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ZOLOFT (chlorhydrate de sertraline) Effets Indésirables

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Effets Indésirables

Dépression

Au cours des essais cliniques menés durant la phase de mise au point, on a évalué l'effet de ZOLOFT (chlorhydrate de sertraline) chez 1902 personnes souffrant de dépression. Les effets indésirables le plus souvent associés à l'administration de ZOLOFT ont été les suivants : malaises digestifs, y compris des nausées, de la diarrhée ou des selles molles et de la dyspepsie; troubles sexuels chez l'homme (un retard de l'-éjaculation surtout) (voir PRÉCAUTIONS); insomnie ou somnolence; tremblements; diaphorèse et sécheresse de la bouche et enfin, étourdissements. Au cours d'une étude comparative avec placebo, à dose fixe, on a observé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence globale des effets indésirables lesquels, pour une large part, se sont manifestés chez les patients ayant reçu une dose de 200 mg.

Le taux d'abandon dû aux effets indésirables s'est chiffré à 15 % chez 2710 sujets traités avec ZOLOFT au cours des essais cliniques à doses multiples menés avant la mise en marché du produit. Les effets le plus souvent associés aux cas d'abandon (rapportés par au moins 1 % des sujets) sont les suivants : agitation, insomnie, troubles sexuels chez l'homme (principalement un retard de l'éjaculation), somnolence, étourdissements, céphalée, tremblements, anorexie, diarrhée ou selles molles, nausées et fatigue. Le tableau 1 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence > 1 % chez les patients adultes atteints de dépression, traités avec ZOLOFT au cours des essais comparatifs, avec placebo et réglage posologique.

TABLEAU 1
FRÉQUENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES ASSOCIÉS AU TRAITEMENT
DANS LES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS AVEC PLACEBO CHEZ L’ADULTE ATTEINT DE DÉPRESSION*
*
Effets signalés par au moins 1% des patients traités par ZOLOFT.
1.
Taux calculé chez les hommes seulement : 271 sujets ont reçu ZOLOFT et 271 autres, un placebo. On peut diviser les troubles sexuels chez l'homme en 3 catégories : baisse de la libido, impuissance et retard de l'éjaculation. À partir des données accumulées, le taux des troubles de cet ordre chez les hommes traités par ZOLOFT s'est chiffré respectivement à 4,8%, 4,8% et 8,9%. Soulignons que certains patients traités par ZOLOFT ont présenté plus d'un type de troubles sexuels; la somme des fréquences de chaque catégorie est donc supérieure à la fréquence globale des troubles sexuels qui représente le total des sujets affectés.
2.
Taux calculé chez les femmes seulement : 590 sujets ont reçu ZOLOFT et 582, un placebo.
 

Pourcentage de cas signalés

EFFETS INDÉSIRABLES

ZOLOFT
(N = 861)

PLACEBO
(N = 853)

Troubles du système nerveux autonome

Sécheresse de la bouche

16,3

9,3

Diaphorèse

8,4

2,9

Appareil cardiovasculaire

Palpitations

3,5

1,6

Douleurs dans la poitrine

1,0

1,6

Troubles des syst. nerv. central et périph.

Céphalées

20,3

19,0

Étourdissements

11,7

6,7

Tremblements

10,7

2,7

Paresthésies

2,0

1,8

Hypoesthésie

1,7

0,6

Fasciculations

1,4

0,1

Hypertonie

1,3

0,4

Troubles de la peau et des phanères

Éruption cutanée

2,1

1,5

Troubles digestifs

Nausées

26,1

11,8

Diarrhée ou selles molles

17,7

9,3

Constipation

8,4

6,3

Dyspepsie

6,0

2,8

Vomissements

3,8

1,8

Flatulence

3,3

2,5

Anorexie

2,8

1,6

Douleurs abdominales

2,4

2,2

Stimulation de l'appétit

1,3

0,9

Troubles d'ordre général

Fatigue

10,6

8,1

Bouffées vasomotrices

2,2

0,5

Fièvre

1,6

0,6

Lombalgie

1,5

0,9

Troubles métaboliques et nutritionnels

Soif

1,4

0,9

Troubles de l'appareil locomoteur

Myalgie

1,7

1,5

Troubles psychiatriques

Insomnie

16,4

8,8

Troubles sexuels (chez l'homme1)

15,5

2,2

Somnolence

13,4

5,9

Agitation

5,6

4,0

Nervosité

3,4

1,9

Anxiété

2,6

1,3

Bâillements

1,9

0,2

Troubles sexuels (chez la femme2)

1,7

0,2

Troubles de la concentration

1,3

0,5

Troubles de l'appareil reproducteur

Troubles menstruels2

1,0

0,5

Troubles de l'appareil respiratoire

Rhinite

2,0

1,5

Pharyngite

1,2

0,9

Troubles des organes sensoriels

Troubles de la vision

4,2

2,1

Acouphène

1,4

1,1

Dysgueusie

1,2

0,7

Troubles de l'appareil urinaire

Fréquence des mictions

2,0

1,2

Troubles de la miction

1,4

0,5

Trouble panique

Au cours d'essais cliniques comparatifs avec placebo, 430 patients souffrant du trouble panique ont été traités par ZOLOFT, à raison de doses de 25 à 200 mg par jour. Durant le traitement, la plupart des patients ont reçu des doses de 50 à 200 mg par jour. Parmi les effets indésirables dont la fréquence a été d'au moins 5 %, tout en étant au moins deux fois plus élevée que chez les patients du groupe témoin, on compte la diarrhée, des troubles de l'éjaculation (surtout un retard de l'éjaculation), de l'anorexie, de la constipation, une baisse de la libido, de l'agitation et des tremblements.

Dans l'ensemble des patients dont les résultats font partie de la base de données sur l'innocuité de ZOLOFT pour le traitement du trouble panique, 14 % ont abandonné le traitement à cause d'un effet indésirable. Voici les effets qui ont le plus souvent conduit à un arrêt du traitement : les nausées (2,6 %), l'insomnie (2,3 %), la somnolence (2,3 %) et l'agitation (2,1 %).

Trouble obsessionnel-compulsif (TOC)

Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence d'au moins 5 % chez les patients traités par ZOLOFT et ils ont été au moins deux fois plus fréquents que chez les patients du groupe placebo : nausées, insomnie, diarrhée, baisse de la libido, anorexie, dyspepsie, troubles de l’éjaculation (retard de l’éjaculation surtout), tremblements et diaphorèse.

Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, 10 % des patients traités par ZOLOFT ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable; les nausées (2,8 %), l’insomnie (2,6 %) et la diarrhée (2,1 %) étaient les effets indésirables le plus souvent en cause.

Fréquence des effets indésirables au cours des essais comparatifs chez les adultes atteints de trouble panique ou de TOC

Le tableau 2 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence d'au moins 2 % chez les patients traités par ZOLOFT, au cours d'essais comparatifs avec placebo sur le traitement du trouble panique et du trouble obsessionnel-compulsif. Seuls sont inclus ceux qui sont survenus à une fréquence plus élevée durant la prise de ZOLOFT que durant la prise du placebo.

TABLEAU 2
FRÉQUENCE DES RÉACTIONS INDÉSIRABLES DURANT LE TRAITEMENT DU TROUBLE PANIQUE ET DU TOC AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS AVEC PLACEBO CHEZ L’ADULTE*
*

Sont inclus dans ce tableau les effets signalés par au moins 2 % des patients traités par ZOLOFT, sauf ceux dont la fréquence était égale ou plus élevée chez les témoins, soit : [trouble panique] céphalées, étourdissements, malaise, douleurs abdominales, troubles de l'appareil respiratoire, pharyngite, flatulence, troubles de la vision, douleur, infection des voies respiratoires supérieures et rêves morbides; [TOC] douleurs abdominales, troubles respiratoires, dépression et amnésie.

1.
Retard de l'éjaculation, surtout; taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu ZOLOFT et 134, un placebo; TOC : 296 ont reçu ZOLOFT et 219, un placebo.
2.
Taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu ZOLOFT et 134, un placebo; TOC : 296 ont reçu ZOLOFT et 219, un placebo.
 

Pourcentage de cas signalés

Réactions indésirables

TROUBLE PANIQUE

Trouble Obsessionnel-Compulsif

 

ZOLOFT
(N = 430)

PLACEBO
(N = 275)

ZOLOFT
(N = 533)

PLACEBO
(N = 373)

Troubles du SNA

       

Sécheresse de la bouche

15

10

14

9

Diaphorèse

5

1

6

1

Troubles cardiovasculaires

       

Palpitations

-

-

3

2

Douleurs thoraciques

-

-

3

2

Troubles des syst. nerv. central et périph.

       

Tremblements

5

1

8

1

Paresthésies

4

3

3

1

Céphalées

-

-

30

24

Étourdissements

-

-

17

9

Hypertonie

-

-

2

1

Troubles de la peau et des phanères

       

Éruption cutanée

4

3

2

1

Troubles digestifs

       

Nausées

29

18

30

11

Diarrhée

20

9

24

10

Dyspepsie

10

8

10

4

Constipation

7

3

6

4

Anorexie

7

2

11

2

Vomissements

6

3

3

1

Flatulence

-

-

4

1

Augmentation de l’appétit

-

-

3

1

Troubles d'ordre général

       

Fatigue

11

6

14

10

Bouffées vasomotrices

3

1

2

1

Douleurs

-

-

3

1

Douleurs dorsales

-

-

2

1

Troubles métaboliques et nutritionnels

       

Augmentation de poids

-

-

3

0

Troubles de l'appareil locomoteur

       

Arthralgie

2

1

-

-

Troubles psychiatriques

       

Insomnie

25

18

28

12

Somnolence

15

9

15

8

Nervosité

9

5

7

6

Diminution de la libido

7

1

11

2

Agitation

6

2

6

3

Anxiété

4

3

8

6

Troubles de la concentration

3

0

-

-

Dépersonnalisation

2

1

3

1

Rêves morbides

-

-

2

1

Troubles de l’appareil respiratoire

       

Pharyngite

-

-

4

2

Troubles des organes sensoriels

       

Acouphène

4

3

-

-

Vision anormale

-

-

4

2

Dysgueusie

-

-

3

1

Troubles de l'appareil génito-urinaire

       

Troubles de l'éjaculation1

19

1

17

2

Impuissance2

2

1

5

1

Effets indésirables de nature suicidaire signalés durant les essais cliniques portant sur la dépression majeure chez les enfants

D’après une analyse d’innocuité des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents de 6 à 17 ans atteints de troubles dépressifs majeurs, le nombre et le pourcentage de patients chez qui on a signalé des tentatives de suicide ont été les mêmes dans le groupe sertraline (2/189; 1,1 %) et dans le groupe placebo (2/184; 1,1 %), alors que les taux de tentative de suicide correspondants ont été de 1,1 % (2 tentatives chez 2/189 patients) dans le groupe sertraline, et de 1,6 % (3 tentatives chez 2/184 patients) dans le groupe placebo. En ce qui a trait à la catégorie « autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction », qui comprend les idées suicidaires et les comportements d’automutilation comme le fait de s’infliger des coupures, ils sont survenus à une fréquence de 2,1 % (4 cas chez 189 patients) dans le groupe sertraline, et de 0 % dans le groupe placebo.

Dans l’ensemble, le total des tentatives de suicide et autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction s’établit comme suit : 3,2 % ou 6/189 dans le groupe sertraline par rapport à 1,6 % ou 3/184 dans le groupe placebo (voir LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES COMPORTEMENTS D’AUTODESTRUCTION).

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude comparative avec placebo et agent actif, menée avec répartition aléatoire, permutation en trois périodes et double insu dans le but d’évaluer les effets sur les paramètres de l’ECG, des sujets en bonne santé (N =50) ont reçu des doses croissantes de sertraline durant 6 jours jusqu’à la dose cible de 200 mg 2 f.p.j., qui a été administrée aux jours 7 à 13, et une dose unique de 200 mg au jour 14. Les données d’ECG en série recueillies sur une période de 24 heures au jour 14 ont montré un allongement moyen de l’intervalle QTcF (QTcF = QT/RR0,33) d’environ 6 à 10 ms. La différence maximale par rapport au placebo dans la variation moyenne de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude a été de 9,7 ms (IC à 90 % : 7,6-11,7) à l’évaluation ponctuelle effectuée après 4 heures. L’analyse de la réponse en fonction de l’exposition a révélé une relation positive statistiquement significative entre la variation de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude et la concentration plasmatique de sertraline. La Cmax moyenne (234 ng/mL) observée à la dose suprathérapeutique de 200 mg 2 f.p.j. dans cette étude est légèrement supérieure à la Cmax moyenne de 190 ng/mL relevée à la dose thérapeutique maximale recommandée de 200 mg administrée 1 f.p.j.

Autres faits relevés à l'issue de l'évaluation de ZOLOFT (chlorhydrate de sertraline) avant la mise en marché

Au cours de l'évaluation faite avant la mise en marché, on a administré ZOLOFT de façon répétée à 2710 sujets. L'évaluation a englobé des conditions et des durées d'administration très diverses, car elle incluait divers modes d'étude (avec chevauchement des groupes) : pharmacologie clinique, études en mode libre ou à double insu, études comparatives avec placebo ou non comparatives, études menées chez des patients hospitalisés ou ambulatoires, études à doses fixes ou avec réglage posologique et enfin, études portant sur d'autres indications que la dépression. Les effets indésirables associés au médicament ont été consignés par les expérimentateurs selon leur terminologie propre. Par conséquent, il est impossible d'estimer rationnellement le taux des sujets ayant subi des effets indésirables sans regrouper d'abord les effets indésirables similaires dans des catégories normalisées.

Tous les faits rapportés sont mentionnés, à l'exception de ceux qui figurent dans le tableau 2 ou à la rubrique PRÉCAUTIONS, ainsi que ceux décrits en des termes trop généraux ne permettant pas de les classer.

Il faut souligner que même si ces faits ont été rapportés au cours d'un traitement par ZOLOFT, ce dernier n'en est pas nécessairement la cause.

Troubles du système nerveux autonome – peu fréquents : bouffées vasomotrices, mydriase, ptyalisme, moiteur de la peau; rares : pâleur.

Troubles cardiovasculaires – peu fréquents : étourdissements orthostatiques, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, œdème, œdème déclive, œdème périorbitaire, œdème périphérique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie; rares : douleur précordiale, douleur sous-sternale, aggravation de l'hypertension, infarctus du myocarde et varices.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique – fréquents : confusion; peu fréquents : ataxie, troubles de la coordination, troubles de la marche, hyperesthésie, hypercinésie, hypocinésie, migraine, nystagmus et vertige; rares : anesthésie locale, coma, convulsions, dyskinésie, dysphonie, hyporéflexie, hypotonie et ptosis.

Atteintes de la peau et des phanères – peu fréquentes : acné, alopécie, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, sécheresse de la peau; rares : éruption vésiculeuse, dermatite, érythème polymorphe, texture anormale des cheveux, hypertrichose, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, décoloration de la peau, odeur anormale de la peau et urticaire.

Troubles de l'appareil endocrinien – rares : exophtalmie et gynécomastie.

Troubles de l'appareil digestif – peu fréquents : dysphagie et éructations; rares : diverticulite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, glossite, hyperplasie des gencives, hémorroïdes, hoquet, hémorragie gastro-intestinale. méléna, ulcère gastro-duodénal hémorragique, proctite, stomatite, stomatite ulcéreuse, ténesme, œdème de la langue et ulcération de la langue.

Troubles d'ordre général – fréquents : réaction allergique, allergie, asthénie; peu fréquents : malaise, œdème généralisé, frissons, amaigrissement, gain de poids; rares : augmentation du volume de l'abdomen, haleine fétide, otite moyenne et aphte buccal.

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques – peu fréquents : lymphadénopathie et purpura; rares : anémie, hémorragie de la chambre antérieure de l'œil.

Troubles métaboliques et nutritionnels – rares : déshydratation, hypercholestérolémie et hypoglycémie.

Troubles de l'appareil locomoteur – peu fréquents : arthralgie, arthrose, dystonie, crampes et faiblesses musculaires; rares : hernie.

Troubles psychiatriques – peu fréquents : rêves inhabituels, agressivité, amnésie, apathie, délire, dépersonnalisation, dépression, aggravation de la dépression, instabilité émotive, euphorie, hallucinations, névrose, réaction paranoïde, tentative de suicide (y compris les pensées suicidaires), bruxisme, idéation anormale; rares : hystérie, somnambulisme et réactions de sevrage.

Troubles de l'appareil reproducteur – peu fréquents : dysménorrhée2, saignements intermenstruels2; rares : aménorrhée2, balanoposthite1, hypertrophie des seins2, douleurs mammaires2, leucorrhée2, ménorragie2 et vaginite atrophiante2.

  1. Taux relevé chez 1005 hommes
  2. Taux relevés chez 1705 femmes

Troubles de l'appareil respiratoire – peu fréquents : bronchospasmes, toux, dyspnée et épistaxis; rares : bradypnée, hyperventilation, sinusite et stridor.

Troubles des organes sensoriels – peu fréquents : troubles de l'accommodation, conjonctivite, diplopie, otalgie, douleur oculaire et xérophtalmie; rares : troubles de la sécrétion lacrymale, photophobie et déficit du champ visuel.

Troubles de l'appareil urinaire – peu fréquents : dysurie, œdème de la face, nycturie, polyurie et incontinence urinaire; rares : oligurie, douleur rénale et rétention urinaire.

Analyses de laboratoire – Chez l'humain, l'administration de ZOLOFT a été associée occasionnellement à une élévation asymptomatique de la concentration sérique des transaminases hépatiques (ASAT [SGOT] et ALAT [SGPT]) à ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (respectivement 0,6 % et 1,1 % environ). Le taux de patients présentant une telle élévation a été supérieur dans le groupe ayant reçu ZOLOFT par rapport au groupe ayant reçu un placebo. Ces hausses de concentration des enzymes hépatiques se sont produites généralement entre la première et la neuvième semaine de traitement; elles ont rapidement diminué après l'arrêt du traitement.

Chez des patients prenant de la sertraline, la recherche de benzodiazépines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la sertraline. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la sertraline des benzodiazépines.

L'administration de ZOLOFT a été associée à une faible augmentation moyenne de la cholestérolémie totale (environ 3 %) et de la triglycéridémie (environ 5 %).

Effet uricosurique –ZOLOFT s'associe à une légère diminution moyenne (environ 7 %) de la concentration plasmatique d'acide urique, qui semble dénuée d'importance clinique.

Autres observations au cours de l'évaluation de ZOLOFT après sa mise sur le marché

Les effets indésirables suivants qui n'ont pas été énumérés ci-dessus, et dont la survenue dans le temps a été associée à la prise de ZOLOFT, ont été rapportés après la mise sur le marché de ZOLOFT :

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques : agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, thrombopénie

Troubles cardiovasculaires : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire (AV), arythmies auriculaires, tachycardie ventriculaire (y compris l’arythmie de type torsade de pointes)

Troubles endocriniens : hypothyroïdie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, hyperprolactinémie

Troubles oculaires : cécité, cataractes, crise oculogyre

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite

Troubles hépatobiliaires : épisodes hépatiques

Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactoïdes, maladie du sérum

Examens : prolongation du temps de coagulation, allongement de l’intervalle QT

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, hyperglycémie, hypoglycémie

Troubles de l’appareil locomoteur : contractions musculaires involontaires, syndrome pseudolupique, trismus, fractures osseuses, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : spasme cérébrovasculaire (notamment le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible, ou syndrome de Call et Fleming), névrite optique, syndrome malin des neuroleptiques, symptômes extrapyramidaux, syndrome sérotoninergique

Troubles psychiatriques : psychose

Troubles de l’appareil reproducteur : priapisme, galactorrhée

Troubles respiratoires : hypertension pulmonaire

Troubles de la peau : angio-œdème, réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, photosensibilité et autres affections cutanées sévères

Troubles de l’appareil urinaire : insuffisance rénale aiguë, hématurie

Troubles vasculaires : vasculite

On n'a pas établi de lien de causalité entre ces effets et la prise de ZOLOFT. Les troubles de la fonction hépatique (lesquels, dans la plupart des cas, auraient disparu avec l'interruption du traitement par ZOLOFT) se sont manifestés par les signes suivants, chez au moins un patient : hausse de la concentration des enzymes hépatiques ou de la bilirubinémie, hépatomégalie, hépatite, ictère, douleurs abdominales, vomissements, insuffisance hépatique et mort. Divers symptômes – étourdissements, paresthésies, nausées, céphalées, anxiété, fatigue et agitation – ont été signalés après l’arrêt du traitement par ZOLOFT.

Effets indésirables survenus à l’arrêt du traitement (ou après une réduction de la dose)

Certains symptômes ont été signalés après l’arrêt du traitement par ZOLOFT (particulièrement lors d’un arrêt brusque), notamment des étourdissements, des rêves anormaux, des troubles sensoriels – incluant paresthésies et sensation de chocs électriques – agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes qui pourraient être d’importance clinique (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler les symptômes susmentionnés ou tout autre symptôme. On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. Ces effets sont généralement transitoires. Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ont également été signalés avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

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