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ZOLOFT (chlorhydrate de sertraline) Mode D’action

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Mode D’action

Le mode d'action du chlorhydrate de sertraline serait lié à sa capacité d'inhiber le recaptage de la sérotonine par les neurones. Il n'agit que faiblement sur le recaptage neuronal de la noradrénaline et de la dopamine. Chez l'humain, les doses thérapeutiques du chlorhydrate de sertraline inhibent le recaptage de la sérotonine dans les plaquettes.

Comme la plupart des antidépresseurs efficaces, le chlorhydrate de sertraline régularise à la baisse les récepteurs cérébraux de la noradrénaline et de la sérotonine chez l'animal. À l'issue des études portant sur la fixation aux récepteurs, le chlorhydrate de sertraline n'a pas révélé d'affinité notable pour les points de fixation adrénergiques (alpha1, alpha2 et bêta), cholinergiques, dopaminergiques, histaminergiques, sérotoninergiques (5-HT1A, 5-HT1B et 5‑HT2) et enfin, pour ceux du GABA et de la benzodiazépine.

Au cours des études comparatives avec placebo menées chez des volontaires sains, ZOLOFT (chlorhydrate de sertraline) n'a pas entraîné de somnolence et il n'a pas altéré les capacités psychomotrices.

Pharmacocinétique : On a observé qu'après l'administration répétée d'une seule dose quotidienne de 200 mg, par voie orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la sertraline est atteinte en l'espace de 6 à 8 heures, qu'elle se chiffre à 0,19 µg/mL et que l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) est de 2,8 mg·h/L. Pour la déméthylsertraline, la Cmax est de 0,14 µg/mL, la demi-vie de 65 heures et l'ASC de 2,3 mg·h/L. Après l'administration orale simple ou répétée d'une dose quotidienne variant entre 50 et 400 mg/jour, la demi-vie d'élimination terminale est de 26 heures en moyenne. Dans la gamme posologique thérapeutique de la sertraline, soit de 50 à 200 mg/jour on a mis en évidence une pharmacocinétique linéaire en fonction de la dose.

Il semble que les aliments entraînent une hausse de la biodisponibilité d'environ 40 %; on recommande donc d'administrer ZOLOFT aux repas.

La sertraline est largement métabolisée en N-déméthylsertraline, laquelle n'exerce qu'un effet thérapeutique négligeable. La sertraline et la N-déméthylsertraline subissent toutes deux une désamination oxydative suivie d'une réduction, d'une hydroxylation et d'une glucuronoconjugaison. L'excrétion biliaire des métabolites est importante.

La sertraline se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 98 % environ. On n'a pas encore entièrement évalué les interactions entre la sertraline et les autres médicaments comportant un taux élevé de fixation aux protéines (voir PRÉCAUTIONS).

La pharmacocinétique de la sertraline ne semble pas varier, quel que soit l'âge du patient. Après l'administration de doses multiples chez des personnes âgées, on a constaté que la concentration plasmatique de la N-déméthylsertraline avait triplé; cependant, on ignore la portée clinique de cette observation.

Les analyses effectuées pour vérifier si la réponse au traitement pouvait varier en fonction du sexe ont été négatives.

Maladies hépatiques et rénales : La pharmacocinétique de la sertraline chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal important a été évaluée (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Essais cliniques

Trouble panique : On a mené quatre essais cliniques comparatifs avec placebo – deux à doses fixes et deux à doses variables – pour évaluer l'efficacité de ZOLOFT pour le traitement du trouble panique. On a noté dans la dernière semaine du traitement, lors des deux essais à doses variables et de l'un des essais à doses fixes (soit, la 10e ou la 12e semaine, selon l'étude), une différence statistiquement significative en faveur de ZOLOFT entre les groupes-sertraline et les groupes témoins sur le plan de la diminution moyenne du nombre d'attaques de panique avérées depuis le début du traitement (analyse avec report en aval de la dernière observation). Étant donné que les deux essais à doses variables avaient été menés à partir du même protocole, il a été possible d'en regrouper les données. Au début de l'essai, le nombre hebdomadaire moyen d'attaques de panique avérées était de 6,2 (N = 167) chez le groupe traité par ZOLOFT et de 5,4 (N = 175) chez le groupe témoin. La 10e semaine (analyse avec report en aval de la dernière observation), le nombre hebdomadaire d'attaques de panique avait diminué de 4,9 par rapport au début de l'essai chez le groupe-sertraline et de 2,5 chez le groupe témoin. Lors de l'évaluation finale, 69 % des patients du groupe-sertraline contre 57 % des patients du groupe témoin n'avaient plus d'attaques de panique. La dose quotidienne moyenne administrée durant la dernière semaine des essais à doses variables était de 120 mg (min.-max. : 25-200 mg). En ce qui concerne les études à doses fixes, la corrélation entre les effets du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n'a pas été clairement établie.

Trouble obsessionnel-compulsif : On a mené cinq essais cliniques comparatifs avec placebo chez des adultes – quatre à doses variables (50 à 200 mg/j) et un à doses fixes (50, 100 ou 200 mg/j) – d’une durée de 8 à 16 semaines, afin d’évaluer l’efficacité de ZOLOFT pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif. Dans trois des études à doses variables et chez deux groupes (50 et 200 mg) de l’étude à doses fixes, ZOLOFT s’est révélé supérieur au placebo quant à la variation moyenne des scores, entre le début et la fin des essais, aux échelles d’évaluation des obsessions et des compulsions de Yale-Brown ou du National Institute of Mental Health (analyse avec report en aval de la dernière observation). Lors des études à doses fixes, la corrélation entre l’effet du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n'a pas été clairement établie. Durant la dernière semaine des essais à doses variables, la dose quotidienne moyenne administrée a varié, selon l’essai, entre 124 et 180 mg.

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