ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode d’action

ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine), un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3e jour, les Cmax plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 µg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes
a
0 - 48 h
b
0 - moment du dernier dosage
DOSE et PRÉSENTATIONSujetsCmax (µg/mL)Tmax (heures)ASC (µg•h/mL)T1/2 (h)
500 mg/250 mg – comprimé12; à jeun0,342,12,49a-
500 mg/250 mg – comprimé12; avec nourr.0,412,32,40a-
1200 mg/600 mg – comprimé12; à jeun0,662,56,8b40

Administration intraveineuse

Chez des patients hospitalisés pour une pneumonie d’origine extra-hospitalière (PEH) ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 2 mg/mL par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 2 à 5 jours, on a calculé une médiane de la concentration maximale (Cmax) de 3,00 µg/mL (min.-max. : 1,70 à 6,00 µg/mL) alors que la concentration minimale par 24 heures se chiffrait à 0,18 µg/mL (min.-max. : 0,07 à 0,60 µg/mL) et l’ASC0-24, à 8,50 µg•h/mL (min.-max. : 5,10 à 19,60 µg•h/mL).

La médiane de la Cmax, la concentration minimale par 24 heures et l’ASC0-24 se chiffraient à 1,20 µg/mL (min.-max. : 0,89 à 1,36 µg/mL), 0,18 µg/mL (min.-max. : 0,15 à 0,21 µg/mL) et 7,98 µg•h/mL (min.-max.: 6,45 à 9,80 µg•h/mL) respectivement chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 1 mg/mL par perfusion intraveineuse en 3 heures. On a obtenu des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients hospitalisés pour une PEH qui ont reçu le même traitement en 3 heures, durant 2 à 5 jours.

a
500 mg (2 mg/mL) durant 2 à 5 jours chez des patients atteints de PEH
b
500 mg (1 mg/mL) durant 5 jours chez des sujets sains
Concentrations plasmatiques (µg/mL) après la dernière perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine par jour [médiane (min.-max.)]
Concentration +
durée
Durée (en h) après le début de la perfusion
0,51234681224
2 mg/mL, 1ha2,42 (1,71 – 5,12)2,65 (1,94 – 6,03)0,63 (0,21 – 1,07)0,34 (0,18 – 0,87)0,32 (0,16 – 0,69)0,19 (0,12 – 0,58)0,22 (0,10 – 0,61)0,16 (0,09 – 0,46)0,18 (0,07 – 0,60)
1 mg/mL, 3 hb0,87 (0,76 – 1,16)1,03 (0,83 – 1,19)1,16 (0,87 – 1,36)1,17 (0,86 – 1,35)0,32 (0,26 – 0,47)0,29 (0,23 – 0,35)0,27 (0,23 – 0,34)0,22 (0,17 – 0,26)0,18 (0,15 – 0,21)

La Clt et le Vd moyens ont été de 10,18 mL/min/kg et de 33,3 L/kg respectivement chez 18 volontaires sains ayant reçu des doses de 1000 à 4000 mg à raison de 1 mg/mL en l’espace de 2 heures.

Quand on compare les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans le plasma après les 1re et 5e doses quotidiennes de 500 mg d’azithromycine administrées par la voie intraveineuse, on constate une hausse de 8 % seulement de la Cmax, mais une hausse de 61 % de l’ASC0-24, qui reflète la hausse par un multiple de 3 de la concentration minimale par 24 heures (C24).

Au cours d’un essai à doses multiples chez 12 volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine (1 mg/mL) par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 5 jours, la proportion d’azithromycine excrétée dans l’urine de 24 heures a été d’environ 11 % après la 1re dose et de 14 % après la 5e dose. Ces taux sont supérieurs au taux de 6 % d’azithromycine excrétée sous forme inchangée dans l’urine après administration par la voie orale.

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Lorsqu’on a administré la suspension orale d’azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains de sexe masculin, la vitesse d’absorption (Cmax) de l’azithromycine a augmenté de 56 % tandis que son taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé. Les aliments ne modifient pas l’absorption de l’azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 g/mL, elle passe à 7 % à 2,0 g/mL. À la suite de l’administration orale, l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion

L’excrétion biliaire de l’azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d’élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations particulières et états pathologiques

Pharmacocinétique chez l’enfant

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 30 mg/kg
On trouvera dans le tableau suivant les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’azithromycine en suspension pour la voie orale chez des enfants de 1 à 5 ans et de 5 à 15 ans, le 5e jour d’un traitement consistant en une dose totale de 30 mg/kg, administrée à jeun à raison d’une dose de 10 mg/kg le 1er jour, suivie de 5 mg/kg du 2e au 5e jour.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant l’administration chez l’enfant de la suspension orale d’azithromycine en une dose totale unique de 30 mg/kg.

Paramètres pharmacocinétiques le 5e jour d'un traitement à raison d'une dose de 10 mg/kg (le 1er jour) et de 5 mg/kg (du 2e au 5e jour)
Enfants de 1 à 5 ansEnfants de 5 à 15 ans
Cmax
(µg/mL)
Tmax
(heures)
ASC0-24
(µg•h/mL)
Cmax
(µg/mL)
Tmax
(heures)
ASC0-24
(µg•h/mL)
0,2161,91,8220,3832,43,109

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 60 mg/kg
Deux essais cliniques ont été conduits auprès de 35 et de 33 enfants, respectivement, âgés de 3 à 16 ans et souffrant d’une pharyngite ou d’une amygdalite, pour évaluer la pharmacocinétique et l’innocuité de l’azithromycine en suspension orale administrée à raison de 60 mg/kg fractionnés en doses de 20 mg/kg/jour durant 3 jours ou de 12 mg/kg/jour durant 5 jours, pour une dose quotidienne maximale de 500 mg.

Le tableau suivant montre les données pharmacocinétiques recueillies chez les enfants ayant reçu une dose totale de 60 mg/kg. Dans les deux études, les concentrations d’azithromycine ont été déterminées sur une période de 24 heures après l’administration de la dernière dose.

On ignore s’il existe des similarités sur le plan de l’exposition globale (ASC0-∞) entre le traitement de 3 jours et celui de 5 jours.

a
Moyennes arithmétiques
b
Le poids maximal chez les patients ayant reçu le traitement de 3 jours était  25 kg, et celui des patients traités pendant 5 jours s’établissait à  41,7 kg.
 Traitement de 3 joursTraitement de 5 jours
N11B17B
Cmax (µg/mL)1,05 ± 0,44a0,534 ± 0,361a
Tmax (h)3 ± 2,0a2,2 ± 0,8a
ASC0-24 (µg·h/mL)7,92 ± 2,87a3,94 ± 1,90a

Pharmacocinétique chez la personne âgée

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n’y a pas eu d’accumulation importante du produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de ZITHROMAX n’est donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de ZITHROMAX dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire [FG] : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min). La Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était sévère (FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min).