ABRILADA 10 Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

(adalimumab)

10.1 Mode d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha et l’empêche d’interagir avec les récepteurs p55 et p75 du TNF ancrés à la surface des cellules. Mis en présence du complément in vitro, l’adalimumab provoque également la lyse des cellules qui expriment le TNF à leur surface. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF bêta) et ne la désactive pas non plus. Le TNF est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. On trouve des taux anormalement élevés de TNF dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante; cette élévation joue un rôle important dans le dérèglement du processus inflammatoire et la destruction des articulations caractéristiques de ces maladies. On trouve également chez les patients atteints de psoriasis en plaques des taux élevés de TNF qui contribuent à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la maturation réduite des kératinocytes ainsi qu’à la survenue des lésions vasculaires caractéristiques de la maladie. Le taux de TNF est également anormalement élevé dans les lésions causées par l’hidradénite suppurée.

L’adalimumab module en outre les réponses biologiques déclenchées ou régulées par le TNF, dont les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1; la concentration nécessaire pour obtenir l’inhibition à 50 % [CI50] est de 1 à 2 x 10-10 M).

10.2 Pharmacodynamie

Après l’administration d’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une baisse rapide des taux de départ des réactifs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation globulaire) et des cytokines plasmatiques (interleukine‑6). Une diminution rapide des taux de protéine C réactive a aussi été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou d’hidradénite suppurée. Le taux plasmatique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) en cause dans le remodelage tissulaire responsable de la destruction du cartilage avait également baissé après l’administration d’adalimumab.

La relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité mesurée au moyen des critères de réponse (ACR20) de l’American College of Rheumatology semble obéir à l’équation de l’effet maximum (Emax) de Hill, comme on peut le voir à la figure 1.

 

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Figure 1. Relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité, mesurée suivant les critères de réponse ACR20 de l’American College of Rheumatology

L’évaluation de la concentration nécessaire pour obtenir 50 % de l’effet maximal (CE50), qui se situe entre 0,8 et 1,4 mcg/mL, a été réalisée par modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du nombre d’articulations enflées, du nombre d’articulations sensibles et de la réponse ACR20 chez les participants aux études de phase II et III.

10.3 Pharmacocinétique

Enfants

À la suite de l’administration de 24 mg/m2 (jusqu’à un maximum de 40 mg) d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines à des enfants âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées entre les semaines 20 et 48) étaient de 5,5 ± 5,6 mcg/mL (102 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 10,9 ± 5,2 mcg/mL (47,7 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg qui recevaient 24 mg/m2 d’adalimumab, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre étaient de 6,0 ± 6,1 mcg/mL (101 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 7,9 ± 5,6 mcg/mL (71,2 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez des enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou qui avaient présenté une intolérance à un traitement classique, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab ± écart-type (É.-T.) mesurée à la semaine 4 a été de 15,7 ± 6,64 mcg/mL après l’administration de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 et de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2. Les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. mesurées à la semaine 4 ont été de 17,2 ± 6,67 mcg/mL (n = 45) chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’infliximab et de 14,4 ± 6,40 mcg/mL (n = 51) chez ceux qui avaient déjà reçu de l’infliximab.

Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 9,43 ± 4,98 mcg/mL après l’administration de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines et de 3,59 ± 2,91 mcg/mL après l’administration de 20 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui n’avaient jamais reçu d’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 12,0 ± 3,89 mcg/mL (n = 11) et de 3,06 ± 2,02 mcg/mL (n = 10) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui avaient déjà reçu de l’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 6,85 ± 4,72 mcg/mL (n = 11) et de 4,27 ± 2,82 mcg/mL (n = 8) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement.

L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée a été prédite par modélisation et simulation pharmacocinétiques de population basées sur les données pharmacocinétiques observées dans d’autres indications chez les enfants (psoriasis, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn et arthrite avec enthésite). Les concentrations sériques d’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée qui suivent le schéma posologique recommandé devraient être similaires à celles observées chez les adultes atteints d’hidradénite suppurée (concentration minimale à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 mcg/mL).

L’exposition à l’adalimumab chez l’enfant atteint d’uvéite a été estimée à partir des données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants traités pour d’autres indications (N = 524) (psoriasis chez l’enfant [patients âgés de 5 à 18 ans, n = 109], arthrite juvénile idiopathique [patients âgés de 2 à 17 ans, n = 181], maladie de Crohn chez l’enfant [patients âgés de 6 à 17 ans, n = 189] et arthrite liée à l’enthésite [patients âgés de 6 à 18 ans, n = 45]) en utilisant des méthodes de modélisation et de simulation pharmacocinétiques. On ne dispose d’aucune donnée d’exposition clinique quant à l’utilisation d’une dose de départ chez l’enfant de moins de 6 ans. Selon les données d’exposition estimées, une dose de départ administrée sans méthotrexate pourrait entraîner une augmentation initiale de l’exposition générale.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose, calculée en fonction du poids, de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les 2 semaines à des enfants atteints de colite ulcéreuse, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre a été de 5,01 ± 3,28 mcg/mL à la semaine 52. Chez les patients ayant reçu 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les semaines, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre (± É.-T.) a été de 15,7 ± 5,60 mcg/mL à la semaine 52.

Adultes

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré en dose unique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été établi grâce à plusieurs études comportant l’injection intraveineuse de doses allant de 0,25 à 10,0 mg/kg. Le volume de distribution (Vd) variait entre 4,7 et 6,0 L. La clairance générale de l’adalimumab est d’environ 12 mL/h. La demi‑vie terminale moyenne est d’environ 2 semaines et varie entre 10 et 20 jours suivant les études. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab administré respectivement sans méthotrexate et avec du méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s’établit à environ 5 mcg/mL et entre 8 et 9 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose après l’injection sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg du produit toutes les 2 semaines ou toutes les semaines. Pendant les études de longue durée où le produit a été administré pendant plus de 2 ans, on n’a observé aucun signe de variation de la clairance avec le temps.

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente de l’adalimumab tend à augmenter en présence d’anticorps anti-adalimumab.

Chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre était de 8,5 à 12 mcg/mL chez ceux qui prenaient également du méthotrexate et de 6 à 10 mcg/mL chez ceux qui n’en prenaient pas.

Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab d’environ 12 mcg/mL aux semaines 2 et 4. Une concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 7 mcg/mL a été observée aux semaines 24 et 56 chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu un traitement d’entretien par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Une analyse démographique de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de la maladie de Crohn a révélé que la clairance apparente de l’adalimumab était moins élevée chez cette population de patients que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Chez des patients atteints de colite ulcéreuse, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab de 11,8 ± 4,0 mcg/mL à la semaine 2 (n = 167) et de 12,3 ± 5,4 mcg/mL à la semaine 4 (n = 160). À la semaine 52, une concentration plasmatique minimale de 8,0 ± 6,1 mcg/mL a été observée chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines comme traitement d’entretien (n = 101). La concentration plasmatique minimale à la semaine 52 était de 10,8 ± 7,5 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont obtenu une rémission (n = 39) et de 6,2 ± 4,2 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui n’ont pas obtenu de rémission (n = 62).

Chez des patients atteints d’hidradénite suppurée, l’administration d’une dose de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab d’approximativement 7 à 8 mcg/mL aux semaines 2 et 4. La concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre s’est établie entre environ 8 et 10 mcg/mL de la semaine 12 à la semaine 36 pendant le traitement par l’adalimumab administré à raison de 40 mg toutes les semaines.

Chez les patients atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre était de 5 mcg/mL pendant la monothérapie par l’adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines.

Chez les patients atteints d’uvéite, l’administration d’une dose de départ de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1 a produit une concentration moyenne à l’état d’équilibre de 8 à 10 mcg/mL environ.

Absorption

Après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg d’adalimumab chez le sujet adulte sain, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et le délai d’obtention de la Cmax (Tmax) s’établissent respectivement à 4,7 ± 1,6 mcg/mL et 131 ± 56 h. La biodisponibilité absolue de l’adalimumab évaluée à partir des résultats de 3 études comportant l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg s’élève en moyenne à 64 %. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

Distribution

Chez 5 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les valeurs des concentrations d’adalimumab dans le liquide synovial correspondaient à des valeurs allant de 31 à 96 % des concentrations dans le plasma.

Métabolisme

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer le métabolisme de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit métabolisé de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Élimination

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer l’excrétion de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit excrété de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Populations particulières et états pathologiques

  • Enfants : L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.
    La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.
    Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d’hidradénite suppurée. L’emploi de l’adalimumab chez les adolescents est appuyé par des données probantes provenant d’études comparatives bien conçues menées chez des adultes atteints d’hidradénite suppurée et complétées par modélisation et simulation pharmacocinétiques. L’emploi de l’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’hidradénite suppurée âgés de moins de 12 ans.
    L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 à moins de 3 ans atteints d’uvéite.
    L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.
  • Personnes âgées : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance de l’adalimumab tend à diminuer avec l’âge du patient chez les sujets ayant entre 40 et plus de 75 ans.
  • Sexe : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du sujet en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab.
  • Origine ethnique : On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique entre les Blancs et les non-Blancs.
  • Insuffisance hépatique : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance hépatique.
  • Insuffisance rénale : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance rénale.
  • États morbides : Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab, on s’attend à ce que la clairance apparente augmente légèrement après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive. Il est peu probable que ces augmentations aient une portée clinique notable (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, États pathologiques).

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10 Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

10.1 Mode d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha et l’empêche d’interagir avec les récepteurs p55 et p75 du TNF ancrés à la surface des cellules. Mis en présence du complément in vitro, l’adalimumab provoque également la lyse des cellules qui expriment le TNF à leur surface. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF bêta) et ne la désactive pas non plus. Le TNF est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. On trouve des taux anormalement élevés de TNF dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante; cette élévation joue un rôle important dans le dérèglement du processus inflammatoire et la destruction des articulations caractéristiques de ces maladies. On trouve également chez les patients atteints de psoriasis en plaques des taux élevés de TNF qui contribuent à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la maturation réduite des kératinocytes ainsi qu’à la survenue des lésions vasculaires caractéristiques de la maladie. Le taux de TNF est également anormalement élevé dans les lésions causées par l’hidradénite suppurée.

L’adalimumab module en outre les réponses biologiques déclenchées ou régulées par le TNF, dont les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1; la concentration nécessaire pour obtenir l’inhibition à 50 % [CI50] est de 1 à 2 x 10-10 M).

10.2 Pharmacodynamie

Après l’administration d’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une baisse rapide des taux de départ des réactifs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation globulaire) et des cytokines plasmatiques (interleukine‑6). Une diminution rapide des taux de protéine C réactive a aussi été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou d’hidradénite suppurée. Le taux plasmatique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) en cause dans le remodelage tissulaire responsable de la destruction du cartilage avait également baissé après l’administration d’adalimumab.

La relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité mesurée au moyen des critères de réponse (ACR20) de l’American College of Rheumatology semble obéir à l’équation de l’effet maximum (Emax) de Hill, comme on peut le voir à la figure 1.

 

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Figure 1. Relation entre la concentration plasmatique d’adalimumab et l’efficacité, mesurée suivant les critères de réponse ACR20 de l’American College of Rheumatology

L’évaluation de la concentration nécessaire pour obtenir 50 % de l’effet maximal (CE50), qui se situe entre 0,8 et 1,4 mcg/mL, a été réalisée par modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du nombre d’articulations enflées, du nombre d’articulations sensibles et de la réponse ACR20 chez les participants aux études de phase II et III.

10.3 Pharmacocinétique

Enfants

À la suite de l’administration de 24 mg/m2 (jusqu’à un maximum de 40 mg) d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines à des enfants âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées entre les semaines 20 et 48) étaient de 5,5 ± 5,6 mcg/mL (102 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 10,9 ± 5,2 mcg/mL (47,7 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg qui recevaient 24 mg/m2 d’adalimumab, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre étaient de 6,0 ± 6,1 mcg/mL (101 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab en monothérapie et de 7,9 ± 5,6 mcg/mL (71,2 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez des enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou qui avaient présenté une intolérance à un traitement classique, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab ± écart-type (É.-T.) mesurée à la semaine 4 a été de 15,7 ± 6,64 mcg/mL après l’administration de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 et de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2. Les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. mesurées à la semaine 4 ont été de 17,2 ± 6,67 mcg/mL (n = 45) chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’infliximab et de 14,4 ± 6,40 mcg/mL (n = 51) chez ceux qui avaient déjà reçu de l’infliximab.

Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 9,43 ± 4,98 mcg/mL après l’administration de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines et de 3,59 ± 2,91 mcg/mL après l’administration de 20 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui n’avaient jamais reçu d’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 12,0 ± 3,89 mcg/mL (n = 11) et de 3,06 ± 2,02 mcg/mL (n = 10) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement à double insu après répartition aléatoire et qui avaient déjà reçu de l’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 6,85 ± 4,72 mcg/mL (n = 11) et de 4,27 ± 2,82 mcg/mL (n = 8) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement.

L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée a été prédite par modélisation et simulation pharmacocinétiques de population basées sur les données pharmacocinétiques observées dans d’autres indications chez les enfants (psoriasis, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn et arthrite avec enthésite). Les concentrations sériques d’adalimumab chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée qui suivent le schéma posologique recommandé devraient être similaires à celles observées chez les adultes atteints d’hidradénite suppurée (concentration minimale à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 mcg/mL).

L’exposition à l’adalimumab chez l’enfant atteint d’uvéite a été estimée à partir des données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants traités pour d’autres indications (N = 524) (psoriasis chez l’enfant [patients âgés de 5 à 18 ans, n = 109], arthrite juvénile idiopathique [patients âgés de 2 à 17 ans, n = 181], maladie de Crohn chez l’enfant [patients âgés de 6 à 17 ans, n = 189] et arthrite liée à l’enthésite [patients âgés de 6 à 18 ans, n = 45]) en utilisant des méthodes de modélisation et de simulation pharmacocinétiques. On ne dispose d’aucune donnée d’exposition clinique quant à l’utilisation d’une dose de départ chez l’enfant de moins de 6 ans. Selon les données d’exposition estimées, une dose de départ administrée sans méthotrexate pourrait entraîner une augmentation initiale de l’exposition générale.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose, calculée en fonction du poids, de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les 2 semaines à des enfants atteints de colite ulcéreuse, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre a été de 5,01 ± 3,28 mcg/mL à la semaine 52. Chez les patients ayant reçu 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les semaines, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre (± É.-T.) a été de 15,7 ± 5,60 mcg/mL à la semaine 52.

Adultes

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré en dose unique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été établi grâce à plusieurs études comportant l’injection intraveineuse de doses allant de 0,25 à 10,0 mg/kg. Le volume de distribution (Vd) variait entre 4,7 et 6,0 L. La clairance générale de l’adalimumab est d’environ 12 mL/h. La demi‑vie terminale moyenne est d’environ 2 semaines et varie entre 10 et 20 jours suivant les études. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab administré respectivement sans méthotrexate et avec du méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s’établit à environ 5 mcg/mL et entre 8 et 9 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose après l’injection sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg du produit toutes les 2 semaines ou toutes les semaines. Pendant les études de longue durée où le produit a été administré pendant plus de 2 ans, on n’a observé aucun signe de variation de la clairance avec le temps.

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente de l’adalimumab tend à augmenter en présence d’anticorps anti-adalimumab.

Chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre était de 8,5 à 12 mcg/mL chez ceux qui prenaient également du méthotrexate et de 6 à 10 mcg/mL chez ceux qui n’en prenaient pas.

Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab d’environ 12 mcg/mL aux semaines 2 et 4. Une concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 7 mcg/mL a été observée aux semaines 24 et 56 chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu un traitement d’entretien par l’adalimumab à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Une analyse démographique de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de la maladie de Crohn a révélé que la clairance apparente de l’adalimumab était moins élevée chez cette population de patients que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Chez des patients atteints de colite ulcéreuse, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab de 11,8 ± 4,0 mcg/mL à la semaine 2 (n = 167) et de 12,3 ± 5,4 mcg/mL à la semaine 4 (n = 160). À la semaine 52, une concentration plasmatique minimale de 8,0 ± 6,1 mcg/mL a été observée chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines comme traitement d’entretien (n = 101). La concentration plasmatique minimale à la semaine 52 était de 10,8 ± 7,5 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont obtenu une rémission (n = 39) et de 6,2 ± 4,2 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui n’ont pas obtenu de rémission (n = 62).

Chez des patients atteints d’hidradénite suppurée, l’administration d’une dose de 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab d’approximativement 7 à 8 mcg/mL aux semaines 2 et 4. La concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre s’est établie entre environ 8 et 10 mcg/mL de la semaine 12 à la semaine 36 pendant le traitement par l’adalimumab administré à raison de 40 mg toutes les semaines.

Chez les patients atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre était de 5 mcg/mL pendant la monothérapie par l’adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines.

Chez les patients atteints d’uvéite, l’administration d’une dose de départ de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1 a produit une concentration moyenne à l’état d’équilibre de 8 à 10 mcg/mL environ.

Absorption

Après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg d’adalimumab chez le sujet adulte sain, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et le délai d’obtention de la Cmax (Tmax) s’établissent respectivement à 4,7 ± 1,6 mcg/mL et 131 ± 56 h. La biodisponibilité absolue de l’adalimumab évaluée à partir des résultats de 3 études comportant l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg s’élève en moyenne à 64 %. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la gamme de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

Distribution

Chez 5 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les valeurs des concentrations d’adalimumab dans le liquide synovial correspondaient à des valeurs allant de 31 à 96 % des concentrations dans le plasma.

Métabolisme

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer le métabolisme de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit métabolisé de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Élimination

Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer l’excrétion de l’adalimumab. Cependant, comme l’adalimumab est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit excrété de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Populations particulières et états pathologiques

  • Enfants : L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.
    La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.
    Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d’hidradénite suppurée. L’emploi de l’adalimumab chez les adolescents est appuyé par des données probantes provenant d’études comparatives bien conçues menées chez des adultes atteints d’hidradénite suppurée et complétées par modélisation et simulation pharmacocinétiques. L’emploi de l’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’hidradénite suppurée âgés de moins de 12 ans.
    L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 à moins de 3 ans atteints d’uvéite.
    L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.
  • Personnes âgées : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance de l’adalimumab tend à diminuer avec l’âge du patient chez les sujets ayant entre 40 et plus de 75 ans.
  • Sexe : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du sujet en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab.
  • Origine ethnique : On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique entre les Blancs et les non-Blancs.
  • Insuffisance hépatique : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance hépatique.
  • Insuffisance rénale : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’insuffisance rénale.
  • États morbides : Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab, on s’attend à ce que la clairance apparente augmente légèrement après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive. Il est peu probable que ces augmentations aient une portée clinique notable (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, États pathologiques).

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