Dans les tumeurs mammaires, la croissance des cellules cancéreuses est souvent estrogénodépendante, et on s’attend donc que la suppression efficace et continue de la production d’estrogènes chez la patiente atteinte d’un cancer du sein hormonosensible ait un effet antitumoral. L’enzyme clé de la conversion des androgènes en estrogènes chez les femmes, ménopausées ou non, est l’aromatase. L’ovaire est la principale source d’estrogènes (essentiellement d’estradiol) avant la ménopause, mais après celle-ci, les estrogènes circulants proviennent surtout de la conversion, par l’aromatase, des androgènes surrénaliens et ovariens (surtout l’androstènedione) en estrogènes (essentiellement l’estrone) dans les tissus périphériques. Cette conversion a lieu surtout dans les tissus adipeux, mais aussi dans le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires. La suppression de la synthèse des estrogènes, par inhibition de l’aromatase, constitue un traitement efficace et sélectif chez la femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein hormonodépendant.
AROMASIN (exémestane) est un inactivateur puissant de l’aromatase, qui cause la suppression de la synthèse des estrogènes et l’inhibition de l’aromatisation périphérique.Il s’agit d’un inhibiteur stéroïdien de type I, irréversible et structurellement apparenté à son substrat naturel, l’androstènedione. L’exémestane est un inactivateur compétitif spécifique de l’aromatase placentaire humaine, qui s’est révélé plus puissant in vitro qu’un autre inhibiteur irréversible de l’aromatase, le formestane, et qu’un inhibiteur réversible, l’aminoglutéthimide.
Des études in vivo portant sur l’inactivation de l’aromatase indiquent qu’administré par voie orale, l’exémestane est plusieurs fois plus puissant que le formestane. Il se comporte comme un faux substrat de l’aromatase et est transformé en une substance intermédiaire qui inactive cette enzyme en se fixant de façon irréversible à son site actif. Cette forme d’inactivation est également appelée inhibition-suicide. La synthèse de novo de l’aromatase est nécessaire au rétablissement de l’activité enzymatique. L’exémestane entraîne une baisse significative du taux d’estrogènes circulants chez la femme ménopausée, mais n’a aucun effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a d’effet sur les autres enzymes intervenant dans la voie stéroïdogène que s’il est présent en concentration 600 fois plus forte que la concentration nécessaire à l’inhibition de l’aromatase.
Après la prise orale d’exémestane radiomarqué, au moins 42 % de la radioactivité a été absorbée par le tube digestif. La concentration plasmatique maximale d’exémestane (Cmax) a été atteinte dans les 2 heures suivant l’administration. Le taux plasmatique d’exémestane a augmenté d’environ 40 % après un petit-déjeuner riche en matières grasses; toutefois, cette augmentation n’a pas stimulé davantage la suppression de la synthèse des estrogènes, parce que l’activité maximale avait déjà été atteinte à jeun. L’exémestane semble être absorbé plus rapidement chez la femme atteinte d’un cancer du sein que chez la femme en bonne santé. Après l’administration répétée d’exémestane, le Tmax s’est établi à 1,2 et à 2,9 heures en présence et en l’absence de cancer du sein, respectivement. L’aire sous la courbe des concentrations (ASC) moyenne consécutive à l’administration répétée d’exémestane a été environ 2 fois plus importante chez la femme atteinte d’un cancer du sein (75,4 ng•h/mL) que chez la femme en bonne santé (41,4 ng•h/mL). Toutefois, on a constaté un chevauchement considérable quant aux valeurs extrêmes des paramètres pharmacocinétiques entre ces deux populations.
L’exémestane se distribue largement dans les tissus. Il se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 90 %, et la fraction liée est indépendante de la concentration totale. Il se lie en proportion égale à l’albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La distribution de l’exémestane et de ses métabolites dans les cellules du sang est négligeable.
Après avoir atteint un maximum, la concentration plasmatique d’exémestane a diminué de manière pluriexponentielle, et la demi-vie terminale moyenne du produit s’est établie à environ 24 heures. Après la prise orale d’une dose unique d’exémestane radiomarqué, pratiquement tous les sous-produits du médicament ont été éliminés en moins de 1 semaine et en proportions à peu près égales dans l’urine et les selles. La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée dans l’urine étant inférieure à 1 % de la dose administrée, l’excrétion rénale est donc une voie d’élimination limitée. L’exémestane a été métabolisé en grande partie, et le médicament inchangé dans le plasma représentait moins de 10 % de la radioactivité totale. Les premières étapes de la biotransformation de l’exémestane sont l’oxydation du groupe méthylène en position 6 et la réduction du groupe 17-céto, suivies de la formation de nombreux métabolites secondaires. Chaque métabolite ne constitue qu’une fraction limitée des composés dérivés du médicament. Les métabolites sont inactifs ou n’inhibent l’aromatase que très peu par comparaison avec le composé parent. D’après les résultats d’études effectuées sur des préparations de foie humain, l’oxydation de l’exémestane relève principalement de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Les résultats d’autres essais cliniques indiquent que l’exémestane n’affecte pas de manière notable l’activité de l’isoenzyme 3A4. Dans les préparations de foie humain, on n’a observé aucune inhibition significative des isoenzymes du cytochrome P540 (y compris 3A4) qui participent au métabolisme des xénobiotiques. On peut en déduire que les interactions entre des médicaments et l’exémestane entraînant l’inhibition des isoenzymes sont peu probables.
Alors que les essais cliniques visaient des femmes ayant jusqu’à 99 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge.
On a comparé la pharmacocinétique de l’exémestane après l’administration d’un seul comprimé à 25 mg chez des hommes sains à jeun (âge moyen : 32 ans; min.-max. : 19-51 ans) et des femmes ménopausées saines à jeun (âge moyen : 55 ans; min.-max. : 45-68 ans). Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC étaient comparables chez les hommes (12,3 ± 5,8 ng/mL et 28,4 ± 17,3 ng•h/mL, respectivement) et les femmes (11,1 ± 4,4 ng/mL et 29,7 ± 7,8 ng•h/mL, respectivement). Il semble donc que le sexe du patient n’influe pas sur la pharmacocinétique de l’exémestane.
L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’exémestane n’a fait l’objet d’aucune évaluation systématique.
On a étudié la pharmacocinétique de l’exémestane chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane était environ 3 fois plus importante chez ces sujets que chez des volontaires sains. Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2) que chez des volontaires sains. Cependant, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été établie chez l’enfant.
Dans les tumeurs mammaires, la croissance des cellules cancéreuses est souvent estrogénodépendante, et on s’attend donc que la suppression efficace et continue de la production d’estrogènes chez la patiente atteinte d’un cancer du sein hormonosensible ait un effet antitumoral. L’enzyme clé de la conversion des androgènes en estrogènes chez les femmes, ménopausées ou non, est l’aromatase. L’ovaire est la principale source d’estrogènes (essentiellement d’estradiol) avant la ménopause, mais après celle-ci, les estrogènes circulants proviennent surtout de la conversion, par l’aromatase, des androgènes surrénaliens et ovariens (surtout l’androstènedione) en estrogènes (essentiellement l’estrone) dans les tissus périphériques. Cette conversion a lieu surtout dans les tissus adipeux, mais aussi dans le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires. La suppression de la synthèse des estrogènes, par inhibition de l’aromatase, constitue un traitement efficace et sélectif chez la femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein hormonodépendant.
AROMASIN (exémestane) est un inactivateur puissant de l’aromatase, qui cause la suppression de la synthèse des estrogènes et l’inhibition de l’aromatisation périphérique.Il s’agit d’un inhibiteur stéroïdien de type I, irréversible et structurellement apparenté à son substrat naturel, l’androstènedione. L’exémestane est un inactivateur compétitif spécifique de l’aromatase placentaire humaine, qui s’est révélé plus puissant in vitro qu’un autre inhibiteur irréversible de l’aromatase, le formestane, et qu’un inhibiteur réversible, l’aminoglutéthimide.
Des études in vivo portant sur l’inactivation de l’aromatase indiquent qu’administré par voie orale, l’exémestane est plusieurs fois plus puissant que le formestane. Il se comporte comme un faux substrat de l’aromatase et est transformé en une substance intermédiaire qui inactive cette enzyme en se fixant de façon irréversible à son site actif. Cette forme d’inactivation est également appelée inhibition-suicide. La synthèse de novo de l’aromatase est nécessaire au rétablissement de l’activité enzymatique. L’exémestane entraîne une baisse significative du taux d’estrogènes circulants chez la femme ménopausée, mais n’a aucun effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a d’effet sur les autres enzymes intervenant dans la voie stéroïdogène que s’il est présent en concentration 600 fois plus forte que la concentration nécessaire à l’inhibition de l’aromatase.
Après la prise orale d’exémestane radiomarqué, au moins 42 % de la radioactivité a été absorbée par le tube digestif. La concentration plasmatique maximale d’exémestane (Cmax) a été atteinte dans les 2 heures suivant l’administration. Le taux plasmatique d’exémestane a augmenté d’environ 40 % après un petit-déjeuner riche en matières grasses; toutefois, cette augmentation n’a pas stimulé davantage la suppression de la synthèse des estrogènes, parce que l’activité maximale avait déjà été atteinte à jeun. L’exémestane semble être absorbé plus rapidement chez la femme atteinte d’un cancer du sein que chez la femme en bonne santé. Après l’administration répétée d’exémestane, le Tmax s’est établi à 1,2 et à 2,9 heures en présence et en l’absence de cancer du sein, respectivement. L’aire sous la courbe des concentrations (ASC) moyenne consécutive à l’administration répétée d’exémestane a été environ 2 fois plus importante chez la femme atteinte d’un cancer du sein (75,4 ng•h/mL) que chez la femme en bonne santé (41,4 ng•h/mL). Toutefois, on a constaté un chevauchement considérable quant aux valeurs extrêmes des paramètres pharmacocinétiques entre ces deux populations.
L’exémestane se distribue largement dans les tissus. Il se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 90 %, et la fraction liée est indépendante de la concentration totale. Il se lie en proportion égale à l’albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La distribution de l’exémestane et de ses métabolites dans les cellules du sang est négligeable.
Après avoir atteint un maximum, la concentration plasmatique d’exémestane a diminué de manière pluriexponentielle, et la demi-vie terminale moyenne du produit s’est établie à environ 24 heures. Après la prise orale d’une dose unique d’exémestane radiomarqué, pratiquement tous les sous-produits du médicament ont été éliminés en moins de 1 semaine et en proportions à peu près égales dans l’urine et les selles. La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée dans l’urine étant inférieure à 1 % de la dose administrée, l’excrétion rénale est donc une voie d’élimination limitée. L’exémestane a été métabolisé en grande partie, et le médicament inchangé dans le plasma représentait moins de 10 % de la radioactivité totale. Les premières étapes de la biotransformation de l’exémestane sont l’oxydation du groupe méthylène en position 6 et la réduction du groupe 17-céto, suivies de la formation de nombreux métabolites secondaires. Chaque métabolite ne constitue qu’une fraction limitée des composés dérivés du médicament. Les métabolites sont inactifs ou n’inhibent l’aromatase que très peu par comparaison avec le composé parent. D’après les résultats d’études effectuées sur des préparations de foie humain, l’oxydation de l’exémestane relève principalement de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Les résultats d’autres essais cliniques indiquent que l’exémestane n’affecte pas de manière notable l’activité de l’isoenzyme 3A4. Dans les préparations de foie humain, on n’a observé aucune inhibition significative des isoenzymes du cytochrome P540 (y compris 3A4) qui participent au métabolisme des xénobiotiques. On peut en déduire que les interactions entre des médicaments et l’exémestane entraînant l’inhibition des isoenzymes sont peu probables.
Alors que les essais cliniques visaient des femmes ayant jusqu’à 99 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge.
On a comparé la pharmacocinétique de l’exémestane après l’administration d’un seul comprimé à 25 mg chez des hommes sains à jeun (âge moyen : 32 ans; min.-max. : 19-51 ans) et des femmes ménopausées saines à jeun (âge moyen : 55 ans; min.-max. : 45-68 ans). Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC étaient comparables chez les hommes (12,3 ± 5,8 ng/mL et 28,4 ± 17,3 ng•h/mL, respectivement) et les femmes (11,1 ± 4,4 ng/mL et 29,7 ± 7,8 ng•h/mL, respectivement). Il semble donc que le sexe du patient n’influe pas sur la pharmacocinétique de l’exémestane.
L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’exémestane n’a fait l’objet d’aucune évaluation systématique.
On a étudié la pharmacocinétique de l’exémestane chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane était environ 3 fois plus importante chez ces sujets que chez des volontaires sains. Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2) que chez des volontaires sains. Cependant, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été établie chez l’enfant.
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