes âgées). 

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie d’ATIVAN (lorazépam) et la durée du traitement doivent être individualisées et graduellement adaptées avec soin, afin d’éviter une sédation excessive ou des perturbations mentales ou motrices.

Comme avec tout autre sédatif anxiolytique, des traitements de courte durée doivent être de règle pour le soulagement symptomatique de l’anxiété incapacitante chez les patients psychonévrotiques, et le premier traitement ne doit pas durer plus d’une semaine sans réévaluer la nécessité d’une prolongation limitée. Au début, on ne doit fournir au patient qu’une provision du médicament pour une semaine, sans permettre le renouvellement systématique de l’ordonnance. Les ordonnances ultérieures, quand elles sont nécessaires, doivent se limiter à de courtes périodes de traitement.

Comme le risque de dépendance peut augmenter avec la dose et la durée du traitement, prescrire la plus petite dose efficace, le moins longtemps possible, et réévaluer fréquemment la nécessité de poursuivre le traitement.

Après un emploi prolongé, l’arrêt brusque de la prise de lorazépam ou la diminution rapide de la dose peuvent provoquer des symptômes de sevrage susceptibles de mettre la vie du patient en danger et/ou un phénomène de rebond; il faut donc réduire la dose ou abandonner le traitement progressivement (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Sevrage; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance).

Anxiété généralisée: La posologie initiale recommandée pour les adultes, par voie orale, est de 2mg par jour divisés en prises de 0,5mg, 0,5mg et 1mg ou de 1mg et 1mg. La posologie quotidienne doit être soigneusement augmentée ou diminuée de 0,5mg, selon la réaction du patient et sa tolérance au produit. La posologie habituelle est de 2 à 3mg par jour. Cependant, la posologie optimale peut varier de 1 à mg par jour chez certains patients. Il est habituellement déconseillé de dépasser la dose de 6mg par jour. 

Chez les personnes âgées ou affaiblies, la posologie quotidienne initiale ne doit pas dépasser 0,5mg et elle doit être graduellement adaptée avec soin selon la tolérance de chaque patient au produit et sa réponse au traitement. 

Anxiété excessive avant les interventions chirurgicales: Adultes: La dose habituelle est de 0,05mg/kg jusqu’au maximum de 4mg au total, administrée par voie sublinguale 1 à 2 heures avant l’intervention. Comme pour toute prémédication, la dose doit être individualisée. En général, il faut réduire les doses d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC).

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. 

4.4 Administration

Placé sous la langue, le comprimé sublingual se dissout en 20 secondes environ. Pour permettre un temps d’absorption suffisant, le patient doit s’abstenir d’avaler pendant au moins deux minutes.

4.5 Dose omise

Les patients qui oublient de prendre une dose doivent communiquer avec leur professionnel de la santé pour obtenir des directives.

D’après l’expérience acquise après la commercialisation, le surdosage est survenu principalement lors de l’usage du lorazépam en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments.

Symptômes : Les symptômes de surdosage léger par des benzodiazépines, y compris le lorazépam, sont notamment la somnolence, la confusion mentale et la léthargie. Les cas de surdosage plus grave peuvent se manifester par les symptômes suivants : ataxie, hypotonie, hypotension, hypnose, coma de stade I à III et, très rarement, décès. La gravité des symptômes peut varier et, à ceux mentionnés plus haut, s’ajoutent dysarthrie, réactions paradoxales, dépression du SNC, dépression respiratoire et dépression cardiovasculaire.

Traitement : Dans le cas d’une surdose orale, si le patient n’a pas vomi spontanément et s’il est encore tout à fait conscient, on peut provoquer le vomissement à l’aide de 20 à 30 mL de sirop d’ipéca (lorsqu’il y a risque d’aspiration, le déclenchement des vomissements n’est pas recommandé). Effectuer le plus rapidement possible un lavage gastrique puis administrer 50 à 100 g de charbon activé en le laissant dans l’estomac.

Le lorazépam est peu dialysable. Le glucuronide du lorazépam, le métabolite inactif, peut être très dialysable.

Appliquer ensuite un traitement de soutien selon les besoins. Surveiller soigneusement les signes vitaux et l’équilibre hydrique. Maintenir la perméabilité des voies respiratoires et assister la respiration au besoin. Si les reins fonctionnent normalement, une diurèse forcée au moyen de liquides et d’électrolytes intraveineux peut accélérer l’élimination des benzodiazépines de l’organisme. Le recours aux diurétiques osmotiques, tel le mannitol, peut aussi être utile comme mesure d’appoint. Dans des situations plus critiques, la dialyse rénale et l’exsanguinotransfusion peuvent être indiquées. Des articles publiés indiquent que la perfusion de 0,5 à 4 mg de physostigmine, à un débit de 1 mg/min, peut faire régresser les symptômes et les signes de surdosage anticholinergique central (confusion, troubles de mémoire, troubles visuels, hallucinations, délire); il faut cependant évaluer les risques liés à l’utilisation de physostigmine (c.-à-d. le déclenchement de crises épileptiques) par rapport à ses avantages cliniques éventuels. 

Chez les patients hospitalisés, on peut utiliser le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, comme complément, mais non comme remplacement, du traitement adéquat d’un surdosage de benzodiazépines. Le médecin doit connaître le risque de crise convulsive associé à l’usage concomitant du flumazénil, en particulier chez les patients traités depuis longtemps par des benzodiazépines et lors d’un surdosage d’antidépresseurs cycliques. 

Les comprimés oraux et sublinguaux ATIVAN sont offerts dans des flacons de polyéthylène de haute densité.  

Comprimés oraux à 0,5mg offerts en flacons de 500, comprimés oraux à 1mg et à 2mg offerts en flacons de 1000

Comprimés sublinguaux à 0,5mg, à 1mg et à 2mg offerts en flacons de 100

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Utilisation concomitante d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris d’ATIVAN, et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et le décès. En raison de ces risques, réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas (voir 3- ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses graves.

Des études d’observation ont montré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité iatrogène, comparativement aux analgésiques opioïdes en monothérapie. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont utilisés en concomitance avec des benzodiazépines.

Si un médecin prend la décision de prescrire ATIVAN avec un opioïde, les deux médicaments doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles pour une période minimale. Chez les patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, la dose initiale d’ATIVAN doit être plus faible, et doit être augmentée selon la réponse clinique. Si l’administration d’un analgésique opioïde est amorcée chez un patient qui prend déjà ATIVAN, la dose initiale de l’analgésique opioïde doit être plus faible et doit être augmentée selon la réponse clinique. Il faut surveiller étroitement les patients afin de déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir SURDOSAGE).

Il faut aviser les patients et les soignants du risque de dépression respiratoire et de sédation lié à l’utilisation d’ATIVAN avec des opioïdes.

Il faut également prévenir les patients de ne pas conduire un véhicule ni d’actionner de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets résultant de l’utilisation concomitante de l’opioïde aient été déterminés.

Dépendance et tolérance

L’utilisation de benzodiazépines, y compris ATIVAN, peut donner lieu à un emploi abusif, à un emploi détourné, à une dépendance, à une dépendance physique (y compris la tolérance) et à des réactions de sevrage. L’emploi abusif et l’emploi détourné peuvent se solder par une surdose ou la mort, surtout lorsque les benzodiazépines sont associées à d’autres substances, comme les opioïdes, l’alcool ou les drogues illicites. Les benzodiazépines peuvent faire l’objet d’un emploi détourné.

Le risque de dépendance augmente avec l’intensité de la dose et la durée du traitement, mais il est également présent en cas d’utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou de troubles liés à l’utilisation de substances (y compris l’alcool). L’anxiété diurne interdose et l’anxiété de rebond peuvent augmenter le risque de dépendance chez les patients prenant ATIVAN.

• Discuter avec le patient des risques que comporte le traitement par ATIVAN et envisager l’emploi d’autres options thérapeutiques (y compris des options non médicamenteuses).
• Avant de prescrire ATIVAN, évaluer soigneusement le risque d’emploi abusif ou détourné et de dépendance de chaque patient, en tenant compte de la maladie de celui-ci et de l’emploi concomitant d’autres médicaments. ATIVAN ne devrait être administré à des personnes enclines au trouble d’utilisation de substance qu’en cas de nécessité médicale absolue, avec une extrême prudence et sous surveillance étroite.
• Il faut toujours prescrire ATIVAN à la dose efficace la plus faible et pendant la plus brève période possible.
• Il faut surveiller tous les patients prenant des benzodiazépines afin de déceler les signes d’emploi détourné ou abusif. Si un trouble d’utilisation de substance est soupçonné, évaluer le patient et l’adresser à une ressource pour le traitement du trouble, s’il y a lieu.

Sevrage: L’arrêt brusque d’un traitement par les benzodiazépines, y compris ATIVAN, ou la réduction rapide de la dose de ces médicaments peuvent occasionner des signes et des symptômes de sevrage d’intensité légère à sévère, voire menaçant le pronostic vital. Parmi les autres facteurs qui peuvent précipiter les manifestations du sevrage, on compte le passage d’une benzodiazépine à effet lent à une benzodiazépine à effet rapide, la diminution de la concentration sanguine de la benzodiazépine ou l’administration d’un antagoniste. Le risque de sevrage croît avec la dose et/ou la durée de l’utilisation, mais ce risque est également présent lors d’une brève utilisation (quelques jours ou quelques semaines) aux doses thérapeutiques recommandées. 

Les signes et les symptômes du sevrage peuvent apparaître en l’espace de quelques heures à quelques semaines après l’arrêt du traitement et malgré une réduction progressive de la dose. Certains symptômes peuvent persister pendant des mois. Étant donné qu’ils ressemblent souvent aux symptômes qui ont motivé le traitement, ils peuvent être confondus avec une rechute.  

Des signes et symptômes de sevrage sévères ou menaçant le pronostic vital, tels que catatonie, delirium tremens, dépression, effets dissociatifs (p. ex. hallucinations), manie, psychose, crises convulsives (dont l’état épileptique), ainsi qu’idées et comportements suicidaires, ont été observés.  

Figurent aussi parmi les signes et les symptômes de sevrage les crampes abdominales et musculaires, l’atteinte cognitive, la diarrhée, la dysphorie, l’anxiété extrême ou les crises de panique, les céphalées, l’hypersensibilité à la lumière, au bruit ou aux contacts physiques, l’insomnie, l’irritabilité, la douleur ou la raideur musculaires, la paresthésie, l’agitation, la transpiration, la tension, les tremblements et les vomissements. Une anxiété de rebond ou une insomnie de rebond peuvent aussi survenir. 

• Il faut éviter de mettre fin brusquement au traitement, même s’il a été de courte durée, et procéder plutôt par réduction graduelle de la posologie sous surveillance étroite.
• La diminution de la dose doit être adaptée pour chaque patient. Il faut accorder une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient éprouve des signes et des symptômes de sevrage, il y a lieu d’envisager le report de la diminution graduelle de la dose ou de remonter la dose de benzodiazépine au palier précédent avant de procéder à la réduction progressive de la dose.
• Il faut informer les patients des risques liés à l’arrêt brusque du traitement, à la diminution rapide de la dose ou au changement de médicament.
• Il faut faire comprendre au patient l’importance de consulter son professionnel de la santé pour mettre fin au traitement sans danger.
• Les patients qui éprouvent des signes et des symptômes de sevrage doivent obtenir des soins médicaux immédiatement.

(voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Dépendance et emploi abusif ou détourné, Sevrage; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques)

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des cas de sédation excessive ont été observés avec le lorazépam administré à des doses thérapeutiques normales. Par conséquent, les patients prenant ATIVAN doivent faire preuve de prudence dans les occupations exigeant de la vigilance et une bonne coordination motrice, comme l’utilisation de machines dangereuses ou la conduite de véhicules motorisés. 

Comme pour d’autres médicaments semblables agissant sur le SNC, les patients traités par le lorazépam doivent s’abstenir, pendant 24 à 48 heures, de faire fonctionner des machines, d’effectuer des tâches dangereuses ou de conduire des véhicules automobiles. La diminution des capacités peut persister plus longtemps à cause de l’âge avancé, de l’emploi concomitant d’autres médicaments, de stress chirurgical ou de l’état général du patient.

Chutes et fractures

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des personnes traitées par une benzodiazépine en raison des effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est plus élevé chez les patients qui prennent en concomitance des sédatifs (y compris des boissons alcoolisées), les personnes âgées et les patients affaiblis.

 Système immunitaire

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes sévères ont été signalées en rapport avec l’emploi de benzodiazépines. On a signalé des cas d’œdème de Quincke affectant la langue, la glotte ou le larynx après la prise de la première dose ou de doses subséquentes de benzodiazépines. Certains patients ont aussi présenté de la dyspnée, une constriction de la gorge ou des nausées et des vomissements. Certains patients ont dû être admis au service des urgences pour recevoir un traitement médical. L’œdème de Quincke au niveau de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et la mort. On ne devrait pas tenter d’administrer de nouveau une benzodiazépine à un patient qui a présenté un œdème de Quincke après un traitement avec ce type de médicament.

Système nerveux

Comme ATIVAN a un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC), il faut prévenir les patients traités par ce médicament de ne pas prendre simultanément d’autres médicaments dépresseurs du SNC.

Fonctions mentale et psychique

L’utilisation d’ATIVAN n’est pas recommandée en présence de névrose dépressive ou de réactions psychotiques.

Troubles mentaux et émotionnels : ATIVAN n’est pas recommandé dans le traitement de patients psychotiques ou déprimés. Puisque ce type de médication peut provoquer de l’excitation et d’autres réactions paradoxales chez les sujets psychotiques, il faut veiller à ne pas l’administrer à des patients ambulatoires soupçonnés d’avoir des tendances psychotiques.

Comme tout autre médicament anxiolytique et sédatif, le lorazépam ne doit pas être administré à des patients dont l’anxiété n’a pas un caractère pathologique. Ces médicaments ne sont pas efficaces non plus chez les patients atteints de troubles du caractère et de la personnalité ou de névrose obsessionnelle-compulsive.

Avec l’utilisation d’ATIVAN, il faut tenir compte de la présence possible de tendances suicidaires et de la nécessité éventuelle de mesures de protection.

Une dépression préexistante peut émerger ou s’aggraver pendant un traitement par les benzodiazépines, y compris le lorazépam. L’emploi de benzodiazépines peut mettre au jour des tendances suicidaires chez les personnes déprimées et devrait toujours être accompagné d’un traitement antidépresseur adéquat.

Fonction rénale 

Insuffisance rénale et hépatique : Puisque le foie est le lieu le plus probable de conjugaison du lorazépam et que l’élimination du lorazépam conjugué (glucuronide) est une fonction rénale, les précautions habituelles s’imposent quand ATIVAN est prescrit à des patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique d’intensité légère à modérée; il faut alors prendre soin d’adapter graduellement la posologie. Les patients devant suivre un traitement prolongé par ATIVAN doivent faire périodiquement l’objet d’hémogrammes et d’épreuves d’exploration fonctionnelle hépatique.

Lorsque le lorazépam est utilisé chez des patients souffrant de maladie hépatique ou rénale légère à modérée, il faut envisager la dose efficace la plus faible, car l’effet médicamenteux peut être prolongé.

En présence d’insuffisance hépatique sévère, il faut ajuster soigneusement la posologie d’après la réaction du patient. Des doses plus faibles peuvent suffire chez ces sujets. 

Comme c’est le cas avec toutes les benzodiazépines, l’emploi du lorazépam peut aggraver l’encéphalopathie hépatique; il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre le lorazépam en présence d’insuffisance ou d’encéphalopathie hépatiques sévères.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Risque tératogène

Grossesse: On ne doit pas administrer ATIVAN pendant la grossesse. Les résultats de plusieurs études semblent indiquer qu’il existe un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation des benzodiazépines au cours de la grossesse (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Des symptômes de retrait ont été observés chez les nouveau-nés de mères ayant ingéré des benzodiazépines pendant plusieurs semaines ou plus précédant l’accouchement. On a également noté les symptômes suivants chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des benzodiazépines au cours du dernier trimestre de la grossesse ou à l’accouchement : hypoactivité, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire, apnée, troubles de l’alimentation et altération de la réaction métabolique au stress causé par le froid.

Étant donné que le lorazépam est aussi un dérivé de la benzodiazépine, son administration est rarement justifiée chez la femme en âge de procréer. Toutefois, si le médicament est prescrit à une femme susceptible de concevoir, il faut la prévenir de se mettre en rapport avec son médecin afin d’interrompre le traitement si elle pense être enceinte ou a l’intention de le devenir.

Chez les femmes, les taux de lorazépam ou de son glucuronide dans le sang du cordon ombilical indiquent leur passage dans le placenta. ATIVAN injectable ne doit pas être employé pendant la grossesse. On ne dispose pas de données suffisantes concernant l’innocuité du lorazépam pour usage parentéral en obstétrique, y compris dans les cas de césariennes. Un tel usage n’est donc pas recommandé.

Appareil respiratoire

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre ATIVAN en présence d’une altération de la fonction respiratoire (p. ex., maladie pulmonaire obstructive chronique, syndrome d’apnée du sommeil).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

ATIVAN ne doit pas être employé pendant la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Allaitement: Le lorazépam a été décelé dans le lait humain; on ne doit donc pas l’administrer à la femme qui allaite, à moins que les bienfaits prévus pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.

Des cas de sédation et d’incapacité de téter sont survenus chez les nouveaunés de mères qui allaitent et prennent des benzodiazépines. On doit surveiller la manifestation d’effets pharmacologiques (dont la sédation et l’irritabilité) chez les nourrissons de mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Emploi chez les enfants : ATIVAN ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. L’innocuité et l’efficacité d’ATIVAN n’ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 18 ans (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Faute de données cliniques suffisantes, l’administration d’ATIVAN n’est pas recommandée chez des patients âgés de moins de 18 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des réactions paradoxales ont été signalées à l’occasion pendant un traitement par les benzodiazépines (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ce type de réactions est plus susceptible de survenir chez les enfants et les personnes âgées. Si elles se manifestent, il faut interrompre l’emploi du médicament.  

7.1.4 Personnes âgées

Les personnes âgées ou affaiblies et celles souffrant de syndrome cérébral organique sont sujettes à la dépression du SNC même lorsque les benzodiazépines sont prescrites à de faibles doses. Par conséquent, il faut commencer par administrer de très faibles doses et les adapter d’après la réaction du patient, afin d’éviter les risques de sédation excessive ou de troubles neurologiques.

Comme avec tout autre agent de prémédication, une extrême prudence s’impose dans l’administration d’ATIVAN aux personnes âgées ou très malades, ainsi qu’à celles ayant un faible volume résiduel pulmonaire, à cause du risque d’apnée ou d’arrêt cardiaque.

Des essais cliniques ont montré que la sédation causée par une injection intraveineuse de lorazépam pourrait être plus profonde et plus prolongée chez les personnes de 50 ans ou plus.

Chez les personnes âgées ou affaiblies, il faut réduire la dose initiale d’environ 50 % et ajuster la posologie en fonction des besoins et de la tolérance du patient. 

L’utilisation prolongée d’ATIVAN doit être évitée chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, susceptibles d’être plus sensibles aux effets des benzodiazépines. Dans ces populations, le risque d’atteinte cognitive, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisation et d’accidents de véhicule est plus élevé. Une intensification de la surveillance est recommandée dans cette population. 

8.1 Aperçu des effets indésirables

La somnolence est la réaction indésirable signalée le plus souvent.

Les réactions indésirables suivantes (par appareil, système ou organe) ont été signalée  : 

Organisme entier 

Œdème de Quincke, asthénie, faiblesse musculaire, réactions anaphylactiques, changement de poids, syndrome de sevrage médicamenteux, réactions d’hypersensibilité, hyponatrémie, hypothermie, syndrome d’antidiurèse inappropriée.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension, abaissement de la tension artérielle.

Appareil digestif

Nausées, constipation, modification de l’appétit, augmentation de la bilirubine, ictère, hausse des transaminases hépatiques, hausse de la phosphatase alcaline.

Système hématologique ou lymphatique

Agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie.

Système nerveux et organes des sens (les effets des benzodiazépines sur le SNC dépendent de la dose, et la dépression du SNC est d’autant plus sévère que les doses sont élevées)

Amnésie antérograde, somnolence, fatigue, sédation, ataxie, confusion, dépression, émergence de la dépression, étourdissements, modification de la libido, impuissance, réduction de l’orgasme, symptômes extrapyramidaux, tremblements, vertige, troubles visuels (dont diplopie et vision trouble), dysarthrie ou troubles de l’élocution, céphalées, convulsions, amnésie, désinhibition, euphorie, coma, idées suicidaires ou tentative de suicide, problèmes d’attention ou difficultés de concentration, troubles de l’équilibre, réactions paradoxales (y compris anxiété, agitation, excitation, hostilité, agression, rage, troubles du sommeil ou insomnie, stimulation sexuelle, hallucinations), agitation psychomotrice, abus de medicament, dépendance au médicament.

Appareil respiratoire

Dépression respiratoire, apnée, aggravation de l’apnée du sommeil (l’intensité de la dépression respiratoire attribuable aux benzodiazépines dépend de la dose, la dépression étant d’autant plus sévère que les doses sont élevées), aggravation de la maladie pulmonaire obstructive, troubles des oreilles, du nez et de la gorge.

Peau

Réactions cutanées allergiques, alopécie.

Il existe des preuves d’un développement de la tolérance aux effets sédatifs des benzodiazépines.

On sait que l’administration des benzodiazépines peut s’accompagner d’une manifestation d’hostilité et d’autres effets paradoxaux comme l’irritabilité et l’excitabilité. Les enfants et les personnes âgées peuvent être plus sujets aux réactions paradoxales. En présence de ce type de réactions, il faut interrompre l’administration du médicament. Les troubles suivants ont aussi été associés à l’emploi de benzodiazépines : hypotension, confusion mentale, difficultés d’élocution, excès de sédation et anomalies dans les épreuves fonctionnelles rénales et hépatiques ainsi que dans l’hématocrite.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Lésions, intoxications et complications liées à une intervention

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des personnes traitées par une benzodiazépine en raison des effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque augmente chez les personnes qui utilisent en concomitance des sédatifs (y compris des boissons alcoolisées), les personnes âgées et les patients affaiblis.

Dépendance/sevrage

L’apparition d’une dépendance physique et d’un syndrome de sevrage à la fin du traitement par des benzodiazépines telles qu’ATIVAN a été observée. Des symptômes sévères et menaçant le pronostic vital ont été signalés (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Dépendance et emploi abusif ou détourné; et7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance).

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Lorsque le lorazépam doit être administré en même temps que d’autres médicaments agissant sur le SNC, il faut tenir particulièrement compte des propriétés pharmacologiques de ces agents à cause de la possibilité de potentialisation des effets médicamenteux. Les benzodiazépines, dont ATIVAN, produisent des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’elles sont administrées avec d’autres agents dépresseurs du SNC comme les barbituriques, les antipsychotiques, les hypnotiques et sédatifs, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les analgésiques narcotiques, les antihistaminiques sédatifs, les anticonvulsivants, les anesthésiques et l’alcool.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les patients doivent s’abstenir de consommer de l’alcool pendant la durée du traitement par le lorazépam à cause des risques de potentialisation.

ATIVAN produit aussi un effet dépresseur sur le SNC lorsqu’il est administré avec de l’alcool éthylique, des phénothiazines, des barbituriques, des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) et d’autres antidépresseurs. L’administration concomitante de scopolamine et de lorazépam injectable a fait apparaître une fréquence plus élevée de sédation, d’hallucinations et de comportement irrationnel.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées). 

Opioïdes : En raison d’effets dépresseurs additifs sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris ATIVAN, et d’opioïdes augmente le risque de sédation profonde, de dépression respiratoire, de coma et de décès. Il faut réserver l’emploi concomitant de ces médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques s’avèrent inadéquates et administrer les plus petites doses possible des deux médicaments durant la période la plus courte possible. Il faut également surveiller étroitement les patients afin de déceler d’éventuels signes de dépression respiratoire et de sédation (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES;7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines).

Autres médicaments: Des cas d’apnée, de coma, de bradycardie, d’arrêt cardiaque et des décès ont été signalés après l’administration concomitante de lorazépam injectable et d’halopéridol. 

L’administration concomitante de la clozapine et du lorazépam peut produire une sédation marquée, une salivation excessive et de l’ataxie. 

L’administration concomitante du lorazépam et du valproate peut augmenter les concentrations plasmatiques et diminuer la clairance du lorazépam. Il faut réduire la posologie du lorazépam d’environ 50 % lors de son administration conjointe avec du valproate. 

L’administration concomitante du lorazépam et du probénécide peut accélérer le début d’action ou prolonger l’effet du lorazépam en raison d’une augmentation de la demivie et d’une diminution de la clairance totale. On doit réduire la posologie du lorazépam d’environ 50 % lors de son administration conjointe avec du probénécide. 

L’administration de théophylline ou d’aminophylline peut réduire les effets sédatifs des benzodiazépines, y compris du lorazépam. 

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies. 

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.  

10.1 Mode d’action

ATIVAN (lorazépam) est une benzodiazépine active qui exerce une action dépressive sur le système nerveux central (SNC). Il possède des propriétés anxiolytiques et sédatives utiles pour le soulagement symptomatique de l’anxiété pathologique des patients souffrant de troubles anxieux entraînant une incapacité fonctionnelle considérable. Cependant, ATIVAN n’est pas indiqué dans le traitement de l’anxiété réactionnelle.

Chez les animaux de laboratoire, le lorazépam produit des effets désinhibiteurs, sédatifs, anticonvulsivants, myorelaxants, ataxiques et hypnotiques.

ATIVAN (lorazépam) possède également une action anticonvulsivante.

On a signalé des cas d’amnésie antérograde, soit une absence de mémoire des événements survenus pendant l’effet du médicament, qui semble être en fonction de la dose.

10.2 Pharmacodynamie

Des essais du lorazépam chez les rats ont mis en évidence une diminution de la réaction d’évitement du tapis roulant sans toutefois modifier la réaction de fuite, une augmentation des réactions durant le schéma des chocs électriques dans le test du conflit, une augmentation des réactions inappropriées dans un test de discrimination et une diminution du conditionnement suppressif lorsque le lorazépam était administré avant le test de peur conditionnée, alors qu’il augmentait lorsque le lorazépam était administré avant de repasser le test. Ces effets ont été observés à des doses de 0,05 à 20 mg/kg administrées par voie i.p. Dans certains de ces tests, on a aussi utilisé du diazépam et obtenu des résultats similaires avec environ 2 à 5 fois la dose de lorazépam.

Le lorazépam a été la plus puissante des benzodiazépines testées pour entraver l’apprentissage dépendant de l’état chez des rats entraînés et affamés que l’on récompensait avec du lait sucré et qui étaient conditionnés aux réactions simples de peur par des chocs électriques légers. On a atteint une inhibition de 70 à 75 % de la peur conditionnée avec des doses intrapéritonéales de 0,9 mg/kg de lorazépam le jour d’entraînement, tandis qu’il a fallu 2,7 mg/kg de diazépam et 5 mg/kg de chlordiazépoxide ou d’oxazépam pour obtenir des résultats similaires. Conformément aux interprétations relatives à l’apprentissage dépendant de l’état, une deuxième injection de lorazépam administrée aux rats juste avant le test de rétention de la peur a complètement rétabli la réaction de conditionnement suppressif.

Des injections intrapéritonéales quotidiennes de lorazépam, de diazépam, d’oxazépam, de chlordiazépoxide, de scopolamine ou d’amobarbital, après avoir d’abord nui au comportement alimentaire, l’ont ensuite favorisé. À la suite du conditionnement des animaux à la peur, tous les médicaments, sauf la scopolamine, ont augmenté le conditionnement suppressif dans le test de rétention. À la lumière de ces essais à doses répétées, qui permettent le développement d’une tolérance des effets dépresseurs, il est peu probable que les benzodiazépines ou l’amobarbital augmentent la rétention du conditionnement suppressif par un effet secondaire dépressif.

Chez les rats conditionnés à la peur par des chocs électriques de différentes intensités, le lorazépam a davantage augmenté les temps de latence pour les boires dans le test de rétention chez les rats ayant subi des chocs de haute intensité que chez ceux ayant reçu des chocs d’intensité moyenne ou faible.

Chez les souris, le lorazépam a empêché les convulsions provoquées par le pentétrazol à de faibles doses (DE₅₀, 0,07 mg/kg par voie orale), tandis que des doses beaucoup plus fortes (0,5 à 5,0 mg/kg par voie orale) ont été nécessaires pour élever le seuil de convulsion provoquée par électrochocs. Le lorazépam administré par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse s’est révélé plus puissant que le diazépam pour neutraliser les convulsions provoquées par le pentétrazol. Le lorazépam a aussi inhibé la stimulation causée par la morphine. La DE₅₀ du lorazépam et du clonazépam pour neutraliser les convulsions était inférieure à 1 mg/kg lorsque ces médicaments étaient administrés par voie intraveineuse ou orale une minute seulement avant la provocation par le pentétrazol.

Des observations faites sur des singes ont clairement mis en évidence l’action sédative du lorazépam. Des doses relativement élevées de lorazépam ont d’abord provoqué une brève dépression suivie de longues périodes de sédation évidente. À la suite de l’administration du lorazépam, le comportement des chats et des souris a corroboré ces résultats. Chez les souris, le lorazépam s’est révélé être un sédatif plus puissant que le diazépam ou le flurazépam.

Le pouvoir anxiolytique du lorazépam a été confirmé par sa capacité d’empêcher la bagarre provoquée par choc appliqué aux pattes des souris, ainsi que par les réactions des rats et des singes-écureuils dans une série de tests du conflit considérés comme étant des prédicteurs particuliers de l’action anxiolytique.

Les effets dépresseurs généraux provenant des doses répétées de lorazépam chez les rats ont diminué rapidement tandis que son action anticonflictuelle a persisté; ces résultats semblent indiquer que, tandis que les effets anxiolytiques du lorazépam sont durables, toute perturbation du comportement est passagère.

Des doses de 5 à 5 mg/kg i.v. ont causé, chez les singes rhésus, une ataxie et une dépression évidente du SNC durant plus de cinq heures à la dose la plus élevée. La suppression du réflexe linguomandibulaire a été démontrée chez des chats anesthésiés, ce qui semble indiquer un effet myorelaxant central du lorazépam chez ces espèces. Cependant, de plus fortes doses que celles du diazépam ont été nécessaires pour produire une inhibition réflexe significative.

En utilisant la suppression des réflexes linguomandibulaires chez les chats pour mesurer la myorelaxation d’origine centrale, on a démontré que des doses intraveineuses de 0,25 à 2 mg/kg de lorazépam étaient actives de façon proportionnelle à la dose, et le fait que le réflexe rotulien n’ait pas été supprimé indique un effet préférentiel sur les voies polysynaptiques.

Des études sur l’appareil circulatoire d’animaux anesthésiés ont démontré que le lorazépam, administré à une dose de 0,1 mg/kg par injection intrapéritonéale, a peu d’effet sur la tension artérielle ou la fréquence cardiaque. Une deuxième injection de 0,9 mg/kg une heure plus tard a causé une dépression des paramètres cardiovasculaires de chats et de chiens anesthésiés. Des doses supérieures à 0,9 mg/kg ont entraîné une baisse moyenne d’environ 40 % de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque. Les électrocardiogrammes pris vers la fin de l’étude d’une durée de 33 à 34 jours durant lesquels des chiens beagle recevaient des injections intramusculaires de lorazépam n’ont indiqué que des hausses légères de la fréquence cardiaque chez les témoins recevant le véhicule comme chez les animaux traités par le médicament.

10.3 Pharmacocinétique

La demi-vie plasmatique du lorazépam est de 12 à 15 heures, celle du glucuronide étant de 16 à 20 heures. 

Absorption

Le lorazépam est rapidement absorbé après l’administration orale, les concentrations plasmatiques moyennes maximales du lorazépam à l’état libre étant atteintes après 2 heures (entre 1 et 6 heures).
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en quelques minutes après l’administration intraveineuse, alors qu’il faut attendre de 60 à 90 minutes après l’administration intramusculaire et 60 minutes après l’administration sublinguale. Par voie intramusculaire, la demi-vie d’absorption du lorazépam varie de 12 à 19 minutes, alors que, par voie orale, il faut attendre de 15 à 17 minutes de plus. La biodisponibilité s’est révélée identique par toutes les voies d’administration. 

Le lorazépam se transforme rapidement en un glucuronide n’ayant pas d’activité psychopharmacologique démontrable et il est excrété principalement dans l’urine. De très faibles quantités d’autres métabolites et de leurs conjugués ont été isolées de l’urine et du plasma. 

Distribution

À l’exception des organes d’absorption et d’excrétion, la distribution tissulaire du lorazépam marqué au ¹⁴C chez les rats était presque uniforme.  

Métabolisme

On a effectué des études sur le métabolisme des souris, des rats, des chats, des chiens et des porcs miniatures en ce qui concerne l’absorption, l’excrétion, la distribution tissulaire et la biotransformation du lorazépam. On a utilisé du médicament marqué au ¹⁴C et non marqué. Le résultat le plus important a été la conjugaison du lorazépam avec l’acide glucuronique dans toutes les espèces étudiées. Le lorazépam glucuroconjugué, essentiellement inactif comme anxiolytique, constituait une grande partie des produits d’excrétion urinaire reliés au médicament dans toutes les espèces, sauf dans le cas du rat chez lequel a eu lieu une plus grande biotransformation, en plus de la formation de glucuronide. 

Élimination

Le médicament est excrété en majeure partie (88 %) dans l’urine, dont 75 % sous forme de glucuronide. Aux concentrations pertinentes en clinique, environ 85 % du lorazépam se lie aux protéines plasmatiques.

Les concentrations maximales de lorazépam stable dans le sang entier et le plasma des rats ont été atteintes entre une demi-heure et une heure après l’administration du médicament par voie orale, et ces concentrations ont diminué jusqu’à de faibles taux en l’espace de 24 heures. Chez les chiens et les porcs miniatures, les concentrations de lorazépam administré par voie orale ont atteint leur maximum puis ont diminué rapidement, mais elles consistaient principalement en lorazépam glucuroconjugué. Ces faits concordaient avec l’élimination rapide observée chez les chiens ayant reçu du lorazépam par voie intraveineuse; dans ce cas, on n’a décelé aucun médicament libre dans le plasma six heures plus tard, et la demi-vie a été estimée à 1,6 heure. Les reins constituent la principale voie d’excrétion du lorazépam chez le chien et le porc miniature. L’excrétion biliaire a été démontrée chez le rat.

Les différences d’espèces dans les modes d’excrétion urinaire ont été soumises à une analyse qualitative chez la souris, le rat, le chat, le chien et le porc miniature. Le principal produit d’excrétion urinaire était le lorazépam glycuroconjugué. Chez les chiens, le mode de biotransformation du lorazépam a semblé être indépendant de la dose; chez les rats, il a semblé dépendant de la dose et a produit des quantités importantes de plusieurs métabolites au lieu de la prédominance de glucuroconjugué constatée dans d’autres espèces, dont l’être humain. Aucune différence n’a été observée entre les sexes dans les modes d’excrétion urinaire des espèces étudiées. Le pic d’excrétion urinaire a été observé après 2 à 6 heures, et la récupération totale du médicament dans l’urine et les matières fécales en l’espace de 48 heures a atteint 100 % chez certaines espèces. 

Populations particulières et états pathologiques

Les données pharmacocinétiques sur les populations particulières et les états pathologiques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles. 

Conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C).

Les comprimés sublinguaux doivent aussi être protégés de la lumière.

Aucune.

Numéro de contrôle : 267182
28 décembre 2022