AROMASIN (exémestane) est offert en comprimés ronds, biconvexes, blanc cassé à gris pâle. Un comprimé contient 25 mg d’exémestane et porte le nombre « 7663 » imprimé en noir d’un côté. AROMASIN est offert :
en flacons de polyéthylène de haute densité, munis d’une capsule à vis à l’épreuve des enfants, contenant 30 comprimés dosés à 25 mg;
en plaquettes alvéolées d’aluminium-PVDC et PVC-PVDC blanc opaque de 30 comprimés dosés à 25 mg; et
en plaquettes alvéolées d’aluminium-PVDC et PVC-PVDC blanc opaque de 15 comprimés dosés à 25 mg.
Les comprimés AROMASIN pour administration orale contiennent 25 mg d’exémestane. Un comprimé renferme les ingrédients inactifs suivants : mannitol, crospovidone, polysorbate 80, hydroxypropylméthylcellulose, silice, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium, siméthicone, polyéthylèneglycol 6000, saccharose, carbonate de magnésium, dioxyde de titane, parahydroxybenzoate de méthyle, polyalcool de vinyle, cire à base d’ester cétylique, talc, cire de carnauba, gomme laque et oxydes de fer.
Numéro de contrôle : 204398
6 mars 2018
Voie d’administration | Forme posologique et concentration | Excipients d’importance clinique |
Orale | Comprimé à 25 mg | Sans objet. Pour obtenir une liste complète, voir |
AROMASIN (exémestane) est indiqué pour le traitement adjuvant séquentiel du cancer du sein au stade précoce avec récepteurs d’estrogènes, chez des femmes ménopausées qui ont déjà suivi un premier traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.
L’autorisation de commercialisation repose sur l’amélioration de la survie sans maladie lors du traitement séquentiel par AROMASIN, comparativement au traitement continu par le tamoxifène. Toutefois, aucune différence significative n’a été observée entre les deux traitements pour ce qui est de la survie globale (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).
AROMASIN (exémestane) est également indiqué dans le traitement hormonal du cancer du sein avancé chez la femme naturellement ou artificiellement ménopausée et dont la maladie a évolué malgré un traitement antiestrogénique.
Les comprimés AROMASIN (exémestane) sont contre-indiqués en présence d’hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un de ses excipients.
Mises en garde et précautions importantes
Aromasin doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’emploi d’agents anticancéreux.
AROMASIN ne doit pas être administré aux femmes dont le bilan endocrinien indique qu’elles ne sont pas ménopausées, car son efficacité et son innocuité n’ont pas été établies chez ces patientes. Il ne doit pas être administré avec des agents contenant des estrogènes, car ceux-ci risquent de gêner son effet médicamenteux.
Interactions médicamenteuses
Chez les patientes qui prennent du tamoxifène et de la warfarine en concomitance, il peut être nécessaire de régler de nouveau la dose de warfarine si l’on passe du tamoxifène à l’exémestane. On a décrit une interaction possible entre le tamoxifène et la warfarine ayant commandé un réglage posologique. Par conséquent, les patientes sous warfarine ont été exclues de l’étude IES, étant donné que le risque de trouble de la coagulation inhérent au passage du tamoxifène à l’exémestane ne pouvait être écarté. Bien qu’une interaction possible entre la warfarine et l’exémestane n’ait fait l’objet d’aucune étude clinique, les résultats d’études in vitro ont permis de démontrer que l’exémestane n’inhibe pas l’activité de la CYP 2C9 (enzyme responsable de la biotransformation de la S-warfarine), et on ne s’attend pas à ce que l’exémestane modifie la pharmacocinétique de la warfarine. Par conséquent, la posologie de la warfarine doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance périodique du temps de prothrombine/RIN (rapport international normalisé) ou de toute autre épreuve appropriée de coagulation au moment du passage du tamoxifène à l’exémestane, conformément aux recommandations figurant dans la monographie de la warfarine.
Effets sur la coagulation
Jusqu’à présent, rien n’indique que l’exémestane exerce quelque effet sur l’antithrombine III. Certains composés stéroïdiens influent sur l’antithrombine III, ce qui augmente le risque d’accident thromboembolique. On ne dispose d’aucune donnée préclinique permettant d’évaluer la possibilité que l’exémestane ait un effet sur l’antithrombine III; toutefois, des études sont actuellement en cours chez l’humain. Dans le cadre d’une étude (027) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce associé à un faible risque, on n’a pas observé de variation au chapitre des paramètres de la coagulation, à savoir le temps de céphaline activée (TCA), le temps de prothrombine et le fibrinogène, que les participantes aient reçu l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73).
Lors d’une étude sur la carcinogénicité chez le rat, des doses de 30, 100 et 315 mg/kg/jour d’exémestane ont été administrées par gavage pendant 92 semaines et 104 semaines aux mâles et aux femelles, respectivement. Aucun signe d’activité cancérogène n’a été observé chez les femelles. Le volet de l’étude chez les mâles, ayant pris fin prématurément après 92 semaines, n’a pas été concluant.
Lors d’une étude d’une durée de 2 ans sur la carcinogénicité, où des doses de 50, 150 et 450 mg/kg/jour d’exémestane ont été administrées à des souris, la dose la plus élevée s’est associée à une fréquence accrue d’adénomes hépatocellulaires et d’hépatomes chez les animaux des deux sexes. On a également noté une fréquence accrue d’adénomes tubulaires rénaux chez les mâles ayant reçu la plus forte dose. Chez les souris mâles et femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée, les concentrations plasmatiques étaient telles que l’ASC était environ 34 et 75 fois plus grande que celle résultant de l’administration de la dose thérapeutique chez les femmes ménopausées. Comme les doses évaluées chez les souris n’ont pas permis de déterminer la dose maximale tolérée, on ne connaît pas les effets néoplasiques du médicament sur les organes autres que le foie et les reins (voir TOXICOLOGIE : Carcinogénicité).
L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peut accroître le risque de maladie cardiovasculaire ischémique. Durant l’étude IES (Intergroup Exemestane Study), les manifestations d’ischémie cardiaque signalées (infarctus du myocarde [IM], angine et ischémie myocardique) ont été plus nombreuses chez les patientes sous exémestane que chez les patientes sous tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; pendant le traitement ou durant le suivi : 5,8 % vs 3,8 %). De plus, certaines manifestations cardiovasculaires liées au traitement ont été plus nombreuses chez les patientes traitées par l’exémestane que chez celles ayant reçu le tamoxifène, notamment l’hypertension (9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 0,7 %). Les femmes souffrant de troubles cardiaques significatifs ont été exclues des études cliniques portant sur l’emploi de l’exémestane dans le traitement du cancer du sein au stade précoce.
L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peut favoriser l’hypercholestérolémie. Durant l’étude IES, la fréquence d’hypercholestérolémie a été plus élevée chez les patientes sous exémestane que chez celles sous tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %, respectivement).
Dans une étude (027) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce associé à un faible risque qui ont reçu de l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73), le taux plasmatique de cholestérol HDL a diminué dans une proportion de 6 à 9 % chez les patientes traitées par l’exémestane, tandis que les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, de triglycérides, d’apolipoprotéine A1, d’apolipoprotéine B et de lipoprotéine (a) n’ont pas varié. La hausse du taux d’homocystéine a été de 18 % dans le groupe exémestane contre 12 % dans le groupe placebo. L’administration d’exémestane a provoqué une augmentation significative tant des marqueurs de l’ostéoformation que de ceux de la résorption osseuse (phosphatase alcaline osseuse (BAP), propeptide N-terminal du procollagène de type 1 [P1NP] sérique, ostéocalcine sérique; télopeptide C-terminal du collagène de type I [CTX-I] sérique et urinaire, et télopeptide N-terminal du collagène de type 1 [NTX-I] urinaire).
L’emploi d’AROMASIN peut accroître le risque d’ulcère gastrique. Dans l’essai IES, sur le cancer du sein au stade précoce, on a observé une fréquence légèrement plus élevée d’ulcère gastrique dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % vs < 0,1 %). Toutefois, dans le groupe exémestane, la majorité des patientes ayant souffert d’un ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par un anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou avaient des antécédents d’ulcère gastrique.
Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (étude IES), la fréquence des anomalies hématologiques de grade ≥ 1, selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria), a été moindre dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène. La fréquence des anomalies de grade 3 ou 4, selon la classification CTC, est demeurée peu élevée (environ 0,1 %) dans les deux groupes de traitement. Chez environ 20 % des patientes ayant reçu AROMASIN durant les essais cliniques sur le cancer du sein avancé, on a noté une diminution transitoire modérée de la numération lymphocytaire, particulièrement en présence de lymphocytopénie préexistante. Toutefois, la numération lymphocytaire moyenne n’a pas varié de façon importante au fil du temps chez ces patientes. Par ailleurs, la fréquence des infections virales n’a pas augmenté de façon notable, et aucun cas d’infection par des microorganismes opportunistes n’a été relevé.
Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de bilirubine et de phosphatases alcalines ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu l’exémestane que chez celles qui avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une augmentation de la bilirubine est survenue pendant le traitement chez 5,9 % contre 0,9 % des participantes de l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le tamoxifène, ainsi que chez 6,9 % et 0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu respectivement l’exémestane et le placebo. Au cours de l’étude IES, une augmentation du taux de bilirubine de grade 3 ou 4, selon la classification CTC, a été observée chez 0,9 % des participantes sous exémestane contre 0,1 % des patientes sous tamoxifène. Durant cette même étude, le taux de phosphatases alcalines a augmenté chez 15,9 % et 3,1 % des patientes traitées par l’exémestane et le tamoxifène, respectivement. Lors de l’étude 027, ce sont 13,7 % des patientes sous exémestane contre 6,9 % des patientes sous placebo qui ont présenté une hausse.
Dans de rares cas, les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé. Ces augmentations étaient principalement attribuables à la présence de métastases hépatiques et/ou osseuses sous-jacentes. Toutefois, durant l’essai de phase III mené chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le taux de gamma-glutamyl-transférase a augmenté en l’absence de métastases hépatiques avérées chez 2,7 % et 1,8 % des patientes qui recevaient respectivement AROMASIN et l’acétate de mégestrol. De plus, dans les études de pharmacovigilance, l’élévation des taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcaline et de gamma-glutamyl-transférase à 5 fois la limite supérieure de la normale n’était pas nécessairement attribuable à la présence de métastases hépatiques ou osseuses; après l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est revenu aux valeurs normales.
De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été observés dans d’autres essais cliniques et ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.
L’emploi d’antiestrogènes, y compris AROMASIN, peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et, par conséquent, une augmentation éventuelle du risque de fracture. Les femmes présentant un risque d’ostéoporose doivent être évaluées et prises en charge conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur au pays. Les femmes qui présentaient des signes cliniques d’ostéoporose sévère ou des antécédents de fracture ostéoporotique ont été exclues des études cliniques sur l’emploi de l’exémestane dans le traitement du cancer du sein au stade précoce.
Au fil du temps, une diminution de la DMO a été observée durant ces études cliniques par suite de l’emploi d’exémestane. Dans le tableau 1, on indique la variation, par rapport aux valeurs de départ, de la DMO après 24 mois chez les patientes sous exémestane par comparaison avec les patientes ayant reçu du tamoxifène (IES) ou un placebo (027).
IES | 027 | |||
DMO | Exémestane | Tamoxifène | Exémestane n = 59 | Placebo n = 65 |
Colonne lombaire (%) | -3,68 (n = 82) | -0,19 (n = 94) | -3,51 | -2,39 |
Col du fémur (%) | -3,96 (n = 77) | -0,69 (n = 87) | -4,57 | -2,59 |
Les inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peuvent causer une arthralgie ou une myalgie susceptible d’avoir une incidence sur l’observance du traitement et sur la qualité de vie. Dans l’étude IES, 17,6 % des patientes sous exémestane ont signalé une arthralgie comme effet indésirable contre 10,8 % des patientes sous tamoxifène. Des affections apparentées à l’arthralgie, comme l’arthralgie elle-même, la dorsalgie et la douleur dans un membre, ont forcé l’abandon de l’étude chez un plus grand nombre de patientes sous AROMASIN, que de patientes sous tamoxifène (1,3 % vs 0,3 % de l’ensemble des patientes traitées).
Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de créatinine ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu l’exémestane que chez celles qui avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une élévation de la créatinine est survenue chez 6,4 % et 5,0 % des participantes de l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le tamoxifène, ainsi que chez 5,5 % et 0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu respectivement l’exémestane et le placebo.
Des cas de réactions cutanées sévères, comme l’érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été associés à l’administration d’AROMASIN. Le délai écoulé entre le début du traitement par l’exémestane et l’apparition de la pustulose exanthématique aiguë généralisée a été de 2 semaines, ce qui concorde avec le schéma temporel habituel lorsque cette réaction est liée au médicament. On doit interrompre définitivement le traitement par AROMASIN chez les patientes qui présentent des réactions cutanées sévères.
AROMASIN (exémestane) ne doit pas être administré aux femmes qui sont enceintes ou qui sont susceptibles de le devenir, car il peut être dangereux pour le fœtus. Administré à des rates gravides à des doses supérieures à 4 mg/kg/jour (24 mg/m2/jour, correspondant à environ 1,5 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain [16,0 mg/m2/jour] exprimée en mg/m2), l’exémestane a causé l’augmentation du volume placentaire, la dystocie et l’allongement de la gestation. Aucun essai comparatif bien conçu n’a porté sur l’emploi de l’exémestane chez la femme enceinte. Les femmes enceintes ou qui le deviennent alors qu’elles prennent de l’exémestane doivent être informées des risques auxquels le fœtus est exposé et de la possibilité d’un avortement spontané.
L’administration des doses mentionnées ci-dessus s’est également traduite par l’augmentation de la fréquence de résorption fœtale, la réduction du nombre de fœtus vivants et du poids des fœtus ainsi que le retard de l’ossification. L’administration de 50 mg/kg/jour d’exémestane à des rates gravides pendant l’organogenèse a causé une augmentation de la fréquence de résorption fœtale. Aucun effet tératogène n’a cependant été observé jusqu’à concurrence de 810 mg/kg/jour (4860 mg/m2/jour).
Chez la lapine gravide, l’administration de 270 mg/kg/jour d’exémestane (4320 mg/m2/jour) pendant l’organogenèse (plus de 200 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain) s’est traduite par des avortements, l’accroissement de la fréquence de résorption fœtale et la réduction du poids des fœtus; par contre, aucune augmentation de la fréquence de malformations n’a été observée (voir Toxicologie : Reproduction et tératologie).
Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique (modérée, classe B de Child Pugh; sévère, classe C de Child Pugh) que chez les volontaires sains. Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Insuffisance rénale
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2) que chez les volontaires sains. Cependant, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
On ignore si l’exémestane est excrété ou non dans le lait maternel, mais on sait qu’il passe dans le lait de la rate. Comme il existe un risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson, la mère qui reçoit AROMASIN doit cesser d’allaiter.
L’innocuité et l’efficacité d’AROMASIN n’ont pas été établies chez l’enfant.
Les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Le taux de cholestérol et le risque d’ostéoporose des femmes doivent être évalués et pris en charge conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur.
On a évalué la tolérabilité des comprimés AROMASIN (exémestane) chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce dans le cadre de 2 études comparatives bien conçues : l’étude IES (Intergroup Exemestane Study 031) (voir ESSAIS CLINIQUES) et l’étude 027 (étude comparative de phase II avec placebo et groupes parallèles menée à double insu après répartition aléatoire visant précisément à évaluer les effets d’un traitement de 2 ans par l’exémestane sur le métabolisme osseux, les hormones, les lipides et les facteurs de la coagulation).
Certains effets indésirables auxquels on s’attendait, compte tenu de ce que l’on savait des propriétés pharmacologiques et de la marge d’innocuité des médicaments étudiés, ont été activement recherchés à l’aide d’une liste de contrôle. Durant les 2 études, les signes et symptômes ont été répertoriés en fonction de leur gravité selon la classification CTC. Au cours de l’étude IES, la présence de certains troubles ou affections a été vérifiée au moyen d’une liste de contrôle, sans égard à leur gravité. Ont été pris en compte, notamment, l’infarctus du myocarde, les autres troubles cardiovasculaires, les troubles gynécologiques, l’ostéoporose, les fractures ostéoporotiques, un autre cancer primitif et les hospitalisations.
La durée médiane du traitement adjuvant était de 30,0 et de 29,9 mois pour les patientes qui recevaient AROMASIN ou le tamoxifène, respectivement, dans l’étude IES, et de 23,9 mois pour les patientes qui avaient reçu AROMASIN ou le placebo dans l’étude 027. Au moment de l’analyse principale, la durée médiane de l’observation par suite de la répartition aléatoire était de 40,4 mois pour AROMASIN et de 39,1 mois pour le tamoxifène. Au moment de la plus récente analyse, elle était passée à 53,6 mois pour AROMASIN et à 51,6 mois pour le tamoxifène. Dans l’étude 027, elle s’est établie à 30 mois pour les deux groupes.
En général, AROMASIN a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou modérés. Dans l’étude IES, 7,4 % des patientes sous AROMASIN et 6,2 % de celles sous tamoxifène et, dans l’étude 027, 12,3 % des patientes sous exémestane et 4,1 % de celles sous placebo ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Dans l’étude IES, les effets indésirables le plus fréquemment signalés (AROMASIN vs tamoxifène) ont été les bouffées vasomotrices (22 % vs 20 %), l’arthralgie (18 % vs 11 %) et la fatigue (16 % vs 15 %). Dans l’étude IES, le taux de mortalité durant le traitement, toutes causes confondues, s’est établi à 1,5 % dans les groupes AROMASIN et tamoxifène; dans le groupe AROMASIN, 6 cas de mortalité étaient dus à un accident vasculaire cérébral et 3, à l’insuffisance cardiaque, comparativement à 2 et 1 cas, respectivement, dans le groupe tamoxifène. Aucun cas de mortalité n’a été enregistré durant l’étude 027.
Le tableau 2 expose, sans égard à leur cause, les troubles et les effets indésirables survenus durant le traitement chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement de l’étude IES, ou signalés dans un délai de 1 mois après la fin du traitement.
| ||
| Pourcentage de patientes | ||
|---|---|---|
| Système ou appareil et effet indésirable selon MedDRA | AROMASIN 25 mg/jour | Tamoxifène 20 mg/jour2 |
Troubles digestifs | ||
Nausées3 | 8,9 | 9,1 |
Troubles généraux ou réaction au point d’administration | ||
Fatigue3 | 16,3 | 15,1 |
Exploration | ||
Gain pondéral | 5,7 | 6,1 |
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs | ||
Arthralgie | 17,6 | 10,8 |
Douleur dans un membre | 6,4 | 4,7 |
Dorsalgie | 9,3 | 7,7 |
Arthrose | 6,1 | 4,7 |
Ostéoporose | 5,2 | 2,9 |
Troubles du système nerveux | ||
Céphalées3 | 13,6 | 11,2 |
Étourdissements3 | 10,0 | 8,8 |
Troubles psychiatriques | ||
Insomnie3 | 12,9 | 9,0 |
Dépression | 6,2 | 5,6 |
Troubles des seins et de l’appareil reproducteur Hémorragie vaginale | 4,0 | 5,3 |
Troubles cutanés et sous-cutanés | ||
Augmentation de la transpiration3 | 12,0 | 10,6 |
Troubles vasculaires | ||
Bouffées vasomotrices3 | 21,8 | 20,1 |
Hypertension3 | 9,9 | 8,4 |
Dans l’étude IES, les manifestations d’ischémie cardiaque (infarctus du myocarde, angine et ischémie myocardique) ont été plus nombreuses dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; durant le traitement ou le suivi : 5,8 % vs 3,8 %). Aucune différence significative n’a été constatée pour ce qui est des manifestations cardiovasculaires survenues durant le traitement, y compris l’hypertension (9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 0,7 %). La proportion de patientes rapportant une hypercholestérolémie s’élevait à 3,7 % dans le groupe AROMASIN contre 2,1 % dans le groupe tamoxifène.
Dans l’étude IES, AROMASIN a été associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables intéressant l’appareil locomoteur et le système nerveux, comparativement au tamoxifène. Parmi ces effets, ceux-ci sont survenus à une fréquence inférieure à 5 % : paresthésie (2,8 % vs 1,0 %), syndrome du canal carpien (2,8 % vs 0,2 %) et neuropathie (0,5 % vs < 0,1 %).
AROMASIN a été associé à une fréquence significativement plus élevée d’ulcère gastrique, par comparaison au tamoxifène (0,7 % vs < 0,1 %). La diarrhée s’est aussi révélée plus fréquente dans le groupe AROMASIN (4,2 % vs 2,2 %). Toutefois, dans le groupe AROMASIN, la majorité des patientes ayant souffert d’un ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par un anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou avaient des antécédents d’ulcère gastrique.
Des fractures cliniques ont été signalées chez 101 patientes sous exémestane (4,5 %) et chez 75 patientes (3,3 %) sous tamoxifène.
Le tamoxifène a été associé à une fréquence accrue de crampes musculaires (3,2 % vs 1,4 %), de polypes utérins (1,8 % vs 0,4 %), de maladie thromboembolique veineuse (1,8 % vs 0,7 %), d’hyperplasie de l’endomètre (0,9 % vs < 0,1 %) et de polypectomie utérine (0,8 % vs 0,2 %).
Au cours de l’étude IES, la fréquence d’un deuxième cancer primaire (autre que mammaire) a été plus faible chez les patientes traitées par AROMASIN que chez celles qui avaient reçu du tamoxifène (3,6 % vs 5,3 %).
Le tableau 3 dresse la liste des effets indésirables survenus durant le traitement, peu importe la cause, chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement, d’après les rapports d’effets indésirables chez 73 femmes ménopausées dans chacun des groupes de traitement de l’étude 027.
| ||
% des patientes | ||
Système ou appareil et effet indésirable selon MedDRA | AROMASIN 25 mg/jour (n = 73) | placebo (n = 73) |
Troubles digestifs | ||
Nausées | 12,3 | 16,4 |
Douleurs abdominales | 11,0 | 13,7 |
Diarrhée | 9,6 | 1,4 |
Troubles généraux ou réaction au point d’administration | ||
Fatigue | 11,0 | 19,2 |
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs | ||
Arthralgie | 28,8 | 28,8 |
Douleur dans un membre | 8,2 | 6,9 |
Myalgie | 5,5 | 4,1 |
Tendinite | 5,5 | 5,5 |
Troubles du système nerveux | ||
Étourdissements | 9,6 | 9,6 |
Céphalées | 6,9 | 4,1 |
Troubles psychiatriques | ||
Insomnie | 13,7 | 15,1 |
Dépression | 9,6 | 6,9 |
Anxiété | 4,1 | 5,5 |
Infections et infestations | ||
Infection des voies urinaires | 8,2 | 8,2 |
Troubles cutanés et sous-cutanés | ||
Augmentation de la transpiration | 17,8 | 20,6 |
Alopécie | 15,1 | 4,1 |
Dermatite | 6,9 | 1,4 |
Troubles vasculaires | ||
Bouffées vasomotrices | 32,9 | 24,7 |
Hypertension | 15,1 | 6,9 |
La gravité de la plupart des effets indésirables était de grade 1 ou 2 tant chez les patientes traitées par AROMASIN que chez celles qui avaient reçu un placebo.
En tout, 1058 patientes n’ayant pas répondu à un traitement par le tamoxifène ont reçu AROMASIN (exémestane) en comprimés à 25 mg 1 fois par jour durant le programme d’essais cliniques. En général, AROMASIN a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou modérés. Un seul cas de mortalité a été éventuellement lié à l’emploi d’AROMASIN : après 9 semaines de traitement, une femme de 80 ans atteinte d’une maladie coronarienne établie a succombé à un infarctus du myocarde compliqué d’une défaillance polyviscérale. Au cours du programme d’essais cliniques, seulement 2,8 % des patientes ont abandonné le traitement par AROMASIN en raison d’effets indésirables, surtout durant les 10 premières semaines de traitement. Les abandons tardifs motivés par des effets indésirables ont été rares (0,3 %).
Durant l’essai de phase III, 358 patientes ont été traitées par AROMASIN et 400, par l’acétate de mégestrol. Les abandons motivés par des effets indésirables ont été moins nombreux chez les femmes qui recevaient l’exémestane plutôt que l’acétate de mégestrol (1,7 % et 5 % respectivement). Les effets indésirables signalés au cours de cet essai et considérés comme liés au traitement par AROMASIN ou de cause indéterminée étaient les suivants : bouffées vasomotrices (12,6 %), nausées (9,2 %), fatigue (7,5 %), transpiration accrue (4,5 %) et augmentation de l’appétit (2,8 %). La proportion des patientes chez qui le gain pondéral était excessif (plus de 10 % du poids initial) était significativement plus élevée dans le groupe qui recevait l’acétate de mégestrol que dans le groupe traité par l’exémestane (17,1 et 7,6 % respectivement; p = 0,001). Le tableau 4 expose les effets indésirables de tous les grades de toxicité définis par le National Cancer Institute (NCI), indépendamment de leur cause, rapportés chez au moins 5 % des participantes à l’essai de phase III selon qu’elles recevaient AROMASIN ou l’acétate de mégestrol.
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Effet indésirable | AROMASIN 25 mg 1 f.p.j. | Acétate demégestrol 40 mg 4 f.p.j. |
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Tous les effets confondus | 79,3 | 80 |
Troubles cutanés et sous-cutanés | ||
Transpiration accrue | 6,1 | 9,0 |
Troubles généraux ou réaction au point d’administration | ||
Fatigue | 21,8 | 29,3 |
Douleur | 13,1 | 12,5 |
Symptômes de type grippal | 5,9 | 5,3 |
Troubles vasculaires | ||
Hypertension artérielle | 4,7 | 5,8 |
Bouffées vasomotrices | 13,4 | 5,5 |
Troubles psychiatriques | ||
Dépression | 12,8 | 8,8 |
Insomnie | 10,9 | 9,0 |
Anxiété | 10,1 | 10,8 |
Étourdissements | 8,1 | 5,8 |
Céphalées | 8,1 | 6,5 |
Troubles digestifs | ||
Nausées | 18,4 | 11,5 |
Vomissements | 7,3 | 3,8 |
Douleurs abdominales | 6,1 | 10,5 |
Anorexie | 6,1 | 4,8 |
Constipation | 4,7 | 8,0 |
Diarrhée | 3,6 | 5,0 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition Augmentation de l’appétit | 2,8 | 5,8 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||
Dyspnée | 9,8 | 15,0 |
Toux | 5,9 | 7,0 |
Durant tout le programme d’essais cliniques sur le cancer du sein au stade avancé (n = 1058), les autres effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patientes recevant 25 mg d’AROMASIN 1 f.p.j. comprennent : douleur au siège de la tumeur (8 %), œdème périphérique (7,6 %), asthénie (5,8 %) et fièvre (5 %). Les effets indésirables moins fréquents, mais tout de même courants, touchant de 1 à 5 % des participantes ont été les suivants : anomalies des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines), élévation du taux de bilirubine, arthralgie, œdème périphérique, dorsalgie, dyspepsie, paresthésie, bronchite, éruption cutanée, douleur thoracique, œdème, hypertension artérielle, infection des voies respiratoires supérieures, prurit, infection des voies urinaires, fracture pathologique, alopécie, œdème des jambes, sinusite, douleur osseuse, infection, pharyngite, rhinite, hypoesthésie, confusion et lymphœdème.
Les effets indésirables et troubles signalés depuis la commercialisation du médicament comprennent des cas survenus durant d’autres essais cliniques (non mentionnés précédemment) ainsi que des rapports du programme de pharmacovigilance. Comme ces manifestations ne sont pas rapportées de façon constante, il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence ou d’établir clairement une relation causale avec l’exposition au médicament. Les manifestations suivantes sont énumérées par système et organe, selon la classification MedDRA.
Troubles vasculaires : L’accident vasculaire cérébral, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde font partie des effets indésirables ou troubles signalés le plus fréquemment depuis la commercialisation du produit.
Troubles cardiaques : Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été associés à la prise d’AROMASIN.
Troubles du système nerveux : Le syndrome du canal carpien et la paresthésie ont été signalés fréquemment depuis la commercialisation du produit.
Troubles hépatobiliaires : De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été observés durant d’autres essais cliniques et signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.
Épreuves de laboratoire : Les hausses des taux d’ALAT et d’ASAT et des taux sanguins de bilirubine et de phosphatases alcalines décrites précédemment comme des manifestations fréquentes ont aussi été rapportées très fréquemment durant d’autres essais cliniques. De plus, depuis la commercialisation du produit, des cas où les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale ont également été observés. L’élévation du taux d’enzymes hépatiques n’était pas nécessairement attribuable à la présence de métastases hépatiques ou osseuses; après l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est revenu aux valeurs normales.
Troubles cutanés et sous cutanés : Des cas de réactions cutanées sévères, comme l’érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée, ainsi que des cas d’urticaire et de prurit ont aussi été associés à AROMASIN.
Troubles du système immunitaire : Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, sont survenus de 8 heures à 26 jours après le début du traitement par l’exémestane.
D’après les résultats d’études in vitro, AROMASIN (exémestane) est métabolisé par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et des aldocétoréductases, et n’inhibe aucune des principales isoenzymes de ce cytochrome, y compris les isoenzymes 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A. Pendant un essai clinique sur la pharmacocinétique, l’inhibition spécifique de l’isoenzyme 3A4 par l’administration de kétoconazole n’a pas eu d’incidence significative sur la pharmacocinétique de l’exémestane. Bien qu’on ait observé certains effets d’ordre pharmacocinétique pendant une étude portant sur les interactions pharmacocinétiques avec la rifampine, un inducteur puissant de la CYP 3A4, la suppression des estrogènes plasmatiques (sulfate d’estrone) liée à l’administration d’exémestane n’a pas été affectée, et il n’a pas été nécessaire de régler la posologie.
Chez les patientes qui prennent du tamoxifène et de la warfarine en concomitance, il peut être nécessaire de régler de nouveau la dose de warfarine si l’on passe du tamoxifène à l’exémestane. On a décrit une interaction possible entre le tamoxifène et la warfarine ayant commandé un réglage posologique. Par conséquent, les patientes sous warfarine ont été exclues de l’étude IES, étant donné que le risque de trouble de la coagulation inhérent au passage du tamoxifène à l’exémestane ne pouvait être écarté. Bien qu’une interaction possible entre la warfarine et l’exémestane n’ait fait l’objet d’aucune étude clinique, les résultats d’études in vitro ont permis de démontrer que l’exémestane n’inhibe pas l’activité de la CYP 2C9 (enzyme responsable de la biotransformation de la S-warfarine), et on ne s’attend pas à ce que l’exémestane modifie la pharmacocinétique de la warfarine. Par conséquent, la posologie de la warfarine doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance périodique du temps de prothrombine/RIN (rapport international normalisé) ou de toute autre épreuve appropriée de coagulation au moment du passage du tamoxifène à l’exémestane, conformément aux recommandations figurant dans la monographie de la warfarine.
On n’a observé aucune variation pertinente sur le plan clinique des résultats des épreuves de laboratoire.
La posologie recommandée des comprimés AROMASIN (exémestane) employés pour le traitement du cancer du sein au stade précoce ou avancé est de 25 mg, 1 f.p.j., à prendre après un repas.
Chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, l’administration d’AROMASIN doit se poursuivre jusqu’à concurrence de 5 ans d’un traitement endocrinien adjuvant, ou jusqu’à la récidive locale du cancer ou l’apparition de métastases à distance ou d’un cancer dans l’autre sein.
Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le traitement par AROMASIN doit se poursuivre jusqu’à ce qu’on observe des signes évidents d’évolution de la tumeur.
Aucun réglage posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
Divers essais cliniques ont comporté l’administration d’une dose unique de comprimés AROMASIN (exémestane) atteignant 800 mg à des femmes volontaires saines et de doses quotidiennes atteignant 600 mg pendant 12 semaines à des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé. Le médicament a été bien toléré à ces doses. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de l’exémestane. Le traitement doit être symptomatique. Des soins généraux de soutien, incluant la surveillance fréquente des signes vitaux et l’observation étroite de la patiente, sont indiqués.
Un jeune garçon d’âge inconnu a ingéré accidentellement un comprimé d’exémestane dosé à 25 mg. L’examen physique initial n’a rien révélé d’anormal, mais les analyses sanguines effectuées 1 heure après l’ingestion ont indiqué la présence d’une leucocytose (25 000 globules blancs/mm3 dont 90 % de neutrophiles). Les analyses sanguines réalisées 4 jours après l’incident ont donné des résultats normaux. Aucun traitement n’a été prescrit.
Chez le rat et le chien, la mort est survenue après la prise orale de doses uniques de 5000 et 3000 mg/kg respectivement (environ 2000 et 4000 fois la dose recommandée chez l’humain, exprimée en mg/m2).
Dans les tumeurs mammaires, la croissance des cellules cancéreuses est souvent estrogénodépendante, et on s’attend donc que la suppression efficace et continue de la production d’estrogènes chez la patiente atteinte d’un cancer du sein hormonosensible ait un effet antitumoral. L’enzyme clé de la conversion des androgènes en estrogènes chez les femmes, ménopausées ou non, est l’aromatase. L’ovaire est la principale source d’estrogènes (essentiellement d’estradiol) avant la ménopause, mais après celle-ci, les estrogènes circulants proviennent surtout de la conversion, par l’aromatase, des androgènes surrénaliens et ovariens (surtout l’androstènedione) en estrogènes (essentiellement l’estrone) dans les tissus périphériques. Cette conversion a lieu surtout dans les tissus adipeux, mais aussi dans le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires. La suppression de la synthèse des estrogènes, par inhibition de l’aromatase, constitue un traitement efficace et sélectif chez la femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein hormonodépendant.
AROMASIN (exémestane) est un inactivateur puissant de l’aromatase, qui cause la suppression de la synthèse des estrogènes et l’inhibition de l’aromatisation périphérique.Il s’agit d’un inhibiteur stéroïdien de type I, irréversible et structurellement apparenté à son substrat naturel, l’androstènedione. L’exémestane est un inactivateur compétitif spécifique de l’aromatase placentaire humaine, qui s’est révélé plus puissant in vitro qu’un autre inhibiteur irréversible de l’aromatase, le formestane, et qu’un inhibiteur réversible, l’aminoglutéthimide.
Des études in vivo portant sur l’inactivation de l’aromatase indiquent qu’administré par voie orale, l’exémestane est plusieurs fois plus puissant que le formestane. Il se comporte comme un faux substrat de l’aromatase et est transformé en une substance intermédiaire qui inactive cette enzyme en se fixant de façon irréversible à son site actif. Cette forme d’inactivation est également appelée inhibition-suicide. La synthèse de novo de l’aromatase est nécessaire au rétablissement de l’activité enzymatique. L’exémestane entraîne une baisse significative du taux d’estrogènes circulants chez la femme ménopausée, mais n’a aucun effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a d’effet sur les autres enzymes intervenant dans la voie stéroïdogène que s’il est présent en concentration 600 fois plus forte que la concentration nécessaire à l’inhibition de l’aromatase.
Après la prise orale d’exémestane radiomarqué, au moins 42 % de la radioactivité a été absorbée par le tube digestif. La concentration plasmatique maximale d’exémestane (Cmax) a été atteinte dans les 2 heures suivant l’administration. Le taux plasmatique d’exémestane a augmenté d’environ 40 % après un petit-déjeuner riche en matières grasses; toutefois, cette augmentation n’a pas stimulé davantage la suppression de la synthèse des estrogènes, parce que l’activité maximale avait déjà été atteinte à jeun. L’exémestane semble être absorbé plus rapidement chez la femme atteinte d’un cancer du sein que chez la femme en bonne santé. Après l’administration répétée d’exémestane, le Tmax s’est établi à 1,2 et à 2,9 heures en présence et en l’absence de cancer du sein, respectivement. L’aire sous la courbe des concentrations (ASC) moyenne consécutive à l’administration répétée d’exémestane a été environ 2 fois plus importante chez la femme atteinte d’un cancer du sein (75,4 ng•h/mL) que chez la femme en bonne santé (41,4 ng•h/mL). Toutefois, on a constaté un chevauchement considérable quant aux valeurs extrêmes des paramètres pharmacocinétiques entre ces deux populations.
L’exémestane se distribue largement dans les tissus. Il se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 90 %, et la fraction liée est indépendante de la concentration totale. Il se lie en proportion égale à l’albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La distribution de l’exémestane et de ses métabolites dans les cellules du sang est négligeable.
Après avoir atteint un maximum, la concentration plasmatique d’exémestane a diminué de manière pluriexponentielle, et la demi-vie terminale moyenne du produit s’est établie à environ 24 heures. Après la prise orale d’une dose unique d’exémestane radiomarqué, pratiquement tous les sous-produits du médicament ont été éliminés en moins de 1 semaine et en proportions à peu près égales dans l’urine et les selles. La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée dans l’urine étant inférieure à 1 % de la dose administrée, l’excrétion rénale est donc une voie d’élimination limitée. L’exémestane a été métabolisé en grande partie, et le médicament inchangé dans le plasma représentait moins de 10 % de la radioactivité totale. Les premières étapes de la biotransformation de l’exémestane sont l’oxydation du groupe méthylène en position 6 et la réduction du groupe 17-céto, suivies de la formation de nombreux métabolites secondaires. Chaque métabolite ne constitue qu’une fraction limitée des composés dérivés du médicament. Les métabolites sont inactifs ou n’inhibent l’aromatase que très peu par comparaison avec le composé parent. D’après les résultats d’études effectuées sur des préparations de foie humain, l’oxydation de l’exémestane relève principalement de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Les résultats d’autres essais cliniques indiquent que l’exémestane n’affecte pas de manière notable l’activité de l’isoenzyme 3A4. Dans les préparations de foie humain, on n’a observé aucune inhibition significative des isoenzymes du cytochrome P540 (y compris 3A4) qui participent au métabolisme des xénobiotiques. On peut en déduire que les interactions entre des médicaments et l’exémestane entraînant l’inhibition des isoenzymes sont peu probables.
Alors que les essais cliniques visaient des femmes ayant jusqu’à 99 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge.
On a comparé la pharmacocinétique de l’exémestane après l’administration d’un seul comprimé à 25 mg chez des hommes sains à jeun (âge moyen : 32 ans; min.-max. : 19-51 ans) et des femmes ménopausées saines à jeun (âge moyen : 55 ans; min.-max. : 45-68 ans). Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC étaient comparables chez les hommes (12,3 ± 5,8 ng/mL et 28,4 ± 17,3 ng•h/mL, respectivement) et les femmes (11,1 ± 4,4 ng/mL et 29,7 ± 7,8 ng•h/mL, respectivement). Il semble donc que le sexe du patient n’influe pas sur la pharmacocinétique de l’exémestane.
L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’exémestane n’a fait l’objet d’aucune évaluation systématique.
On a étudié la pharmacocinétique de l’exémestane chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane était environ 3 fois plus importante chez ces sujets que chez des volontaires sains. Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2) que chez des volontaires sains. Cependant, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été établie chez l’enfant.
Garder à une température allant de 15 à 30 °C.
Sans objet.
AROMASIN (exémestane) est offert en comprimés ronds, biconvexes, blanc cassé à gris pâle. Un comprimé contient 25 mg d’exémestane et porte le nombre « 7663 » imprimé en noir d’un côté. AROMASIN est offert :
en flacons de polyéthylène de haute densité, munis d’une capsule à vis à l’épreuve des enfants, contenant 30 comprimés dosés à 25 mg;
en plaquettes alvéolées d’aluminium-PVDC et PVC-PVDC blanc opaque de 30 comprimés dosés à 25 mg; et
en plaquettes alvéolées d’aluminium-PVDC et PVC-PVDC blanc opaque de 15 comprimés dosés à 25 mg.
Les comprimés AROMASIN pour administration orale contiennent 25 mg d’exémestane. Un comprimé renferme les ingrédients inactifs suivants : mannitol, crospovidone, polysorbate 80, hydroxypropylméthylcellulose, silice, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium, siméthicone, polyéthylèneglycol 6000, saccharose, carbonate de magnésium, dioxyde de titane, parahydroxybenzoate de méthyle, polyalcool de vinyle, cire à base d’ester cétylique, talc, cire de carnauba, gomme laque et oxydes de fer.
Numéro de contrôle : 204398
6 mars 2018
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