ABRILADA 5 Surdosage

Les indications ont été accordées en fonction de la similarité entre Abrilada et le médicament biologique de référence Humira.

Le traitement par Abrilada (adalimumab injectable) doit être entrepris et supervisé par un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn chez l’adulte et chez l’enfant (âgé de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus), de la colite ulcéreuse chez l’adulte et chez l’enfant (âgé de 5 à 17 ans), de l’hidradénite suppurée chez l’adulte et chez l’adolescent (âgé de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus), du psoriasis ou de l’uvéite chez l’adulte et chez l’enfant, et qui connaît le profil d’efficacité et d’innocuité d’Abrilada.

Abrilada (adalimumab injectable) est indiqué aux fins suivantes :

Polyarthrite rhumatoïde

• Atténuer les signes et les symptômes, induire une réponse clinique et une rémission clinique importantes, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive. Abrilada peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate (MTX) ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

Il faut administrer Abrilada avec du MTX lorsqu’on l’utilise comme traitement de première intention chez les patients dont la maladie a été diagnostiquée récemment et qui n’ont jamais reçu de MTX.

Abrilada peut être administré seul chez les patients qui présentent une intolérance au MTX ou lorsque ce dernier est contre-indiqué.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

• En association avec le méthotrexate (MTX), pour atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire modérément à fortement évolutive chez les patients âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement par au moins un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM). Abrilada peut être utilisé seul chez les patients qui présentent une intolérance au MTX ou lorsque le traitement prolongé par le MTX n’est pas approprié (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence, Enfants, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, Résultats des études). L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

Rhumatisme psoriasique

• Atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite évolutive, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Abrilada peut être utilisé en association avec le méthotrexate (MTX) chez les patients qui ne répondent pas de façon satisfaisante au traitement par le MTX employé seul.

Spondylarthrite ankylosante

• Atténuer les signes et les symptômes de la maladie chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique.

Maladie de Crohn chez l’adulte

• Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et/ou des immunosuppresseurs. Abrilada est également indiqué pour atténuer les signes et les symptômes et induire une rémission clinique chez ces patients s’ils ne répondent plus ou sont intolérants au traitement par l’infliximab.

Maladie de Crohn chez l’enfant

• Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique (traitement par des corticostéroïdes et/ou des aminosalicylates et/ou des immunosuppresseurs) et/ou à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha.

Colite ulcéreuse chez l’adulte

• Traiter la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et/ou l’azathioprine ou la 6‑mercaptopurine (6-MP). L’efficacité de l’adalimumab chez les patients qui ne répondaient plus ou étaient intolérants au traitement par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n’a pas été établie.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

• Induire et maintenir une rémission clinique chez les enfants de 5 ans et plus atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et/ou l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Hidradénite suppurée

• Traiter l’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive chez les adultes et chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus) qui n’ont pas répondu à un traitement classique, y compris un traitement par des antibiotiques à action générale.

Psoriasis en plaques

• Traiter le psoriasis en plaques chronique modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré, Abrilada ne devrait être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée.

Uvéite chez l’adulte

• Traiter l’uvéite non infectieuse (uvéite intermédiaire, uvéite postérieure et panuvéite) chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à une corticothérapie ou comme traitement d’épargne des corticostéroïdes chez les patients corticodépendants.

Uvéite chez l’enfant

• Traiter l’uvéite antérieure non infectieuse chronique chez les enfants âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique ainsi que chez ceux pour lesquels un traitement classique est inapproprié.

1.1 Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Compte tenu de son innocuité et de son efficacité, l’adalimumab a été autorisé pour utilisation chez les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence, Enfants, Maladie de Crohn chez l’enfant).

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée. La posologie de l’adalimumab chez ces patients a été déterminée par modélisation et simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent).

Uvéite chez l’enfant

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.

1.2 Personnes âgées

Les données tirées d’études cliniques et l’expérience d’utilisation incitent à penser que l’efficacité de l’adalimumab chez la personne âgée n’est pas différente de celle chez la personne plus jeune. On trouvera un bref exposé à ce sujet à la rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées.

Abrilada est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Abrilada est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’infections graves, comme un état septique, la tuberculose et les infections opportunistes (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Mises en garde et précautions importantes, Infections).
• Abrilada est contre-indiqué en présence d’insuffisance cardiaque modérée ou grave (classe III ou IV de la NYHA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Insuffisance cardiaque congestive).

4.1 Considérations posologiques

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Maladie de Crohn chez l’enfant.

La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent.

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée. La posologie d’Abrilada chez ces patients a été déterminée par modélisation et simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Uvéite chez l’enfant

Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Uvéite chez l’enfant.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Colite ulcéreuse chez l’enfant.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.

Personnes âgées

Les données tirées d’études cliniques et l’expérience d’utilisation incitent à penser que l’efficacité de l’adalimumab chez la personne âgée n’est pas différente de celle chez la personne plus jeune. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez cette population de patients. On trouvera un bref exposé à ce sujet à la rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées.

Sexe

Après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du patient en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde.

Origine ethnique

On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique entre les Blancs et les non-Blancs. L’appartenance ethnique du patient n’exige aucune adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’atteinte hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’atteinte rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.

États morbides

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, États morbides).

Médicaments concomitants

Les patients peuvent continuer de prendre du méthotrexate, des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des analgésiques ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie pendant le traitement par l’adalimumab. Certains patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui reçoivent l’adalimumab en monothérapie et dont la réponse au traitement par une dose de 40 mg toutes les 2 semaines diminue pourraient bénéficier d’une augmentation de la fréquence d’administration de l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les semaines.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

La dose recommandée d’Abrilada chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est déterminée en fonction du poids corporel (tableau 1). Abrilada est administré toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée. Abrilada peut être utilisé en association avec le méthotrexate ou en monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas le méthotrexate ou si la poursuite du traitement par le méthotrexate n’est pas appropriée.

Les données disponibles laissent entendre qu’on obtient habituellement une réponse clinique à l’intérieur de 12 semaines de traitement. L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab chez les patients qui n’ont pas obtenu de réponse après 16 semaines de traitement n’ont pas été établies.

L’emploi de l’adalimumab n’est pas pertinent chez l’enfant âgé de moins de 2 ans pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Chez l’enfant atteint de la maladie de Crohn fortement évolutive et chez celui atteint de la maladie de Crohn modérément évolutive qui n’ont pas répondu à un traitement classique, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Abrilada à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous‑cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour.

La posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 20 mg d’Abrilada toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4.

Chez les enfants qui présentent une poussée de la maladie ou qui ne répondent pas au traitement, l’augmentation de la dose à 40 mg toutes les 2 semaines peut être envisagée (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence).

L’emploi de l’adalimumab dans le traitement de la maladie de Crohn chez l’enfant âgé de 13 à 17 ans a été évalué dans le cadre d’études cliniques pendant une période pouvant aller jusqu’à une année.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours des 12 premières semaines.

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Chez l’adolescent atteint d’hidradénite suppurée (âgé de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus), la posologie recommandée est de 80 mg d’Abrilada à la semaine 0, suivis de 40 mg toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1, les 2 doses étant administrées par injection sous‑cutanée.

Chez l’adolescent qui n’a pas répondu de façon satisfaisante au traitement par Abrilada administré à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, une augmentation de la fréquence d’administration à raison de 40 mg toutes les semaines peut être envisagée (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent).

S’il y a lieu, l’antibiothérapie peut être poursuivie pendant le traitement par Abrilada.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 12 semaines chez le patient qui ne présente aucune amélioration durant cette période.

Uvéite chez l’enfant

La posologie recommandée d’Abrilada en association avec le méthotrexate chez l’enfant âgé de 2 ans et plus atteint d’uvéite antérieure non infectieuse chronique est établie en fonction du poids corporel (tableau 2). Aucun cas d’administration d’adalimumab sans administration concomitante de méthotrexate n’est connu chez l’enfant atteint d’uvéite.

Au moment d’instaurer le traitement par Abrilada chez des patients âgés de 6 ans et plus, une dose de départ facultative peut être administrée une semaine avant de commencer le traitement d’entretien; cette dose est de 40 mg chez les patients de moins de 30 kg et de 80 mg chez ceux de 30 kg et plus. Il n’y a pas de données cliniques sur l’emploi d’une dose de départ chez les enfants âgés de moins de 6 ans traités par l’adalimumab.

Il n’y a pas de données sur l’emploi de l’adalimumab pour le traitement de l’uvéite chez l’enfant âgé de moins de 2 ans.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

La posologie recommandée d’Abrilada chez l’enfant âgé de 5 à 17 ans atteint de colite ulcéreuse est établie en fonction du poids corporel (tableau 3). Abrilada est administré par injection sous-cutanée. Abrilada peut être offert en différentes concentrations et/ou présentations.

La dose de 160 mg peut être administrée à raison de 4 injections de 40 mg. La dose de 80 mg peut être administrée à raison de 2 injections de 40 mg. La dose de 40 mg peut être administrée à raison de 2 injections de 20 mg ou de 1 injection de 40 mg.

Il faut considérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 8 semaines chez le patient qui ne présente aucun signe de réponse au traitement après cette période.

L’emploi d’Abrilada n’est pas pertinent chez l’enfant âgé de moins de 5 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

Chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est de 40 mg d’Abrilada administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.

Rhumatisme psoriasique

Chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, la posologie recommandée est de 40 mg d’Abrilada administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique, les données disponibles laissent entendre qu’on obtient habituellement une réponse clinique à l’intérieur de 12 semaines de traitement. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période.

Spondylarthrite ankylosante

Chez le patient atteint de spondylarthrite ankylosante, la posologie recommandée est de 40 mg d’Abrilada toutes les 2 semaines administrés en une seule dose par injection sous-cutanée. On peut continuer le traitement par des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) pendant le traitement par Abrilada.

Maladie de Crohn

Chez l’adulte atteint de la maladie de Crohn, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Abrilada à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour.

Chez l’adulte atteint de la maladie de Crohn, la posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Abrilada toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4.

Pendant le traitement par Abrilada, il faut optimiser les traitements concomitants (par exemple, l’administration de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs).

Chez les patients qui présentent une poussée de la maladie, l’augmentation de la fréquence d’administration peut être envisagée (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence, Maladie de Crohn).

Certains patients qui n’ont pas répondu au traitement par Abrilada à la semaine 4 (phase d’induction) pourraient bénéficier d’un traitement d’entretien jusqu’à la semaine 12. Les données disponibles laissent entendre qu’on obtient habituellement une réponse clinique à l’intérieur de 4 semaines de traitement. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période.

L’emploi de l’adalimumab dans le traitement de la maladie de Crohn a été évalué dans le cadre d’études cliniques comparatives pendant une période pouvant aller jusqu’à une année. Dans le cadre des études ouvertes, l’emploi de l’adalimumab a été évalué chez 510 patients sur 1594 pendant une période de 3 ans, et chez 118 patients sur 1594 pendant une période d’au moins 5 ans.

Colite ulcéreuse

Chez l’adulte atteint de colite ulcéreuse, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Abrilada à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour. La posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Abrilada toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4. Le traitement par l’adalimumab ne doit se poursuivre que chez les patients ayant obtenu une réponse au cours des 8 premières semaines de traitement.

Les patients peuvent continuer de prendre des aminosalicylates et/ou des corticostéroïdes pendant le traitement par Abrilada. Les patients peuvent continuer de prendre de l’azathioprine et de la 6‑mercaptopurine (6-MP) pendant le traitement par Abrilada, si cela est nécessaire (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Mises en garde et précautions importantes).

La dose de corticostéroïdes peut être réduite graduellement conformément aux lignes directrices de pratique clinique pendant le traitement d’entretien.

Hidradénite suppurée

Chez l’adulte atteint d’hidradénite suppurée, la posologie recommandée pour la dose d’induction est de 160 mg à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour.

Chez l’adulte atteint d’hidradénite suppurée, la posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Abrilada toutes les semaines à compter de la semaine 4.

S’il y a lieu, l’antibiothérapie peut être poursuivie pendant le traitement par Abrilada.

Il faut reconsidérer la poursuite du traitement au-delà de 12 semaines chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période.

Psoriasis en plaques

Chez l’adulte atteint de psoriasis, la posologie recommandée d’Abrilada est 1 dose initiale de 80 mg administrée par voie sous-cutanée (2 injections de 40 mg), suivie de 1 dose d’entretien de 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée, 1 semaine après l’administration de la dose initiale.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 16 semaines chez le patient qui ne répond pas au traitement après cette période.

Uvéite

Chez l’adulte atteint d’uvéite non infectieuse, la posologie recommandée d’Abrilada est 1 dose initiale de 80 mg administrée par voie sous-cutanée (2 injections de 40 mg), suivie de 1 dose d’entretien de 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée, 1 semaine après l’administration de la dose initiale.

Le traitement par Abrilada peut être amorcé en association avec des corticostéroïdes et/ou d’autres agents immunomodulateurs non biologiques. La dose de corticostéroïde peut être réduite graduellement conformément à la pratique clinique courante, à compter de 2 semaines après le début du traitement par Abrilada. On dispose de peu de données sur l’amorce d’un traitement par l’adalimumab en monothérapie.

Il est recommandé d’évaluer annuellement les bienfaits et les risques de la poursuite du traitement pendant une longue période. 

4.4 Administration

Abrilada doit être employé sous la supervision d’un médecin. Le patient peut s’injecter lui‑même le produit une fois qu’il aura bien appris la technique d’injection sous-cutanée si son médecin juge cette démarche appropriée et qu’il assure un suivi, au besoin.

Fiole

Avant l’injection sous-cutanée du produit, il faut examiner soigneusement la solution d’Abrilada dans la fiole de verre à usage unique de 2 mL afin de détecter toute particule en suspension ou tout changement de couleur. Si le produit contient des particules ou a changé de couleur, il ne doit pas être administré. Comme Abrilada ne contient aucun agent de conservation, il faut jeter tout médicament restant dans la fiole après l’administration de la dose.

Il faut montrer à l’enfant qui utilise les fioles à ne prélever que la quantité prescrite de solution de la fiole, selon les instructions fournies dans le feuillet RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS. Chaque 0,8 mL d’adalimumab donne 40 mg d’Abrilada. La quantité nécessaire ainsi prélevée doit être injectée selon les instructions fournies dans le feuillet RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS. Tout médicament restant dans la fiole doit être jeté.

Il faut changer de point d’injection à chaque injection et ne jamais injecter le produit dans une partie du corps où la peau est sensible, meurtrie, rouge ou indurée (voir RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

Stylo ou seringue préremplie

Avant l’injection sous-cutanée du produit, il faut examiner soigneusement la solution d’Abrilada dans le stylo prérempli ou la seringue préremplie afin de détecter toute particule en suspension ou tout changement de couleur. Si le produit contient des particules ou a changé de couleur, il ne doit pas être administré. Comme Abrilada ne contient aucun agent de conservation, il faut jeter tout médicament restant dans la seringue ou le stylo après l’administration de la dose.

• Seringue préremplie

Injection : La seringue de verre unidose préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur fournit 40 mg/0,8 mL, 20 mg/0,4 mL ou 10 mg/0,2 mL d’Abrilada.

• Stylo prérempli

Injection : L’auto-injecteur unidose contenant une seringue de verre unidose préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur fournit 40 mg/0,8 mL d’Abrilada.

Il faut montrer au patient qui utilise les seringues préremplies à s’injecter tout le contenu de la seringue, afin de s’administrer toute la dose de 10 mg, de 20 mg ou de 40 mg d’Abrilada, selon les instructions fournies dans le feuillet RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS.

Il faut changer de point d’injection à chaque injection et ne jamais injecter le produit dans une partie du corps où la peau est sensible, meurtrie, rouge ou indurée (voir RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

4.5 Dose oubliée

Il faut dire au patient qui oublie une dose d’Abrilada de s’injecter la dose dès qu’il s’aperçoit de son oubli, puis de s’injecter la prochaine dose suivant le calendrier d’injection habituel.

La dose maximale tolérée d’adalimumab chez l’humain n’a pas été établie. Des doses multiples atteignant 10 mg/kg ont été administrées à des participants aux études cliniques sans qu’elles ne causent de manifestations de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’état du patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réaction ou d’effet indésirable, et d’entreprendre immédiatement le traitement approprié des symptômes.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner tant le nom commercial que la dénomination générique (ingrédient actif), de même que d’autres identificateurs distinctifs du produit tels que l’identification numérique de la drogue (DIN) et le numéro de lot du produit délivré. 

Les modes de conditionnement d’Abrilada (adalimumab injectable), une solution stérile sans agent de conservation pour administration sous-cutanée, sont les suivants :

Stylo prérempli – 40 mg/0,8 mL

Abrilada est conditionné dans une boîte renfermant 2 stylos unidose. Chaque stylo unidose est composé d’une seringue en verre préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur ainsi que d’un capuchon. La seringue contient 40 mg d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution stérile (50 mg/mL). L’embout du piston de la seringue et le capuchon de l’aiguille ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Seringue préremplie – 40 mg/0,8 mL

Abrilada est conditionné sous forme de seringue préremplie dans une boîte renfermant 2 plateaux de seringue. Un plateau contient une seringue unidose en verre préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur ainsi que d’un capuchon. La seringue contient 40 mg d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution stérile (50 mg/mL). L’embout du piston de la seringue et le capuchon de l’aiguille ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Seringue préremplie – 20 mg/0,4 mL (réservée à un usage pédiatrique)

Abrilada est conditionné sous forme de seringue préremplie dans une boîte renfermant 2 plateaux de seringue. Un plateau contient une seringue unidose en verre préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur ainsi que d’un capuchon. La seringue contient 20 mg d’adalimumab dissous dans 0,4 mL de solution stérile (50 mg/mL). L’embout du piston de la seringue et le capuchon de l’aiguille ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Seringue préremplie – 10 mg/0,2 mL (réservée à un usage pédiatrique)

Abrilada est conditionné sous forme de seringue préremplie dans une boîte renfermant 2 plateaux de seringue. Un plateau contient une seringue unidose en verre préremplie de 1 mL à paroi mince fixe munie d’une aiguille de calibre 29 et de 0,5 pouce de longueur ainsi que d’un capuchon. La seringue contient 10 mg d’adalimumab dissous dans 0,2 mL de solution stérile (50 mg/mL). L’embout du piston de la seringue et le capuchon de l’aiguille ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Fiole – 40 mg/0,8 mL (réservée à un usage pédiatrique)

La fiole d’Abrilada est conditionnée dans un emballage contenant 2 boîtes. Chacune des boîtes renferme une seringue stérile vide, une aiguille stérile, un adaptateur stérile pour la fiole et une fiole de verre unidose de 2 mL, munie d’un bouchon de 13 mm et scellée par un capuchon amovible, contenant 40 mg d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution stérile (50 mg/mL). Le bouchon de la fiole n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

Description

Abrilada (adalimumab injectable) est un anticorps monoclonal de type IgG1 kappa, composé de 2 chaînes lourdes (H pour heavy) identiques et de 2 chaînes légères (L) identiques, liées par liaison covalente par 4 ponts disulfures inter-chaînes. Il est un anticorps monoclonal entièrement humain, plus précisément une immunoglobuline G1 (IgG1) capable de se lier au facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα ou TNF) et de l’empêcher d’interagir avec les récepteurs p55 et p75 du TNF ancrés à la surface des cellules, ce qui neutralise l’effet du TNF caractérisant les affections inflammatoires.

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Administration concomitante d’ARMM biologiques ou d’inhibiteurs du TNF

On a fait état de cas d’infections graves pendant les études cliniques liés à l’emploi de l’anakinra (un antagoniste de l’interleukine 1) en association avec un autre inhibiteur du TNF, l’étanercept, sans aucun bienfait supplémentaire, comparativement à l’étanercept employé seul. Étant donné la nature des manifestations indésirables observées avec ce traitement associant l’étanercept et l’anakinra, des toxicités semblables peuvent survenir avec l’emploi concomitant de l’anakinra et d’autres inhibiteurs du TNF. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’employer Abrilada en association avec l’anakinra (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’emploi concomitant d’Abrilada avec d’autres ARMM biologiques (comme l’anakinra et l’abatacept) ou d’autres inhibiteurs du TNF n’est pas recommandé à cause du risque accru d’infections et d’autres interactions pharmacologiques potentielles (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Remplacement d’un ARMM biologique par un autre

Si on fait passer un patient d’un médicament biologique à un autre, il faut continuer à surveiller son état, à la recherche de signes d’infection.

Considérations périopératoires

On dispose de peu de données d’innocuité chez les patients traités par l’adalimumab et qui subissent une intervention chirurgicale. La demi-vie prolongée de l’adalimumab doit être prise en considération dans la planification d’une intervention chirurgicale. Les patients qui prennent Abrilada et qui doivent subir une chirurgie doivent être surveillés de près, à la recherche de toute infection, et les mesures appropriées doivent être prises, le cas échéant. On dispose de peu de données d’innocuité chez les patients qui prennent l’adalimumab et qui subissent une arthroplastie.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée menée chez l’animal n’a porté sur le pouvoir cancérogène ou les effets de l’adalimumab sur la fertilité. Pendant le test in vivo du micronoyau de souris et le test d’Ames réalisé sur Salmonella et Escherichia coli, on n’a observé aucun effet clastogène ni mutagène respectivement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, TOXICOLOGIE, Mutagenèse et carcinogenèse, Génotoxicité in vitro).

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

De nouveaux cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) et des cas d’aggravation de l’ICC ont été signalés par suite de l’administration d’inhibiteurs du TNF. On a également observé des cas d’aggravation de l’ICC par suite de l’administration d’adalimumab. L’adalimumab n’a fait l’objet d’aucune étude systématique chez les patients souffrant d’ICC; en revanche, on a observé, dans le cadre d’études cliniques portant sur un autre inhibiteur du TNF, un taux supérieur d’effets indésirables graves liés à l’ICC. Les médecins doivent donc user de prudence lorsqu’ils prescrivent Abrilada à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et effectuer une surveillance rigoureuse de ces patients. Abrilada est contre-indiqué en présence d’insuffisance cardiaque modérée ou grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Appareil digestif

Obstruction de l’intestin grêle

L’échec du traitement de la maladie de Crohn peut indiquer la présence d’une sténose fibreuse fixe pouvant nécessiter une intervention chirurgicale. Les données disponibles laissent entendre que l’adalimumab n’entraîne pas la survenue ou l’aggravation d’une sténose.

Système hématopoïétique/sang

On a fait état de rares cas de pancytopénie, notamment d’anémie aplasique, liés à l’emploi d’inhibiteurs du TNF. On a signalé de rares cas d’effets indésirables hématologiques, notamment de cytopénie cliniquement significative (c.-à-d. thrombocytopénie, leucopénie), liés à l’emploi de l’adalimumab. Le lien de causalité entre ces effets et l’emploi de l’adalimumab n’a pas été établi. On doit informer tous les patients qui prennent Abrilada de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de tout signe ou symptôme évocateur de dyscrasie sanguine (par exemple, fièvre persistante, ecchymoses, hémorragies, pâleur). Il faut envisager d’interrompre le traitement par Abrilada chez les patients qui présentent des anomalies hématologiques importantes confirmées.

Réactions d’hypersensibilité

Environ 1 % des participants aux études cliniques qui recevaient l’adalimumab ont eu des réactions allergiques (notamment : éruptions cutanées allergiques, réaction anaphylactoïde, réaction fixe d’origine médicamenteuse, réaction médicamenteuse d’origine non spécifiée, urticaire) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On a signalé des cas de réactions allergiques graves, dont l’anaphylaxie, à la suite de l’administration d’adalimumab. Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction allergique grave survient, il faut interrompre l’administration d’Abrilada immédiatement et entreprendre le traitement qui s’impose.

Système immunitaire

Autoimmunité

L’emploi de l’adalimumab peut entraîner la formation d’autoanticorps et, rarement, l’apparition d’un syndrome pseudo-lupique. Si des symptômes évocateurs d’un tel syndrome apparaissent au cours du traitement par Abrilada, il faut interrompre celui-ci (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Formation d’autoanticorps).

Immunosuppression

Il se peut que les inhibiteurs du TNF, y compris l’adalimumab, affectent les moyens de défense de l’hôte contre les infections et les cancers, car le TNF est un médiateur de l’inflammation et un modulateur de l’immunité cellulaire. Durant une étude portant sur l’utilisation de l’adalimumab chez 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on n’a relevé aucun signe de dépression de l’hypersensibilité retardée, de baisse des taux d’immunoglobulines ou de variation de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des cellules NK, des monocytes ou des macrophages et des granulocytes neutrophiles. On ne comprend pas pleinement les effets du traitement par l’adalimumab sur le développement et l’évolution des tumeurs cancéreuses, de même que sur les infections évolutives et/ou chroniques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections et Cancers, et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Infections et Cancers).

Immunisation

Dans le cadre d’une étude comparative avec placebo, à répartition aléatoire et à double insu menée chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l’adalimumab, la production d’anticorps à la suite de l’administration des vaccins antipneumococcique et antigrippal a été évaluée. Des titres d’anticorps protecteurs contre les antigènes pneumococciques ont été atteints chez 86 % des patients du groupe adalimumab, comparativement à 82 % des patients du groupe placebo. Chez un total de 37 % des patients recevant l’adalimumab et de 40 % de ceux recevant le placebo, les titres d’anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes pneumococciques ont au moins doublé. Dans cette même étude, 98 % des patients qui recevaient l’adalimumab et 95 % de ceux qui recevaient le placebo ont obtenu des titres d’anticorps protecteurs contre les antigènes du virus grippal. Chez un total de 52 % des patients recevant l’adalimumab et de 63 % de ceux recevant le placebo, les titres d’anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus grippal ont au moins quadruplé.

Avant d’amorcer le traitement par Abrilada, il est recommandé de mettre à jour, dans la mesure du possible, la vaccination des enfants, conformément aux lignes directrices d’immunisation en cours.

Les patients qui prennent Abrilada peuvent recevoir des vaccins pendant le traitement par Abrilada, mais pas de vaccin vivant. Il n’existe aucune donnée sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients qui reçoivent de l’adalimumab.

L’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière injection d’Abrilada qu’a reçue la mère pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes).

Infections

Tuberculose

On a signalé des cas de réactivation d’une tuberculose et des nouveaux cas de tuberculose chez des patients qui recevaient l’adalimumab. Il s’agissait notamment de cas de tuberculose pulmonaire et de tuberculose extrapulmonaire (disséminée). Il est nécessaire de dépister la tuberculose évolutive et la tuberculose non évolutive (« latente ») au moyen d’un test cutané à la tuberculine avant, pendant et après le traitement par Abrilada. Le traitement de la tuberculose latente doit être amorcé avant d’entreprendre le traitement par Abrilada. Lorsque le test cutané de dépistage de la tuberculose latente à la tuberculine révèle une induration dont le diamètre est égal ou supérieur à 5 mm, le résultat doit être considéré comme positif, même si le patient a reçu un vaccin BCG (bacille de Calmette-Guérin).

Si une tuberculose évolutive est diagnostiquée, il ne faut pas amorcer le traitement par Abrilada.

Il faut envisager la présence d’une tuberculose latente, particulièrement chez les patients qui immigrent ou arrivent de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou qui ont été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose évolutive. En présence d’infection latente confirmée, il faut entreprendre un traitement antituberculeux prophylactique approprié, conformément aux Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse et aux recommandations des Centers for Disease Control and Prevention avant d’amorcer un traitement par Abrilada. Il faut également envisager un traitement antituberculeux prophylactique avant de commencer le traitement par Abrilada chez les patients qui présentent de nombreux ou d’importants facteurs de risque de tuberculose malgré un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose et chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels on ne peut confirmer s’ils ont reçu un traitement approprié. La décision d’amorcer ou non un traitement antituberculeux chez ces patients ne doit être prise qu’après avoir évalué à la fois le risque de tuberculose latente et les risques du traitement antituberculeux. Au besoin, consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose.

Malgré le traitement antituberculeux prophylactique, on a signalé des cas de réactivation de la tuberculose chez des patients recevant de l’adalimumab. De plus, des cas de tuberculose évolutive sont apparus chez des patients qui recevaient de l’adalimumab et dont le résultat du test de dépistage de la tuberculose latente était négatif, et certains patients ayant déjà été traités avec succès contre la forme évolutive de la tuberculose ont présenté de nouveau une tuberculose évolutive au cours d’un traitement par un anti-TNF.

Il faut surveiller l’apparition de signes et symptômes évocateurs de tuberculose évolutive chez les patients qui prennent Abrilada, spécialement parce que les tests de dépistage de la tuberculose latente peuvent produire des résultats faussement négatifs. Le risque de faux négatifs au test cutané à la tuberculine doit être envisagé particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Il faut dire au patient de consulter un médecin s’il remarque l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs de la tuberculose (p. ex., toux persistante, fonte musculaire ou perte de poids, fièvre légère, apathie) pendant ou après le traitement par Abrilada; les médecins doivent surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme évocateur de tuberculose évolutive, même chez les patients dont le résultat du test cutané de dépistage de la tuberculose est négatif.

Autres infections opportunistes

On a signalé des cas d’infections opportunistes, dont des infections fongiques envahissantes, chez des patients qui recevaient l’adalimumab. Ces infections ne sont pas reconnues systématiquement chez les patients prenant des inhibiteurs du TNF, ce qui a entraîné des retards dans l’administration d’un traitement approprié, et dans certains cas, la mort.

Les patients qui prennent des inhibiteurs du TNF sont plus vulnérables aux infections fongiques graves, comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l’aspergillose, la candidose et d’autres infections opportunistes. Les patients qui présentent de la fièvre, un malaise, une perte de poids, des sueurs, de la toux, une dyspnée et/ou des infiltrats pulmonaires ou toute autre affection générale grave avec ou sans choc concomitant doivent consulter rapidement un médecin pour subir une évaluation diagnostique.

Chez les patients qui résident ou séjournent dans des régions où les mycoses sont endémiques, il faut soupçonner une infection fongique envahissante s’ils présentent des signes et des symptômes d’une possible infection fongique généralisée. Les patients sont à risque d’histoplasmose et d’autres infections fongiques envahissantes et, par conséquent, les cliniciens doivent envisager de recourir à un traitement antifongique empirique jusqu’à ce que le ou les agents pathogènes aient été isolés. Les résultats des tests de détection d’antigène ou d’anticorps antihistoplasmose peuvent être négatifs chez certains patients dont l’infection est évolutive. Dans la mesure du possible, la décision d’administrer un traitement antifongique empirique chez ces patients doit être prise après avoir consulté un médecin ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques envahissantes, et doit tenir compte à la fois du risque d’infection fongique grave et des risques du traitement antifongique. Il est également conseillé que les patients qui présentent une infection fongique grave interrompent leur traitement par un inhibiteur du TNF jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

De très rares cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été associés au traitement par des inhibiteurs du TNF. L’infection par le VHB cliniquement évolutive est survenue après une période de latence allant de 3 à 20 mois après le début du traitement. Dans la plupart des cas, les patients prenaient également d’autres médicaments immunosuppresseurs, dont le méthotrexate, l’azathioprine et/ou des corticostéroïdes. Par conséquent, il est difficile d’établir un lien de causalité direct avec les inhibiteurs du TNF, étant donné que ces autres médicaments constituent des facteurs de confusion. Chez les patients dont l’issue était connue, l’état de la plupart d’entre eux s’est amélioré après un traitement antiviral et/ou l’arrêt du traitement par l’inhibiteur du TNF. Cependant, des décès sont également survenus parmi les cas signalés. Les patients ayant des facteurs de risque pour l’infection par le VHB doivent subir des épreuves de détection du VHB avant le début d’un traitement par un inhibiteur du TNF. Les personnes reconnues comme des porteurs chroniques du VHB (antigène de surface positif) devraient faire l’objet d’une surveillance des signes et symptômes de l’infection évolutive tout au long du traitement et plusieurs mois après qu’il soit terminé. La réactivation du VHB n’est pas causée uniquement par les inhibiteurs du TNF alpha; elle a également été signalée avec l’emploi d’autres médicaments immunosuppresseurs.

Cancers

Dans les phases comparatives des études cliniques sur certains inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab, un plus grand nombre de cas de cancers a été observé chez les patients qui recevaient ces inhibiteurs du TNF, comparativement aux patients du groupe témoin.

Dans les phases comparatives et les phases non comparatives ouvertes des études cliniques sur l’adalimumab, les cancers observés le plus fréquemment, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, étaient les cancers du sein, du côlon, de la prostate et des poumons ainsi que le mélanome.

Des rapports postcommercialisation ont fait état de cas de leucémie aiguë et chronique liés à l’utilisation d’inhibiteurs du TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et pour d’autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient présenter un risque de leucémie jusqu’à 2 fois supérieur à celui observé dans la population générale, même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

Cancers chez les enfants et les jeunes adultes

Des cas de cancers, certains mortels, ont été signalés chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab. Environ la moitié de ces cancers étaient des lymphomes, notamment des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Dans les autres cas, il s’agissait de différents cancers, notamment de cancers rares habituellement liés à l’immunosuppression ainsi que des cancers inhabituels chez les enfants et les adolescents. Les cancers sont survenus après une période médiane de 30 mois (min.-max. : 1-84 mois) suivant le début du traitement. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs en concomitance. Ces cas ont été signalés après la commercialisation et proviennent de différentes sources, notamment de registres et de rapports spontanés postcommercialisation.

On a fait état dans des rapports postcommercialisation de cas de lymphome T hépatosplénique, un type rare de lymphome à lymphocytes T, chez des patients qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab. Il s’agissait de cas de cancers très agressifs ayant causé la mort. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse et la plupart étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Presque tous ces patients avaient déjà pris des immunosuppresseurs, soit de l’azathioprine ou de la 6‑mercaptopurine en concomitance avec un inhibiteur du TNF au moment du diagnostic ou avant. On ignore si la survenue du lymphome T hépatosplénique est liée à l’emploi d’un inhibiteur du TNF seul ou d’un inhibiteur du TNF en association avec l’un ou l’autre des immunosuppresseurs. Le risque potentiel de lymphome T hépatosplénique avec l’association azathioprine ou 6-mercaptopurine et Abrilada doit être évalué avec soin.

Aucun cancer n’a été observé chez les enfants atteints de la maladie de Crohn traités par l’adalimumab (n = 102) pendant 52 semaines dans le cadre d’une étude clinique.

Aucun cancer n’a été observé chez les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive qui ont été traités par l’adalimumab (n = 90 patients répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’adalimumab ou un placebo) pendant une période allant jusqu’à 18 mois dans le cadre d’une étude clinique.

Des cas de cancers survenus pendant le traitement ont été observés chez 2 des 480 patients atteints de colite ulcéreuse traités par l’adalimumab durant la phase à double insu comparative de 2 études cliniques (durée du traitement variant de 0 à 52 semaines). Il s’agissait d’un cas de carcinome malpighien et d’un cas de cancer de l’estomac. Ce dernier a été considéré comme sérieux et a amené le retrait du patient de l’étude.

Les données actuelles ne permettent pas de savoir si le traitement par l’adalimumab influe sur le risque d’apparition de dysplasie ou de cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont un risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon (par exemple, ceux chez qui la colite ulcéreuse est établie de longue date ou qui présentent une cholangite sclérosante primitive) ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon doivent subir des épreuves de dépistage de la dysplasie périodiquement avant d’amorcer le traitement et tout au long de la maladie. Ces épreuves doivent comprendre une coloscopie et des biopsies, selon les recommandations locales.

Lymphomes

Dans les phases comparatives des études cliniques sur tous les inhibiteurs du TNF, on a observé un plus grand nombre de cas de lymphomes chez les patients qui ont reçu des inhibiteurs du TNF, comparativement à ceux du groupe témoin.

Cependant, avec l’emploi de l’adalimumab, les cas de lymphomes étaient rares et la période de suivi des patients qui recevaient un placebo était plus courte que celle des patients qui recevaient un inhibiteur du TNF. La taille du groupe témoin et la durée limitée des phases comparatives des études ne permettent pas de tirer des conclusions définitives. De plus, le risque naturel de lymphome qui est accru chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et dont la maladie inflammatoire est installée de longue date et est fortement évolutive, rend plus difficile l’estimation du risque.

En groupant les résultats des phases comparatives et des phases non comparatives ouvertes des 23 études cliniques menées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite (durée médiane d’environ 2,4 ans), totalisant 8764 patients et 27 196 années-patients de traitement, le taux de lymphomes observé (intervalle de confiance [IC] à 95 %) est de 1,2 (0,9-1,7) par 1000 années-patients. Ce taux est environ 3 fois plus élevé que le taux attendu dans la population générale.

Dans les phases comparatives et ouvertes de 14 études sur l’adalimumab, le rapport d’incidence standardisé (SIR) global de cancers était de 0,99 (IC à 95 % : 0,81-1,20). Avec les connaissances actuelles en la matière, on ne saurait exclure un risque possible d’apparition de lymphomes ou d’autres cancers chez les patients traités par un inhibiteur du TNF.

Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant des antécédents de cancer ou qui continuaient à prendre l’adalimumab alors qu’un cancer est apparu pendant le traitement. Des précautions additionnelles s’imposent lorsqu’un traitement par Abrilada est envisagé chez ces patients.

Cancers autres que lymphomes

Dans les phases comparatives de 21 études sur l’adalimumab chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite, on a observé un taux (IC à 95 %) de cancers, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, de 6,9 (4,4-10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients qui avaient reçu l’adalimumab, comparativement à un taux de 6,4 (3,5-11,9) par 1000 années‑patients chez 3347 témoins (durée médiane du traitement de 4,0 mois pour les patients qui recevaient l’adalimumab et de 3,9 mois pour ceux du groupe témoin).

Dans les phases comparatives de 21 études sur l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite, on a observé un taux (IC à 95 %) de cancers de la peau non mélaniques de 8,9 (6,1-13,1) par 1000 années-patients chez les patients qui recevaient l’adalimumab, comparativement à un taux de 3,2 (1,3-7,7) par 1000 années-patients chez les témoins. Parmi ces cas de cancers de la peau, le taux (IC à 95 %) de carcinomes malpighiens était de 2,7 (1,4-5,5) par 1000 années-patients chez les patients qui recevaient l’adalimumab et de 0,6 (0,1-4,6) par 1000 années-patients chez ceux du groupe témoin. Le taux (IC à 95 %) de lymphomes était de 0,7 (0,2-2,7) par 1000 années-patients chez les patients qui recevaient l’adalimumab, comparativement à 0,6 (0,1-4,6) par 1000 années-patients chez ceux du groupe témoin.

On a observé un taux de cancers, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, d’environ (IC à 95 %) 8,5 (7,4-9,7) par 1000 années-patients dans la phase comparative des études cliniques et au cours des études de prolongation ouvertes menées à terme ou toujours en cours. Le taux observé de cancers de la peau non mélaniques était d’environ (IC à 95 %) 9,6 (8,5-10,9) par 1000 années-patients, et le taux observé de lymphomes était d’environ (IC à 95 %) 1,3 (0,9-1,8) par 1000 années-patients. Ces études, d’une durée médiane d’environ 3,3 ans, ont porté sur 6276 patients adultes qui ont reçu l’adalimumab pendant au moins 1 an ou qui ont présenté un cancer dans l’année suivant le début de leur traitement, ce qui représente plus de 26 044 années-patients de traitement.

Tous les patients, et plus particulièrement ceux atteints de psoriasis ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur intensif ou un traitement associant le psoralène et une photothérapie par rayons UVA, doivent être examinés pour déceler la présence d’un cancer de la peau non mélanique avant et pendant le traitement par Abrilada.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre l’adalimumab et les analyses de laboratoire.

Système nerveux

L’emploi d’inhibiteurs du TNF, y compris l’adalimumab, a été dans de rares cas lié à l’apparition ou à l’exacerbation de symptômes cliniques et/ou à la mise en évidence par radiographie d’affections démyélinisantes, dont la sclérose en plaques, et la névrite optique, ainsi que des maladies démyélinisantes périphériques, dont le syndrome de Guillain-Barré. Le médecin qui considère l’emploi d’Abrilada chez un patient atteint d’une affection démyélinisante du système nerveux central (SNC) préexistante ou de survenue récente doit agir avec prudence; il faut envisager d’interrompre le traitement par Abrilada si une telle affection apparaissait.

Il y a un lien connu entre l’uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du SNC. Il faut procéder à une évaluation neurologique chez les patients atteints d’une uvéite intermédiaire non infectieuse avant d’entreprendre le traitement par Abrilada afin de déceler d’éventuelles affections démyélinisantes du SNC préexistantes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’expérience d’utilisation pendant la grossesse dans le cadre d’études cliniques est très restreinte et se limite à quelques cas individuels.

Durant une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal pendant la période périnatale, des macaques de Buffon ont reçu l’adalimumab jusqu’à concurrence de 100 mg/kg (soit 266 fois l’aire sous la courbe [ASC] chez l’humain ayant reçu 40 mg d’adalimumab par voie sous‑cutanée toutes les semaines, avec méthotrexate, ou 373 fois l’ASC chez l’humain ayant reçu 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée, sans méthotrexate); aucun effet nocif attribuable à l’adalimumab n’a été observé chez les fœtus. Toutefois, aucune étude comparative bien conçue n’a été menée chez la femme enceinte. Comme les résultats des études de reproduction et de développement embryo-fœtal menées chez l’animal ne permettent pas toujours de se prononcer sur l’effet du traitement chez l’humain à cet égard, il ne faut administrer Abrilada à la femme enceinte qu’en cas de nécessité manifeste.

Dans une étude de registre prospective d’une cohorte de patientes exposées durant la grossesse menée par l’OTIS (Organization of Teratology Information Specialists/MotherToBaby) aux États-Unis et au Canada entre 2004 et 2016, le risque d’accoucher d’un enfant né vivant qui présente une anomalie congénitale majeure dans le groupe de femmes traitées par l’adalimumab durant au moins le premier trimestre (69 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 152 femmes atteintes de la maladie de Crohn) a été comparé à celui dans le groupe de femmes non traitées par l’adalimumab durant la grossesse (74 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 32 femmes atteintes de la maladie de Crohn). Le pourcentage d’enfants nés vivants qui présentaient une anomalie congénitale majeure était de 10 % dans le groupe de femmes traitées par l’adalimumab (8,7 % pour les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 10,5 % pour celles atteintes de la maladie de Crohn) et de 7,5 % dans le groupe de femmes non traitées par l’adalimumab (6,8 % pour les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 9,4 % pour celles atteintes de la maladie de Crohn).

Aucune tendance à l’égard des anomalies congénitales majeures n’a été observée. Cette étude prospective ne peut permettre d’établir avec certitude s’il y a un lien entre l’adalimumab et le risque d’anomalies congénitales majeures en raison de limites méthodologiques, entre autres la taille modeste de l’échantillon, la nature volontaire de la participation et le plan de l’étude sans répartition aléatoire.

L’adalimumab pourrait traverser la barrière placentaire et se retrouver dans la circulation de nouveau-nés de femmes ayant été traitées par l’adalimumab durant la grossesse. Par conséquent, le risque d’infection pourrait être accru chez ces nourrissons. L’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière injection d’adalimumab qu’a reçue la mère pendant la grossesse.

Travail et accouchement

Abrilada n’a aucun effet connu sur le travail et l’accouchement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le peu de renseignements que l’on trouve dans la littérature scientifique publiée et tirés de rapports de cas indique que l’adalimumab est excrété dans le lait maternel à des concentrations représentant de 0,1 à 1 % de la concentration sérique chez la mère. Les données publiées laissent entendre que l’exposition générale à l’adalimumab devrait être faible chez un enfant allaité, l’adalimumab étant une grosse molécule qui est dégradée dans le tractus gastro-intestinal. Toutefois, on ne connaît pas les effets de son exposition locale dans le tractus gastro-intestinal. Il faut prendre en considération les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson ainsi que le besoin clinique du traitement de la mère par l’adalimumab et tout effet indésirable possible du médicament ou de l’affection sous-jacente de la mère sur l’enfant allaité.

7.1.3 Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab ont été étudiées chez des enfants âgés de 4 à 17 ans (n = 171) et de 2 à 4 ans (n = 32). Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence entre ces 2 groupes d’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité. L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus. 

Uvéite chez l’enfant

L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab ont été étudiées chez des enfants atteints d’uvéite âgés de 2 à 17 ans (n = 90 patients répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’adalimumab ou un placebo). Il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents chez les enfants âgés de 4 ans et moins.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab ont été étudiées chez des enfants atteints de colite ulcéreuse âgés de 5 à 17 ans (N = 93).

7.1.4 Personnes âgées

En tout, 519 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et âgés d’au moins 65 ans, dont 107 avaient au moins 75 ans, ont reçu l’adalimumab dans le cadre des études cliniques DE009, DE011, DE019 et DE031. Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence entre ces patients et les plus jeunes quant à l’efficacité du traitement. La fréquence d’infections graves et de cancers s’est révélée plus élevée chez les patients de plus de 65 ans qui recevaient l’adalimumab que chez les moins de 65 ans. Comme les infections et les cancers sont en général plus fréquents chez les personnes âgées, il faut employer l’adalimumab avec prudence chez ce type de patients.

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé Abrilada au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Voici les effets indésirables les plus graves liés à l’emploi de l’adalimumab (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• infections graves;
• effets sur le système nerveux;
• cancers.

Les réactions au point d’injection ont constitué les effets indésirables les plus fréquents liés à l’administration de l’adalimumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans le cadre d’études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte et chez l’enfant, la colite ulcéreuse chez l’adulte et chez l’enfant, l’hidradénite suppurée chez l’adulte, le psoriasis et l’uvéite chez l’adulte, 13 % des patients qui recevaient l’adalimumab et 7 % des patients témoins ont eu une telle réaction (érythème et/ou démangeaisons, saignement, douleur ou enflure). Dans la plupart des cas, ces réactions étaient bénignes et n’ont en général pas exigé l’abandon du traitement.

Durant la phase comparative avec placebo à double insu des études DE009, DE011, DE019 et DE031, les effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement chez 7,0 et 4,0 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient l’adalimumab ou le placebo respectivement. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement par l’adalimumab ont été les poussées cliniques (0,7 %), les éruptions cutanées (0,3 %) et la pneumonie (0,3 %).

Dans le cadre des études comparatives avec placebo menées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé 8 décès chez les 1380 patients (0,58 %) traités par l’adalimumab, comparativement à un décès chez les 690 patients (0,14 %) qui ont reçu le placebo. Le taux de mortalité dans les 2 groupes est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un ratio standardisé de mortalité (RSM) de 0,87 (IC à 95 % : 0,38-1,72) dans le groupe adalimumab et de 0,25 (IC à 95 % : 0,00-1,37) dans le groupe placebo.

Dans le cadre de l’étude DE019, 553 patients ont reçu au moins une dose d’adalimumab et 202 patients ont participé à l’étude pendant 10 ans. Au total, 24 patients sont décédés pendant les 10 années de traitement par l’adalimumab (4 patients pendant la phase à double insu, 14 patients pendant la phase de prolongation ouverte et 6 patients après la fin du traitement par le médicament à l’étude). Les causes les plus fréquentes de décès survenus en cours de traitement sont les suivantes : 4 états septiques, 3 cancers et 3 événements intéressant l’appareil respiratoire. Le nombre total de décès n’a toutefois pas été supérieur à celui calculé d’après les taux de mortalité standardisés ajustés selon l’âge.

De ces 553 patients, 23,0 % ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. Les effets indésirables le plus souvent associés à l’abandon du traitement par le médicament à l’étude ont été la pneumonie et le cancer du sein (n = 5 dans les 2 cas). La fatigue, la pneumonie, la cellulite et l’histoplasmose (n = 3 dans tous les cas) ont été les effets indésirables liés au traitement ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement par le médicament à l’étude.

Au total, 49 % des patients traités par l’adalimumab ont présenté un effet indésirable grave ayant, dans 15,7 % des cas, à tout le moins un lien possible avec le médicament à l’étude. Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été la poussée de polyarthrite rhumatoïde (n = 35, 6,3 %), la pneumonie (n = 26, 4,7 %) et l’infarctus du myocarde (n = 10, 1,8 %). Parmi ces effets, seule la pneumonie a été jugée comme ayant à tout le moins un lien possible avec le médicament à l’étude.

Les effets indésirables apparus en cours de traitement le plus souvent signalés ont été les infections (n total = 448, 81 %; n, infections graves = 85, 15,4 %) et les réactions au point d’injection (n = 115, 20,8 %).

Les effets indésirables d’intérêt particulier survenus chez les 553 patients comprennent 35 cas de cancer autre que le cancer de la peau non mélanique, dont 5 cas de lymphome, et 3 cas de tuberculose. Les effets indésirables graves d’intérêt particulier comprennent 5 cas d’embolie pulmonaire et 5 autres de diverticulite, 2 cas de sclérose en plaques et un cas de réaction d’hypersensibilité.

L’adalimumab a également été étudié chez 542 patients atteints (depuis moins de 3 ans) de polyarthrite rhumatoïde précoce qui n’avaient jamais reçu de méthotrexate (étude DE013). Aucun autre nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients, outre ceux établis dans le profil d’innocuité lors des études DE009, DE011, DE019 et DE031 portant sur l’adalimumab. Dans le cadre de cette étude, on a observé 5 décès chez les 542 patients (0,92 %) traités par l’adalimumab, comparativement à un décès chez les 257 patients (0,39 %) traités par le méthotrexate. Le taux de mortalité dans les 2 groupes est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un RSM de 0,57 (IC à 95 % : 0,18-1,32) dans le groupe adalimumab et de 0,22 (IC à 95 % : 0,00-1,23) dans le groupe méthotrexate.

L’adalimumab a aussi été étudié chez 395 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte, chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et chez plus de 1500 patients atteints de la maladie de Crohn dans le cadre de 5 études comparatives avec placebo et de 2 études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines était semblable à celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui a été observé lors des études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013 portant sur l’adalimumab. Durant la phase comparative des études sur le rhumatisme psoriasique, aucun décès n’est survenu chez les patients traités par l’adalimumab ou par le placebo. Durant la phase ouverte d’une étude sur le rhumatisme psoriasique, 2 décès sont survenus parmi les 382 patients de l’étude totalisant 795,7 années‑patients d’exposition. Le taux de mortalité est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un RSM de 0,39 (IC à 95 % : 0,04-1,43). Dans l’étude ouverte sur le psoriasis, 5 décès sont survenus parmi les 1468 patients de l’étude totalisant 4068,6 années‑patients d’exposition.

L’adalimumab a également été étudié chez 1010 patients adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire (M06‑826, 8 semaines et M06-827, 52 semaines) et d’une étude de prolongation ouverte. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints de colite ulcéreuse. Durant la phase comparative des études sur la colite ulcéreuse chez les adultes, aucun décès n’est survenu chez les patients traités par l’adalimumab ou par le placebo. Dans l’ensemble du programme de développement de l’adalimumab pour le traitement de la colite ulcéreuse mené chez 1010 patients adultes totalisant 2007,4 années-patients d’exposition au médicament (622 patients traités pendant plus de 1 an), 2 décès sont survenus pendant le traitement durant l’étude de prolongation ouverte à long terme (mort par arrêt cardiorespiratoire et par insuffisance ventriculaire droite). Aucun nouveau problème d’innocuité, outre ceux établis dans le profil d’innocuité de l’adalimumab durant la phase comparative à double insu des études sur la colite ulcéreuse chez l’adulte, n’a été observé.

L’adalimumab a également été étudié chez 727 patients adultes atteints d’hidradénite suppurée dans le cadre de 3 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire, et d’une étude de prolongation ouverte. Aucun décès n’a été signalé pendant les phases comparatives avec placebo. Dans l’ensemble du programme de développement de l’adalimumab pour le traitement de l’hidradénite suppurée mené chez 727 patients totalisant 635,7 années-patients d’exposition au médicament (281 patients traités pendant plus de 1 an), 2 décès sont survenus pendant le traitement (mort par arrêt cardiorespiratoire et consécutive à une pancréatite d’origine auto-immune). Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints d’hidradénite suppurée.

L’adalimumab a également été étudié chez 464 patients adultes atteints d’uvéite, dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire (M10‑877 et M10-880) et d’une étude de prolongation ouverte (M11-327). Aucun nouveau problème d’innocuité lié à l’adalimumab n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints d’uvéite. Dans le programme global de développement de l’adalimumab pour le traitement de l’uvéite chez l’adulte, chez 464 patients adultes traités par l’adalimumab et totalisant 1308,2 années-patients d’exposition, 6 décès sont survenus pendant le traitement (insuffisance rénale chronique, dissection de l’aorte/tamponnade, lymphome à lymphocytes B, abcès du cerveau, carcinome du pancréas et accident). De ces décès, 2 sont survenus durant la phase comparative des études sur l’uvéite chez l’adulte et 4, durant l’étude de prolongation ouverte.

Formation d’autoanticorps

Dans les études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013, on a procédé à divers moments dans le temps à des épreuves de détection d’autoanticorps sur les échantillons de sang des patients. À la 24^e semaine des études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, on a détecté des anticorps antinucléaires (AAN) chez 11,9 % des patients qui recevaient l’adalimumab et chez 8,1 % de ceux qui recevaient le placebo ou le traitement de référence, et dont les titres d’AAN étaient nuls au départ. Des signes cliniques évocateurs d’un syndrome pseudo-lupique de novo sont apparus chez 2 des 3441 patients qui ont reçu l’adalimumab. L’état de ces patients s’est amélioré après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a eu de néphrite lupique ou de symptôme visant le système nerveux central. L’effet du traitement de longue durée par l’adalimumab sur l’installation de maladies auto-immunes est inconnu.

Immunogénicité

La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une réduction de l’efficacité de l’adalimumab. Il n’y a aucune corrélation apparente entre la présence d’anticorps anti-adalimumab et la survenue d’effets indésirables.

Enfants

Dans le cadre de l’étude clinique sur l’emploi de l’adalimumab dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR spécifique à cette population de jeunes patients (ACR-Pédi) a été plus faible chez les enfants qui présentaient des anticorps anti-adalimumab que chez les autres.

Chez les patients âgés de 4 à 17 ans qui étaient atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 15,8 % (27/171) des patients recevant l’adalimumab. Chez ceux qui ne recevaient pas de méthotrexate en concomitance, le taux d’incidence était de 25,6 % (22/86), comparativement à 5,9 % (5/85) chez ceux qui recevaient l’adalimumab en concomitance avec le méthotrexate. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire qui étaient âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg (étude M10-444), on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 7 % (1/15) des patients; le patient en question recevait du méthotrexate en concomitance.

Chez les patients de 13 à 17 ans atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 3,5 % (4/114) des patients recevant l’adalimumab.

Chez les patients âgés de 5 à 17 ans atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 3 % (3/100) des patients recevant l’adalimumab.

Adultes

À plusieurs reprises au cours du traitement de 6 à 12 mois administré dans le cadre des études DE009, DE011 et DE019, on a effectué la recherche d’anticorps anti-adalimumab. Au moins une fois pendant le traitement, on a décelé de faibles titres d’anticorps anti‑adalimumab, neutralisants in vitro, chez environ 5 % (58/1062) des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient l’adalimumab. Chez les sujets qui recevaient simultanément du méthotrexate, les anticorps se sont formés moins souvent que chez ceux qui ne recevaient que l’adalimumab (1 et 12 % respectivement). Les anticorps peuvent se former plus souvent chez le patient qui reçoit l’adalimumab en monothérapie toutes les 2 semaines que chez celui qui le reçoit 1 fois par semaine. Parmi les patients qui recevaient l’adalimumab en monothérapie suivant la posologie recommandée de 40 mg toutes les 2 semaines, on a observé une moins grande fréquence de réponse ACR20 (critères de réponse ACR20 de l’American College of Rheumatology) chez les patients qui présentaient des anticorps que chez les autres. Le pouvoir immunogène à long terme de l’adalimumab est inconnu.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, on a décelé des anticorps anti‑adalimumab chez 10 % (38/376) des patients recevant l’adalimumab. Chez les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate en concomitance, le taux d’incidence était de 13,5 % (24/178), comparativement à 7 % (14/198) chez ceux qui recevaient l’adalimumab en concomitance avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, on a décelé des anticorps anti‑adalimumab chez 8,3 % (17/204) des patients recevant l’adalimumab. Chez les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate en concomitance, le taux d’incidence était de 8,6 % (16/185), comparativement à 5,3 % (1/19) chez ceux qui recevaient l’adalimumab en concomitance avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 2,6 % (7/269) des patients recevant l’adalimumab.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 5,0 % (19/379) des patients recevant l’adalimumab. La portée clinique de ces données n’a pas été établie.

Chez les patients atteints d’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 10,1 % (10/99) des patients recevant l’adalimumab.

Chez les patients atteints de psoriasis, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 8,4 % (77/920) des patients recevant l’adalimumab en monothérapie.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, le taux de formation d’anticorps anti‑adalimumab avec le traitement par l’adalimumab en monothérapie était de 8 %. Cependant, étant donné les limites de la méthode de dosage, les anticorps anti-adalimumab n’ont pu être détectés que lorsque les concentrations sériques d’adalimumab étaient inférieures à 2 mcg/mL. Parmi les patients dont les concentrations sériques d’adalimumab étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 40 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 20,7 %. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques recevant l’adalimumab en monothérapie à long terme qui ont participé à une évaluation de l’interruption et de la reprise du traitement et dont les concentrations sériques d’adalimumab étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 12 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 16 %; le taux global de formation d’anticorps anti-adalimumab était de 1,9 % avant l’interruption du traitement, et de 2,3 % après la reprise du traitement.

Chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse, on a décelé des anticorps anti‑adalimumab chez 4,8 % (12/249) des patients recevant l’adalimumab. Cependant, étant donné les limites de la méthode de dosage, les anticorps anti-adalimumab n’ont pu être détectés que lorsque les concentrations sériques d’adalimumab étaient inférieures à 2 mcg/mL. Parmi les patients dont les concentrations sériques d’adalimumab étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 23 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 21,1 %.

Ces données font état du pourcentage de patients chez qui la recherche d’anticorps anti‑adalimumab par dosage immunoenzymatique (ELISA) a donné des résultats positifs, et elles dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, plusieurs facteurs peuvent influer sur la fréquence observée de résultats positifs, notamment la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement, les traitements médicamenteux simultanés et la présence de maladies sous-jacentes. C’est pourquoi il peut être trompeur de comparer la fréquence de la formation d’anticorps anti-adalimumab avec la fréquence de la formation d’anticorps dirigés contre d’autres produits.

Infections

Adultes

Dans le cadre de 23 études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l’hidradénite suppurée, le psoriasis et l’uvéite, la fréquence des infections s’élevait respectivement à 147,4 par 100 années-patients chez 5630 patients recevant l’adalimumab et à 142,7 par 100 années‑patients chez 3587 patients recevant le placebo ou le traitement de référence. Il s’agissait principalement de rhinopharyngites, d’infections des voies respiratoires supérieures et de sinusites. La plupart des patients ont continué de recevoir l’adalimumab après la résolution de l’infection.

La fréquence des infections graves s’établissait à 3,4 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab et à 3,2 par 100 années-patients chez les patients recevant le placebo ou le traitement de référence.

Dans le cadre des études comparatives et ouvertes sur l’adalimumab, des infections graves, comme la légionellose, ont été signalées (0,02 par 100 années-patients). Aucun cas de listériose n’a été signalé et, par conséquent, on a estimé le taux de cette infection à 0,01 par 100 années‑patients. Ces 2 infections ont été signalées de façon spontanée durant la période de postcommercialisation.

Dans le cadre des études comparatives et ouvertes sur l’adalimumab, des infections graves (dans de rares cas, mortelles) ont été signalées, notamment des cas de tuberculose (y compris la tuberculose miliaire et extrapulmonaire) et d’infections opportunistes envahissantes (par exemple, histoplasmose disséminée, pneumonie à Pneumocystis carinii et aspergillose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus au cours des 8 premiers mois du traitement et peuvent correspondre à la recrudescence d’une infection latente.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu de 2 études cliniques portant sur l’adalimumab dans le traitement de patients atteints de colite ulcéreuse, des infections graves sont survenues chez 4 des 480 patients traités par l’adalimumab. Il s’agissait d’appendicite (n = 1), d’abcès anal (n = 1), d’état septique associé à un cathéter (n = 1) et de salmonellose (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 8 patients recevant le placebo. Des infections opportunistes sont survenues chez 7 des 480 patients traités par l’adalimumab. Il s’agissait de candidose (n = 3), de candidose œsophagienne (n = 1) et de candidose buccale (n = 3). Des infections opportunistes sont survenues chez 3 patients recevant le placebo.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu des 3 études cliniques portant sur l’adalimumab dans le traitement de patients atteints d’hidradénite suppurée, des infections graves sont survenues chez 4 des 419 patients traités par l’adalimumab. Il s’agissait d’une infection à Escherichia (n = 1), d’une infection génitale bactérienne (n = 1), d’une infection (n = 1), d’un kyste pilonidal (n = 1) et d’une pyélonéphrite (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 2 des 366 patients recevant le placebo.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu de 2 études cliniques portant sur l’adalimumab dans le traitement de patients atteints d’uvéite, des infections graves sont survenues chez 7 des 250 patients (2,8 %) traités par l’adalimumab. Il s’agissait de cas de pneumonie (n = 2), de bronchite (n = 1), de kyste pilonidal (n = 1), de pneumonie à Legionella (n = 1), de tuberculose (n = 1), d’infection des voies respiratoires supérieures (n = 1) et d’infection urinaire (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 4 des 250 patients (1,6 %) recevant le placebo. Des infections opportunistes sont survenues chez 7 des 250 patients traités par l’adalimumab. Il s’agissait de cas de tuberculose évolutive (n = 1), de tuberculose latente (n = 4) et de candidose buccale (n = 2). Une tuberculose latente a été observée chez un patient recevant le placebo. Dans l’étude de prolongation ouverte (M11‑327), le taux d’incidence des infections graves ajusté en fonction de l’exposition a été plus élevé chez les patients qui recevaient en concomitance des corticostéroïdes à action générale et des immunosuppresseurs en plus du traitement par l’adalimumab.

Enfants

Dans l’étude clinique comparative menée chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), la fréquence des infections s’élevait à 238,5 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à 269,5 par 100 années-patients chez les patients témoins (recevant le placebo); la fréquence des infections graves était de 6,1 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à 0 chez les patients témoins (recevant le placebo).

Dans l’étude ouverte menée sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude M10‑444), la fréquence des infections s’élevait à 206,2 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab et la fréquence des infections graves était de 6,7 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab.

Dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire et à double insu (étude M06-806) menée chez des enfants atteints de la maladie de Crohn, la fréquence des infections s’est élevée à 161,4 par 100 années-patients dans le groupe ayant reçu la dose élevée et à 225,9 par 100 années-patients dans celui ayant reçu la dose faible. La fréquence des infections graves a été de 9,5 par 100 années-patients dans le groupe ayant reçu la dose élevée et de 3,7 par 100 années-patients dans celui ayant reçu la dose faible. La fréquence des infections s’est élevée à 55,8 % (29/52) et à 52,0 % (26/50) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. La fréquence des infections graves a été de 5,8 % (3/52) et de 2,0 % (1/50) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Ces infections comprenaient l’abcès anal, la gastroentérite et l’histoplasmose disséminée pour le groupe ayant reçu la dose élevée et l’abcès de Bartholin pour celui ayant reçu la dose faible.

Dans le cadre d’une étude comparative à répartition aléatoire menée chez des enfants atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive (étude SYCAMORE), la fréquence des infections était de 236,4 par 100 années-patients (77 %) dans le groupe traité par l’adalimumab et de 164,5 par 100 années-patients (40 %) dans le groupe témoin recevant le placebo. La fréquence des infections graves était de 17,1 par 100 années-patients (13 %) chez les patients atteints d’uvéite traités par l’adalimumab, alors qu’aucun cas d’infection grave n’a été signalé chez les patients du groupe témoin recevant le placebo.

Dans le cadre d’une étude comparative à répartition aléatoire menée chez des enfants atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive, 47,3 % des patients ont présenté des infections en cours de traitement, soit une fréquence de 117,9 par 100 années-patients d’exposition globale à l’adalimumab durant l’étude. Des infections graves sont survenues chez 5,4 % des patients en cours de traitement, soit une fréquence de 7,7 par 100 années-patients d’exposition globale à l’adalimumab.

Réactions au point d’injection

Dans le cadre d’études comparatives menées chez des adultes et des enfants, 13 % des patients traités par l’adalimumab ont présenté une réaction au point d’injection (érythème et/ou démangeaisons, saignement, douleur ou enflure), comparativement à 7 % des patients qui ont reçu le placebo ou le traitement de référence. En général, ces réactions au point d’injection n’ont pas nécessité l’abandon du traitement.

Cancers

Au cours des études cliniques, on a observé un plus grand nombre de cas de cancers chez les patients recevant l’adalimumab que chez les patients témoins (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancers).

Effets sur le système nerveux

Dans le cadre de 21 études comparatives menées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée ou de psoriasis, le taux d’apparition ou d’aggravation de maladies démyélinisantes du système nerveux central (y compris la sclérose en plaques et la névrite optique) et de maladies démyélinisantes périphériques (y compris le syndrome de Guillain-Barré) était inférieur à 0,4 par 1000 années-patients chez les 5380 patients recevant l’adalimumab et de 0,7 par 1000 années-patients chez les 3337 patients témoins. Dans le cadre des études comparatives et ouvertes menées chez des patients adultes traités par l’adalimumab, le taux (IC à 95 %) de maladies démyélinisantes était de 0,7 (0,4-1,1) par 1000 années‑patients. Des cas de maladie démyélinisante ont été rapportés de façon spontanée durant la période postcommercialisation.

Dans la partie comparative de 2 études cliniques à double insu menées sur l’adalimumab chez des patients adultes atteints d’uvéite, un cas (0,4 %) de sclérose en plaques a été rapporté chez 250 patients traités par l’adalimumab. Dans le cadre du programme de développement du traitement de l’uvéite chez l’adulte comportant l’étude ouverte, le taux (IC à 95 %) de maladies démyélinisantes (c.-à-d. sclérose en plaques et névrite optique) était de 5,4 (2,2-11,0) par 1000 années-patients.

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux.

Psoriasis : nouveaux cas et aggravation

De nouveaux cas de psoriasis, notamment de psoriasis pustuleux et de psoriasis palmoplantaire, et des cas d’aggravation d’un psoriasis déjà existant ont été signalés avec l’utilisation d’inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab. Dans bon nombre de ces cas, les patients prenaient des immunosuppresseurs en concomitance (par exemple, du méthotrexate ou des corticostéroïdes). Certains de ces patients ont dû être hospitalisés. La plupart des patients ont présenté une atténuation de leur psoriasis après avoir cessé de prendre l’inhibiteur du TNF. Le psoriasis est réapparu chez certains patients lorsqu’ils ont reçu un autre inhibiteur du TNF. Il faut envisager d’interrompre le traitement par l’adalimumab dans les cas graves de psoriasis et si le psoriasis ne s’atténue pas ou s’aggrave malgré l’utilisation d’un traitement topique.

Élévation des taux d’enzymes hépatiques

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique pendant une période allant de 4 à 104 semaines, on a observé des élévations du taux d’alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 3,7 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 1,6 % chez les patients témoins. Puisque beaucoup des patients de ces études cliniques prenaient également des médicaments qui causent des élévations des taux d’enzymes hépatiques (comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le méthotrexate), le lien entre l’adalimumab et les élévations des taux d’enzymes hépatiques n’est pas clair.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (doses initiales de 160 mg et de 80 mg, ou de 80 mg et de 40 mg les jours 1 et 15, respectivement, suivies de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients adultes atteints de la maladie de Crohn pendant une période allant de 4 à 52 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 0,9 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 0,9 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (doses initiales de 160 mg et de 80 mg les jours 1 et 15, respectivement, suivies de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients adultes atteints de colite ulcéreuse pendant une période allant de 1 à 52 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,5 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 1,0 % chez les patients témoins. Le taux d’incidence des élévations du taux d’ALT ≥ 5 fois la limite supérieure de la normale était de 0,5 % chez les patients recevant l’adalimumab et de 0,2 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (dose initiale de 80 mg suivie de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de psoriasis en plaques pendant une période allant de 12 à 24 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,8 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 1,8 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de spondylarthrite ankylosante pendant une période allant de 12 à 24 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,4 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 0,7 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives portant sur l’adalimumab (doses initiales de 160 mg à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg toutes les semaines à compter de la semaine 4) administré à des patients adultes atteints d’hidradénite suppurée pendant une période allant de 12 à 16 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 0,3 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 0,6 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1) administré à des patients adultes atteints d’uvéite et dans lesquelles l’exposition totalisait 165,4 années-patients et 119,8 années-patients respectivement chez les patients recevant l’adalimumab et les patients témoins, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,4 % des patients recevant l’adalimumab, comparativement à 2,4 % chez les patients témoins.

Dans le cadre de l’étude comparative de phase III sur l’adalimumab administré à des enfants atteints de colite ulcéreuse (N = 93) qui a évalué l’efficacité et l’innocuité d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (maximum de 40 mg) toutes les 2 semaines (n = 31) et d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (maximum de 40 mg) toutes les semaines (n = 32), précédées de l’administration d’une dose d’induction calculée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (maximum de 160 mg) aux semaines 0 et 1, et de 1,2 mg/kg (maximum de 80 mg) à la semaine 2 (N = 63), ou d’une dose d’induction de 2,4 mg/kg (maximum de 160 mg) à la semaine 0, d’un placebo à la semaine 1 et de 1,2 mg/kg (maximum de 80 mg) à la semaine 2 (n = 30), on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,1 % (1/93) des patients.

Pour toutes les indications de l’adalimumab chez l’adulte dans ces études cliniques, les patients qui présentaient des élévations du taux d’ALT étaient asymptomatiques et, dans la plupart des cas, ces élévations étaient passagères et ont disparu avec la poursuite du traitement. On a fait état cependant dans des rapports postcommercialisation de très rares cas de réactions hépatiques graves, notamment de l’insuffisance hépatique, ainsi que de troubles hépatiques moins graves pouvant précéder l’insuffisance hépatique, tels que l’hépatite, y compris l’hépatite auto-immune, chez des patients recevant des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab. Le lien de causalité avec l’adalimumab n’a pas été établi.

Traitement concomitant par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine

Dans des études cliniques menées sur la maladie de Crohn chez l’adulte, des taux plus élevés d’événements indésirables liés aux cancers et aux infections graves ont été observés avec le traitement associant l’adalimumab et l’azathioprine ou la 6‑mercaptopurine, comparativement à l’adalimumab administré en monothérapie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

Description des sources de données

Les données citées ci-dessous proviennent de l’administration de l’adalimumab chez 3046 patients, dont plus de 2000 ont reçu ce produit pendant 6 mois et plus de 1500 pendant plus de 1 an (études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013). On a étudié l’adalimumab dans le cadre d’études comportant une comparaison avec un placebo et d’études de suivi de longue durée pouvant atteindre 60 mois dans une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive, dont le traitement antérieur par un antirhumatismal modificateur de la maladie avait échoué. L’âge moyen des participants était de 54 ans, 77 % des patients étaient des femmes et 91 % des patients étaient de race blanche (études DE009, DE011, DE019, DE031). Une autre étude (l’étude DE013) a été menée chez les patients dont la polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée récemment et qui n’avaient jamais reçu de méthotrexate. La plupart des patients ont reçu l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Fréquence relative des effets indésirables du médicament

Le tableau 5 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients qui ont reçu l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, et pour toutes les doses d’adalimumab étudiées, en comparaison avec le placebo ou le méthotrexate (étude DE013). La fréquence des effets indésirables était comparable, que l’adalimumab ait été administré toutes les semaines ou toutes les 2 semaines. Pendant l’étude DE019, les types et la fréquence des effets indésirables observés au cours de la phase de prolongation ouverte d’une durée de 10 ans étaient similaires à ceux observés au cours de la phase à double insu d’une durée de 1 an.

Rhumatisme psoriasique

Le tableau 6 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines dans le cadre des études comparatives avec placebo et ouvertes.

Spondylarthrite ankylosante

L’emploi de l’adalimumab a été évalué dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo menées chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante qui ont reçu l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines s’est révélé semblable à celui des patients qui ont reçu le médicament dans le cadre des études cliniques sur l’adalimumab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (études DE009, DE011, DE019 et DE031). Le tableau 7 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo.

Maladie de Crohn

L’emploi de l’adalimumab a été évalué chez plus de 1500 patients atteints de la maladie de Crohn, dans le cadre de 5 études comparatives avec placebo et de 2 études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu l’adalimumab s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris le profil d’innocuité des patients de l’étude M05-769 comparative avec placebo. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé dans le cadre des études ouvertes à long terme où l’adalimumab a été administré pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans. Le profil d’innocuité de l’adalimumab dans le traitement de la maladie de Crohn n’a pas changé.

Le tableau 8 et le tableau 9 résument les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients atteints de la maladie de Crohn et traités par l’adalimumab dans le cadre d’études sur le traitement d’induction et le traitement d’entretien par l’adalimumab, respectivement.

Colite ulcéreuse

L’emploi de l’adalimumab a été évalué chez 1010 patients adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et de 1 étude de prolongation ouverte. Le profil d’innocuité de l’adalimumab chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Le tableau 10 et le tableau 11 résument les effets indésirables du médicament signalés chez au moins 1 % des patients adultes atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu l’adalimumab durant les périodes de traitement d’induction et de traitement d’entretien, respectivement. 

Des effets indésirables graves ayant entraîné l’hospitalisation ont été signalés chez 18 % (67/379) des patients traités par l’adalimumab, comparativement à 26 % (56/214) des patients recevant le placebo, après ajustement pour les années-patients à risque.

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets indésirables du médicament les plus fréquents (≥ 5 %) chez les patients adultes recevant l’adalimumab à raison de 160/80 mg pendant le traitement d’induction étaient la colite ulcéreuse (n = 35, 7,3 %) et la rhinopharyngite (n = 26, 5,4 %), et ceux chez les patients recevant l’adalimumab pendant le traitement d’entretien étaient la colite ulcéreuse (n = 38, 16,2 %), la rhinopharyngite (n = 26, 11,1 %), les douleurs abdominales (n = 17, 7,3 %) et l’arthralgie (n = 17, 7,3 %). On a observé 2 cas de leucopénie grave chez les 480 patients traités par l’adalimumab, dont un était sérieux. Le patient présentant une leucopénie sérieuse, qui a été considérée comme étant secondaire à la prise de 6-mercaptopurine (6-MP), présentait également une infection virale.

Durant les études cliniques comparatives à double insu, l’effet indésirable grave le plus fréquent signalé chez plus d’un patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à ceux recevant le placebo, après ajustement pour l’exposition, était la thrombose veineuse profonde, qui a été observée chez 2 patients (4 %, 1,12 événement/100 années-patients).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets indésirables graves signalés chez plus d’un patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à ceux recevant le placebo, après ajustement pour l’exposition, étaient la thrombose veineuse profonde, qui a été observée chez 3 patients (0,6 %, 1,68 événement/100 années-patients), ainsi que la constipation, la leucopénie et la fatigue, qui ont été observées chez 2 patients (0,4 %, 1,12 événement/100 années-patients).

L’effet indésirable le plus souvent associé à l’interruption du traitement signalé chez plus d’un patient durant le traitement d’induction et le traitement d’entretien était la colite ulcéreuse (n = 18 [3,8 %] et n = 8 [3,4 %], respectivement).

Hidradénite suppurée

L’emploi de l’adalimumab a été évalué chez 727 patients adultes atteints d’hidradénite suppurée dans le cadre de 3 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte.

Le tableau 12 résume les effets indésirables du médicament signalés chez au moins 1 % des patients atteints d’hidradénite suppurée et traités par l’adalimumab durant la phase comparative avec placebo de ces études.

Psoriasis

L’emploi de l’adalimumab a été évalué chez 1696 patients atteints de psoriasis dans le cadre d’études comparatives avec placebo et d’études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de psoriasis qui ont reçu l’adalimumab s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats de l’évaluation de l’innocuité de l’adalimumab dans le cadre de l’étude ouverte à long terme concordent avec le profil d’innocuité de l’adalimumab observé dans d’autres études sur le psoriasis. Le tableau 13 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients atteints de psoriasis qui ont reçu une dose initiale d’adalimumab de 80 mg, suivie d’une dose de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo et au méthotrexate.

Uvéite

L’emploi de l’adalimumab a été évalué chez 500 patients adultes atteints d’uvéite, dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte. Le profil d’innocuité de l’adalimumab chez ces patients adultes atteints d’uvéite concordait avec le profil d’innocuité connu de l’adalimumab. Les résultats de l’évaluation de l’innocuité dans le cadre de l’étude ouverte à long terme concordent généralement avec le profil d’innocuité de l’adalimumab observé dans les études comparatives sur l’uvéite; le taux d’incidence des effets indésirables graves et sérieux (y compris des infections sérieuses) ajusté en fonction de l’exposition a été plus élevé chez les patients qui ont reçu en concomitance des corticostéroïdes à action générale et des immunosuppresseurs. Le tableau 14 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients adultes atteints d’uvéite qui ont reçu une dose initiale d’adalimumab de 80 mg, suivie d’une dose de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo.

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets indésirables du médicament les plus fréquents (≥ 5 %) chez les patients adultes recevant l’adalimumab étaient les suivants : rhinopharyngite (n = 44, 17,6 %), arthralgie (n = 38, 15,2 %), céphalées (n = 30, 12,0 %), fatigue (n = 26, 10,4 %), infection des voies urinaires (n = 21, 8,4 %), uvéite (n = 20, 8,0 %), dorsalgies (n = 19, 7,6 %), insomnie (n = 18, 7,2 %), toux (n = 18, 7,2 %), douleur oculaire (n = 18, 7,2 %) et infection des voies respiratoires supérieures (n = 15, 6,0 %).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, l’effet indésirable sérieux le plus fréquent signalé chez plus d’un patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à ceux recevant le placebo, était la pneumonie (n = 2 patients). Dans le cadre du programme de développement de l’adalimumab pour le traitement de l’uvéite comportant des études comparatives à double insu et des études de prolongation ouvertes, l’effet indésirable sérieux le plus fréquemment signalé était la cataracte (n = 7 patients).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets indésirables graves signalés chez plus d’un patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab, comparativement à ceux recevant le placebo, étaient la diarrhée (n = 2 patients) et la pneumonie (n = 2 patients). Dans le cadre du programme de développement de l’adalimumab pour le traitement de l’uvéite comportant des études comparatives à double insu et des études de prolongation ouvertes, les effets indésirables graves le plus fréquemment signalés étaient l’hypertension (n = 5 patients), la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la réduction de l’acuité visuelle et la perte de vision grave (n = 4 patients dans chaque cas).

Autres effets indésirables fréquents observés au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables fréquents (incidence ≥ 1 %) du médicament observés durant les études cliniques pour les différentes indications étaient notamment :

Troubles oculaires :                         conjonctivite, déficience visuelle

Troubles rénaux et urinaires :     hématurie, insuffisance rénale

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Dans le cadre de l’étude DE038 sur l’adalimumab menée chez 171 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, on a observé des effets indésirables graves chez 28 % des patients recevant l’adalimumab, notamment : neutropénie, pharyngite à streptocoque, taux élevé d’aminotransférases, zona, myosite, métrorragie et appendicite. On a observé des cas d’infections graves chez 6,4 % des patients recevant l’adalimumab, dont les suivants : zona, appendicite, pneumonie, infection des voies urinaires, pharyngite à streptocoque, infection virale et cervicite. En tout, 45 % des patients recevant l’adalimumab avec ou sans méthotrexate en concomitance ont eu une infection pendant la période initiale de traitement de 16 semaines (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections). Un cas de granulome annulaire a été signalé chez 2 patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancers).

Durant la phase à double insu de l’étude DE038, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) observés chez les patients recevant l’adalimumab étaient les suivants : infection virale (18 %), douleur au point d’injection (18 %), infection des voies respiratoires supérieures (16 %), réaction au point d’injection (15 %), contusion (13 %), excoriation (10 %), rhinite (7 %), vomissements (6 %) et hypersensibilité au médicament (6 %).

Durant l’étude DE038, 6 % des patients ont présenté des réactions allergiques légères à modérées, principalement des réactions d’hypersensibilité allergiques localisées et de l’urticaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

Dans cette étude, 10 % des patients recevant l’adalimumab et qui ne présentaient pas d’anticorps anti-ADN double brin au départ présentaient de tels anticorps après 48 semaines de traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Immunogénicité, Enfants).

Dans l’étude M10-444, l’adalimumab a été étudié chez 32 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire qui étaient âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg. Le profil d’innocuité dans cette population de patients était semblable à celui observé dans l’étude DE038.

Dans cette étude (M10-444), 78 % des patients ont contracté une infection pendant le traitement par l’adalimumab. Les infections comprenaient la rhinopharyngite, la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures et l’otite moyenne, et elles étaient principalement de gravité légère à modérée. Des infections graves, notamment des cas de carie dentaire, de gastroentérite à rotavirus et de varicelle, ont été observées chez 9 % des patients traités par l’adalimumab dans le cadre de l’étude.

Des réactions allergiques non graves comprenant de l’urticaire et des éruptions cutanées intermittentes ont été observées chez 6 % des patients de l’étude M10-444; ces réactions étaient légères.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Le tableau 16 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des enfants recevant l’adalimumab dans le traitement de la maladie de Crohn (étude M06-806).

Des effets indésirables graves apparus en cours de traitement ont été observés chez 21 % (11/52) des patients ayant reçu la dose élevée de médicament et chez 20 % (10/50) de ceux ayant reçu la dose faible. Les infections graves ont été observées chez 6 % (3/52) des patients ayant reçu la dose élevée et chez 2 % (1/50) de ceux ayant reçu la dose faible. Les effets indésirables graves signalés dans le groupe ayant reçu la dose élevée comprenaient l’anémie, la maladie de Crohn, l’abcès anal, la gastroentérite et l’histoplasmose disséminée. Dans le groupe ayant reçu la dose faible, ces effets comprenaient la maladie de Crohn, la pancréatite aiguë, l’abcès de Bartholin et la fracture des os du visage.

Au total, 56 % (29/52) des patients ayant reçu la dose élevée et 52 % (26/50) de ceux ayant reçu la dose faible ont présenté une infection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections). Dans l’ensemble, des effets indésirables ont été observés chez 96 % (50/52) des patients ayant reçu la dose élevée et chez 86 % (43/50) de ceux ayant reçu la dose faible.

Hidradénite suppurée

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’innocuité de l’adalimumab chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée.

Uvéite chez l’enfant

Le tableau 17 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des enfants atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate dans le cadre de l’étude SYCAMORE.

Dans le cadre de l’étude SYCAMORE, l’adalimumab a été étudié chez 90 enfants (répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’adalimumab ou un placebo) atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive. Dans l’ensemble, des effets indésirables graves ont été observés chez 22 % des patients traités par l’adalimumab en association avec le méthotrexate, dont les suivants : varicelle, infection à streptocoque, infection virale, diarrhée, syncope, scarlatine, cellulite, morsures ou piqûres infectées, infection des voies respiratoires inférieures, cataracte, examen des testicules, prophylaxie antivirale, intoxication alimentaire et hypertrophie amygdalienne. Des infections graves ont été observées chez 13 % des patients recevant l’adalimumab. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents chez les enfants âgés de 4 ans et moins.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

Le tableau 18 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des enfants atteints de colite ulcéreuse (étude M11-290).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Voici les effets indésirables graves peu fréquents, observés chez moins de 1 % des participants aux études cliniques DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013 sur la polyarthrite rhumatoïde, à l’étude clinique DE038 sur l’arthrite juvénile idiopathique, aux études cliniques M02-518 et M02‑570 sur le rhumatisme psoriasique, aux études cliniques M03-607 et M03-606 sur la spondylarthrite ankylosante, aux études M02-404 et M02-433 sur le traitement d’entretien de la maladie de Crohn, aux études cliniques M06-826 et M06-827 sur la colite ulcéreuse chez l’adulte, aux études cliniques M10-467, M11‑313 et M11-810 sur l’hidradénite suppurée, aux études cliniques M03‑656, M04-716 et M02-528 sur le psoriasis, et aux études cliniques M10‑877 et M10-880 sur l’uvéite chez l’adulte, qui ont reçu l’adalimumab :

8.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

On ne connaît aucun test de laboratoire qui puisse aider à suivre la réponse du patient ou à reconnaître un éventuel effet indésirable.

Enfants

Dans l’étude sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), on a observé des élévations marquées des taux d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) (dépassant de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), chez 10 des 171 patients (5,8 %) et 5 des 171 patients (2,9 %) recevant l’adalimumab, respectivement. Des 171 patients, 42 (25 %) ont eu des élévations des taux de créatine phosphokinase (CPK), dont 10 (5,8 %) ont eu des élévations marquées des taux de CPK.

Les élévations des taux d’enzymes hépatiques étaient plus fréquentes chez les patients recevant l’association adalimumab et méthotrexate que chez ceux recevant l’adalimumab en monothérapie (ALT : 9,5 % vs 2,3 %; AST : 5,9 % vs 0 %). 

Aucune élévation des taux d’ALT ou d’AST égale ou supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale n’est survenue au cours de l’étude ouverte sur l’adalimumab chez des patients de 2 ans à moins de 4 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude M10-444).

Au cours de l’étude de phase III sur l’adalimumab d’une durée maximale de 52 semaines menée chez des enfants atteints de la maladie de Crohn ayant évalué l’efficacité et l’innocuité de 2 doses d’entretien ajustées en fonction du poids corporel et administrées après un traitement d’induction ajusté en fonction du poids corporel, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,9 % des patients qui recevaient tous un traitement immunosuppresseur en concomitance au début de l’étude.

Parmi les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn, le taux d’effets indésirables hépatiques s’est élevé à 7,7 % (4/52) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et à 8,0 % (4/50) dans celui ayant reçu la dose faible.

Adultes

Au cours des études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde (études DE009, DE011, DE019 et DE031), l’élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALT) était semblable chez les patients qui recevaient l’adalimumab et ceux qui recevaient le placebo. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce (depuis moins de 3 ans) (étude DE013), l’élévation des taux d’ALT était plus fréquente chez les patients qui recevaient l’adalimumab en concomitance avec le méthotrexate que chez ceux qui recevaient le méthotrexate seul ou l’adalimumab seul.

Au cours des études cliniques sur le rhumatisme psoriasique, l’élévation des taux d’ALT était plus fréquente chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique que chez ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Au cours des études cliniques comparatives sur la maladie de Crohn et sur la colite ulcéreuse, l’élévation des taux d’ALT était semblable chez les patients qui recevaient l’adalimumab et ceux qui recevaient le placebo.

Pour toutes les maladies pour lesquelles l’adalimumab est indiqué, les patients qui présentaient une élévation des taux d’ALT étaient asymptomatiques et, dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et ont disparu avec la poursuite du traitement par l’adalimumab.

8.5 Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation de l’adalimumab : 

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab à partir de données provenant de plus de 1200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’administration simultanée de méthotrexate et d’adalimumab a eu un effet intrinsèque sur la clairance apparente (Cl/F) de l’adalimumab (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). Comme prévu, la clairance apparente de l’adalimumab tend à augmenter avec le poids corporel et en présence d’anticorps anti-adalimumab.

On a également cerné d’autres facteurs de moindre importance : on s’attend à ce que la clairance apparente du produit augmente chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive (CRP). Il est peu probable que ces facteurs aient une portée clinique notable.

On a étudié l’emploi de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient simultanément du méthotrexate (voir 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence). Les données obtenues n’incitent pas à penser qu’il faille adapter la posologie de l’adalimumab ou du méthotrexate.

9.3 Interactions médicament-comportement

Il se peut que l’adalimumab réduise un peu la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie. L’administration d’adalimumab peut entraîner des étourdissements (notamment, vertiges, troubles de la vue et fatigue).

9.4 Interactions médicament-médicament

9.5 Interactions médicament-aliment

L’adalimumab s’administre par injection sous-cutanée. L’étude des interactions avec les aliments est donc sans objet.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre l’adalimumab et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examen de laboratoire

On ne connaît aucun test de laboratoire qui puisse aider à suivre la réponse du patient ou à reconnaître un éventuel effet indésirable.

10.1 Mode d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha et l’empêche d’interagir avec les récepteurs p55 et p75 du TNF ancrés à la surface des cellules. Mis en présence du complément in vitro, l’adalimumab provoque également la lyse des cellules qui expriment le TNF à leur surface. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF bêta) et ne la désactive pas non plus. Le TNF est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. On trouve des taux anormalement élevés de TNF dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante; cette élévation joue un rôle important dans le dérèglement du processus inflammatoire et la destruction des articulations caractéristiques de ces maladies. On trouve également chez les patients atteints de psoriasis en plaques des taux élevés de TNF qui contribuent à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la maturation réduite des kératinocytes ainsi qu’à la survenue des lésions vasculaires caractéristiques de la maladie. Le taux de TNF est également anormalement élevé dans les lésions causées par l’hidradénite suppurée.

L’adalimumab module en outre les réponses biologiques déclenchées ou régulées par le TNF, dont les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1; la concentration nécessaire pour obtenir l’inhibition à 50 % [CI₅₀] est de 1 à 2 x 10^-10 M).

10.2 Pharmacodynamie

Après l’administration d’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une baisse rapide des taux de départ des réactifs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation globulaire) et des cytokines plasmatiques (interleukine‑6). Une diminution rapide des taux de protéine C réactive a aussi été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou d’hidradénite suppurée. Le taux plasmatique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) en cause dans le remodelage tissulaire responsable de la destruction du cartilage avait également baissé après l’administration d’adalimumab.

La relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité mesurée au moyen des critères de réponse (ACR20) de l’American College of Rheumatology semble obéir à l’équation de l’effet maximum (E_max) de Hill, comme on peut le voir à la figure 1.

Figure 1. Relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité, mesurée suivant les critères de réponse ACR20 de l’American College of Rheumatology

L’évaluation de la concentration nécessaire pour obtenir 50 % de l’effet maximal (CE₅₀), qui se situe entre 0,8 et 1,4 mcg/mL, a été réalisée par modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du nombre d’articulations enflées, du nombre d’articulations sensibles et de la réponse ACR20 chez les participants aux études de phase II et III.

10.3 Pharmacocinétique

Enfants

À la suite de l’administration de 24 mg/m² (jusqu’à un maximum de 40 mg) d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines à des enfants âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées entre les semaines 20 et 48) étaient de 5,5 ± 5,6 mcg/mL (102 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 10,9 ± 5,2 mcg/mL (47,7 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg qui recevaient 24 mg/m² d’adalimumab, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre étaient de 6,0 ± 6,1 mcg/mL (101 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 7,9 ± 5,6 mcg/mL (71,2 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez des enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou qui avaient présenté une intolérance à un traitement classique, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab ± écart-type (É.-T.) mesurée à la semaine 4 a été de 15,7 ± 6,64 mcg/mL après l’administration de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 et de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2. Les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. mesurées à la semaine 4 ont été de 17,2 ± 6,67 mcg/mL (n = 45) chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’infliximab et de 14,4 ± 6,40 mcg/mL (n = 51) chez ceux qui avaient déjà reçu de l’infliximab.

Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 9,43 ± 4,98 mcg/mL après l’administration de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines et de 3,59 ± 2,91 mcg/mL après l’administration de 20 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui n’avaient jamais reçu d’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 12,0 ± 3,89 mcg/mL (n = 11) et de 3,06 ± 2,02 mcg/mL (n = 10) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui avaient déjà reçu de l’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 6,85 ± 4,72 mcg/mL (n = 11) et de 4,27 ± 2,82 mcg/mL (n = 8) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement.

L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée a été prédite par modélisation et simulation pharmacocinétiques de population basées sur les données pharmacocinétiques observées dans d’autres indications chez les enfants (psoriasis, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn et arthrite avec enthésite). Les concentrations sériques d’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée qui suivent le schéma posologique recommandé devraient être similaires à celles observées chez les adultes atteints d’hidradénite suppurée (concentration minimale à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 mcg/mL).

L’exposition à l’adalimumab chez l’enfant atteint d’uvéite a été estimée à partir des données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants traités pour d’autres indications (N = 524) (psoriasis chez l’enfant [patients âgés de 5 à 18 ans, n = 109], arthrite juvénile idiopathique [patients âgés de 2 à 17 ans, n = 181], maladie de Crohn chez l’enfant [patients âgés de 6 à 17 ans, n = 189] et arthrite liée à l’enthésite [patients âgés de 6 à 18 ans, n = 45]) en utilisant des méthodes de modélisation et de simulation pharmacocinétiques. On ne dispose d’aucune donnée d’exposition clinique quant à l’utilisation d’une dose de départ chez l’enfant de moins de 6 ans. Selon les données d’exposition estimées, une dose de départ administrée sans méthotrexate pourrait entraîner une augmentation initiale de l’exposition générale.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose, calculée en fonction du poids, de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les 2 semaines à des enfants atteints de colite ulcéreuse, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre a été de 5,01 ± 3,28 mcg/mL à la semaine 52. Chez les patients ayant reçu 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les semaines, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre (± É.-T.) a été de 15,7 ± 5,60 mcg/mL à la semaine 52.

Adultes

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré en dose unique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été établi grâce à plusieurs études comportant l’injection intraveineuse de doses allant de 0,25 à 10,0 mg/kg. Le volume de distribution (V_d) variait entre 4,7 et 6,0 L. La clairance générale de l’adalimumab est d’environ 12 mL/h. La demi‑vie terminale moyenne est d’environ 2 semaines et varie entre 10 et 20 jours suivant les études. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab administré respectivement sans méthotrexate et avec du méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s’établit à environ 5 mcg/mL et entre 8 et 9 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose après l’injection sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg du produit toutes les 2 semaines ou toutes les semaines. Pendant les études de longue durée où le produit a été administré pendant plus de 2 ans, on n’a observé aucun signe de variation de la clairance avec le temps.

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente de l’adalimumab tend à augmenter en présence d’anticorps anti-adalimumab.

Chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre était de 8,5 à 12 mcg/mL chez ceux qui prenaient également du méthotrexate et de 6 à 10 mcg/mL chez ceux qui n’en prenaient pas.

Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab d’environ 12 mcg/mL aux semaines 2 et 4. Une concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 7 mcg/mL a été observée aux semaines 24 et 56 chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu un traitement d’entretien par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Une analyse démographique de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de la maladie de Crohn a révélé que la clairance apparente de l’adalimumab était moins élevée chez cette population de patients que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Chez des patients atteints de colite ulcéreuse, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab de 11,8 ± 4,0 mcg/mL à la semaine 2 (n = 167) et de 12,3 ± 5,4 mcg/mL à la semaine 4 (n = 160). À la semaine 52, une concentration plasmatique minimale de 8,0 ± 6,1 mcg/mL a été observée chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines comme traitement d’entretien (n = 101). La concentration plasmatique minimale à la semaine 52 était de 10,8 ± 7,5 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont obtenu une rémission (n = 39) et de 6,2 ± 4,2 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui n’ont pas obtenu de rémission (n = 62).

Chez des patients atteints d’hidradénite suppurée, l’administration d’une dose de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab d’approximativement 7 à 8 mcg/mL aux semaines 2 et 4. La concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre s’est établie entre environ 8 et 10 mcg/mL de la semaine 12 à la semaine 36 pendant le traitement par l’adalimumab administré à raison de 40 mg toutes les semaines.

Chez les patients atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre était de 5 mcg/mL pendant la monothérapie par l’adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines.

Chez les patients atteints d’uvéite, l’administration d’une dose de départ de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1 a produit une concentration moyenne à l’état d’équilibre de 8 à 10 mcg/mL environ.

Absorption

Après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg d’adalimumab chez le sujet adulte sain, la concentration plasmatique maximale (C_max) et le délai d’obtention de la C_max (T_max) s’établissent respectivement à 4,7 ± 1,6 mcg/mL et 131 ± 56 h. La biodisponibilité absolue de l’adalimumab évaluée à partir des résultats de 3 études comportant l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg s’élève en moyenne à 64 %. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

Distribution

Chez 5 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les valeurs des concentrations d’adalimumab dans le liquide synovial correspondaient à des valeurs allant de 31 à 96 % des concentrations dans le plasma.

Métabolisme

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer le métabolisme de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit métabolisé de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Élimination

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer l’excrétion de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit excrété de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.
  La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.
  Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d’hidradénite suppurée. L’emploi de l’adalimumab chez les adolescents est appuyé par des données probantes provenant d’études comparatives bien conçues menées chez des adultes atteints d’hidradénite suppurée et complétées par modélisation et simulation pharmacocinétiques. L’emploi de l’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’hidradénite suppurée âgés de moins de 12 ans.
  L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 à moins de 3 ans atteints d’uvéite.
  L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.

• Personnes âgées : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance de l’adalimumab tend à diminuer avec l’âge du patient chez les sujets ayant entre 40 et plus de 75 ans.
• Sexe : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du sujet en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab.
• Origine ethnique : On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique entre les Blancs et les non-Blancs.
• Insuffisance hépatique : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance rénale.
• États morbides : Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab, on s’attend à ce que la clairance apparente augmente légèrement après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive. Il est peu probable que ces augmentations aient une portée clinique notable (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, États pathologiques).

Conserver les seringues préremplies, les stylos préremplis et les fioles d’Abrilada au réfrigérateur (2‑8 °C). NE PAS CONGELER. Ne pas utiliser le produit après la date indiquée sur la boîte. Conserver dans l’emballage extérieur pour protéger le produit de la lumière.

Une seringue préremplie, un stylo prérempli ou une fiole d’Abrilada peuvent être conservés à une température maximale de 30 °C et à l’abri de la lumière pendant une seule période ne dépassant pas 30 jours. La seringue, le stylo ou la fiole doivent être conservés à une température maximale de 30 °C et mis au rebut s’ils ne sont pas utilisés durant cette période de 30 jours.

Abrilada ne contient pas d’agent de conservation; par conséquent, toute portion inutilisée du médicament doit être jetée.

Il faut jeter tout médicament restant dans la fiole et tout matériel utilisé en respectant les lois en vigueur.

Les aiguilles et les seringues souillées (y compris le stylo prérempli) ainsi que les fioles doivent être jetées dans un contenant non perforable. Il faut montrer au patient ou au prestataire de soins la bonne technique de manipulation du produit ainsi que la bonne manière de mettre les aiguilles et les seringues souillées au rebut, et les enjoindre à ne jamais réutiliser ces articles.

Le patient doit toujours vérifier auprès d’un professionnel de la santé (comme un médecin, une infirmière ou un pharmacien) pour obtenir les instructions relatives à la mise au rebut des aiguilles et des seringues souillées (y compris le stylo prérempli) ainsi que des fioles. Il doit observer toute loi provinciale ou régionale relative à la mise au rebut des aiguilles, des seringues et des fioles. NE JAMAIS mettre l’aiguille ou la seringue souillée (y compris le stylo prérempli) ainsi que la fiole dans les ordures ménagères ou le bac à recyclage.

• Il faut jeter les aiguilles et seringues souillées (y compris le stylo prérempli) ainsi que les fioles dans un contenant conçu spécialement à cet effet (appelé contenant pour objets pointus et tranchants), ou encore dans un contenant de plastique rigide pourvu d’un couvercle vissable ou un contenant métallique pourvu d’un couvercle de plastique sur lequel figure la mention « seringues souillées ». Il ne faut pas utiliser de contenant en verre ou en plastique transparent.
• Il faut toujours ranger le contenant hors de la portée et de la vue des enfants.
• Quand le contenant est plein aux deux tiers, il faut en sceller le couvercle avec du ruban gommé pour éviter qu’il ne se détache, et jeter le contenant suivant les instructions du professionnel de la santé. IL NE FAUT JAMAIS METTRE LE CONTENANT DANS LES ORDURES MÉNAGÈRES OU LE BAC À RECYCLAGE.

À moins d’indications contraires d’un professionnel de la santé, les tampons d’alcool utilisés (non compris dans la boîte d’Abrilada) peuvent être jetés à la poubelle. Le plateau ainsi que son couvercle peuvent être recyclés.

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14 novembre 2022