ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) Mises En Garde Et Précautions

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Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d’œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par ZITHROMAX. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées.

Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de ZITHROMAX chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de ZITHROMAX chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques sévères, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

La prudence est de mise chez les personnes diabétiques. En effet, 5 mL de suspension orale ZITHROMAX reconstituée renferment 3,87 g de sucrose. L’emploi de la poudre pour suspension orale ZITHROMAX n’est donc pas recommandé en présence d’une intolérance au fructose (intolérance héréditaire au fructose), d’un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou d’un déficit en sucrase-isomaltase.

Étant donné que l’enrobage des comprimés ZITHROMAX renferme du lactose, l’emploi de ces derniers est déconseillé chez les patients qui sont porteurs d’une maladie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

On déconseille d’administrer l’azithromycine par la voie intramusculaire : tout épanchement du médicament dans les tissus peut entraîner des lésions.

Administration par voie intraveineuse
On recommande de reconstituer et de diluer l’azithromycine pour injection selon les directives et de l’administrer par perfusion intraveineuse en l’espace d’au moins 60 minutes. Ne pas administrer sous forme de bolus intraveineux ni par voie intramusculaire (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

On a rapporté des réactions au point d’injection après l’administration intraveineuse de ZITHROMAX. La fréquence et la gravité de ces réactions n’ont pas varié quand on a administré 500 mg d’azithromycine en 1 heure (250 mL de solution à 2 mg/mL) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Tous les volontaires ayant reçu le médicament à une concentration supérieure à 2,0 mg/mL ont fait une réaction au point d’injection; par conséquent, il est recommandé d’éviter de telles concentrations.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

  • ont des antécédents de torsades de pointes;
  • présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;
  • reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les fluoroquinolones;
  • présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie;
  • souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance clinique;
  • sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT;
  • sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine élevées (ceux qui reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépato-biliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine, bien qu'on n'en ait pas signalées au cours des essais cliniques portant sur l'azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation). On a rapporté entre autres les cas suivants : un prolongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou sévères, diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas sévères peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie sévère (nombre de globules blancs < 1000/mm3) peut nuire à la distribution de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie sévère. L’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie sévère.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire des préparations de ZITHROMAX destinées à la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de ZITHROMAX en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la Cmax et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration par voie orale de l’azithromycine à des patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycine à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes

Prescrire ZITHROMAX à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut administrer ZITHROMAX à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez le rat et la souris, où des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la Cmax plasmatique de la mère, qui est de 2 μg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

Certaines données publiées indiquent que l’azithromycine est présente dans le lait maternel; selon les estimations, la plus forte dose médiane quotidienne se situait entre 0,1 et 0,7 mg/kg/jour. L’azithromycine n’a été associée à aucun effet indésirable grave chez le nourrisson allaité. Cependant, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de 6 mois. En conséquence, il ne faut administrer ZITHROMAX à la femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques pour le nourrisson. Il faut donc choisir entre l’allaitement et le traitement par l’azithromycine, en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des effets bénéfiques du traitement par l’azithromycine pour la mère. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de ZITHROMAX, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par ZITHROMAX.

Enfants

Otite moyenne aiguë : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de l'otite moyenne aiguë chez l'enfant âgé de moins de 6 mois.

Pneumonie extra-hospitalière : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pneumonie extra-hospitalière chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Pharyngite et amygdalite : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pharyngite et de l'amygdalite chez l'enfant âgé de moins de 2 ans.

On n'a pas mené d'essais cliniques pour évaluer les effets de traitements répétés. Quant aux risques que représente l'administration de zithromax à des doses plus élevées que les doses recommandées et pour des périodes plus longues, les données recueillies jusqu'ici ne portent que sur un nombre restreint d'enfants immunodéprimés qui ont été soumis à des traitements de longue durée.

Sténose hypertrophique du pylore infantile

Une sténose hypertrophique du pylore a été signalée chez des nouveau-nés ayant reçu un traitement par l’azithromycine pendant jusqu’à 42 jours après leur naissance. Il faut aviser les parents et les soignants de communiquer avec le médecin si le bébé vomit ou devient irritable lorsqu’on le nourrit.

On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité de ZITHROMAX pour injection chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium‑intracellulare (MAI)

On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité de ZITHROMAX pour la prévention des infections à MAI chez l'enfant.

On dispose de données restreintes sur 24 enfants âgés de 5 mois à 14 ans (âge moyen : 4,6 ans) qui ont reçu ZITHROMAX pour le traitement d'infections opportunistes. La durée moyenne du traitement a été de 186,7 jours (min.-max. : 13-710 jours), à des doses variant entre 5 et 20 mg/kg/jour ou moins. Les effets indésirables survenus chez les enfants se sont révélés comparables à ceux observés chez l'adulte et étaient de nature digestive pour la plupart. Bien qu'aucun des enfants n'ait dû abandonner le traitement pour cause d'effets indésirables, l'un d'eux a dû cesser de prendre le médicament en raison d'une anomalie mise en évidence par les épreuves de laboratoire (éosinophilie). Selon les données pharmacocinétiques recueillies chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg produirait chez l'enfant une exposition au médicament semblable à celle que produit une dose de 1200 mg chez l'adulte, mais la Cmax serait plus élevée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de ZITHROMAX chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par ZITHROMAX.