ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) Effets Indésirables

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Aperçu des effets indésirables du médicament

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo, effectués chez des enfants et des adultes recevant ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine) par voie orale, se sont révélés bénins et transitoires. Environ 0,7 % des adultes (n = 3812) et des enfants (n = 2878) ayant reçu des doses multiples de ZITHROMAX durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables associés au produit. Parmi les adultes ayant reçu ZITHROMAX par la voie intraveineuse, 1,2 % des sujets atteints d’une PEH et 2 % des sujets atteints d’une infection génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %. Durant les essais cliniques au cours desquels des enfants ont reçu 30 mg/kg d’azithromycine par voie orale, soit en une dose unique (n = 487) ou sur une période de 3 jours (n = 1729), le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a été d’environ 1 %.

Pour les deux voies d’administration (orale et intraveineuse), la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs abdominales; on a observé aussi des cas d’éruption cutanée et de hausse des taux des transaminases ou de la phosphatase alcaline chez des patients adultes qui recevaient ZITHROMAX par la voie intraveineuse. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l’œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Traitement par la voie orale chez l’adulte

Traitements comportant des doses multiples

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses multiples de ZITHROMAX par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l'appareil digestif : diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent :
Appareil cardiovasculaire :hypertension
Appareil digestif :sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie rectale et ictère cholostatique
Appareil génito-urinaire :ménorragie, pollakiurie et vaginite
Organes sensoriels :conjonctivite
Système nerveux :étourdissements
Allergies :prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant reçu une seule dose de 1 gramme de ZITHROMAX : diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de 2 grammes de ZITHROMAX touchaient l'appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %), diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

Traitement de longue durée par ZITHROMAX à raison de 1200 mg par semaine : Les effets indésirables associés à ZITHROMAX, administré à raison de 1200 mg par semaine pour prévenir les infections à Mycobacterium avium-intracellulare chez des patients infectés par le VIH et sévèrement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d'un traitement de courte durée.

Fréquence1 (%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI
*
Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou vraisemblablement liés au médicament à l'étude.
**
Taux d'effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.
1
Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.
 Étude no 155Étude no 174
 Placebo (n = 91)  Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 89)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 233)Rifabutine 300 mg par jour (n = 236)Azithromycine et rifabutine (n = 224)
Durée moyenne du traitement (jours)303,8402,9315296,1344,4
Abandon du traitement (%)2,38,213,515,922,7
Système nerveux autonome     
Sécheresse de la bouche0003,02,7
Système nerveux central     
Étourdissements01,13,91,70,4
Céphalées003,05,54,5
Appareil digestif     
Diarrhée15,452,850,219,150,9
Selles molles6,619,112,93,09,4
Douleurs abdominales6,62732,212,331,7
Dyspepsie1,194,71,71,8
Flatulence4,4910,75,15,8
Nausées1132,627,016,528,1
Vomissements1,16,79,03,85,8
Divers     
Fièvre1,102,14,24,9
Fatigue02,23,92,13,1
Malaises01,10,402,2
Appareil locomoteur     
Arthralgie003,04,27,1
Psychiatrie     
Anorexie1,102,12,13,1
Peau et annexes     
Prurit3,303,93,47,6
Éruption cutanée3,23,48,19,411,1
Coloration anormale de la peau0002,12,2
Organes sensoriels     
Acouphènes4,43,40,91,30,9
Surdité partielle2,21,10,90,40
Dysgueusie001,32,51,3

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par l'azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d'un essai, 86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l'abandon du traitement chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement séquentiel (voie intraveineuse, puis orale) chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (i.v. – oral) par ZITHROMAX ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %). Environ 12 % des patients ont subi un effet indésirable attribuable à la perfusion intraveineuse : la plupart du temps, il s’est agi d’une douleur au point d’injection ou durant la perfusion (6,5 %) et d’une inflammation locale (3,1 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel i.v. – oral par ZITHROMAX au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :
Appareil digestif :dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite
Système nerveux :céphalée et somnolence
Allergies :bronchospasmes
Organes sensoriels :dysgueusie

Traitement par la voie orale chez l’enfant

Traitements comportant des doses uniques et multiples

Les effets indésirables survenus chez les enfants ayant participé aux essais cliniques comparatifs sur le traitement de la pharyngite à S. pyogenes et de l'otite moyenne aiguë se sont révélés comparables à ceux que l'on avait observés chez les adultes (voir ci-après). La fréquence des effets indésirables a varié en fonction des posologies recommandées chez l'enfant.

Otite moyenne aiguë : Les effets indésirables le plus souvent associés (≥ 1 %) à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les vomissements, les nausées et l’éruption cutanée. La fréquence selon la durée du traitement est indiquée dans le tableau ci-après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.DiarrhéeDouleurs abdominalesVomissementsNauséesÉruption cutanée
1 jour48714 %4 %1 %5 %1 %1%
3 jours13957 %3 %2 %1 %< 1 %< 1 %
5 jours18886 %2 %1 %1 %1 %< 1 %

Pneumonie extra-hospitalière : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée et les selles molles, les douleurs abdominales, les vomissements et les nausées ainsi que l’éruption cutanée. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci-après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.Diarrhée et selles mollesDouleurs abdominalesVomissementsNauséesÉruption cutanée
5 jours32312 %5,8 %1,9 %1,9 %1,9 %1,6 %

Pharyngite et amygdalite : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 60 mg/kg ont été la diarrhée, les vomissements, les douleurs abdominales, les nausées et les céphalées. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci‑après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.DiarrhéeDoul. abdom.Vomiss.NauséesÉrupt. cut.Céphalées
5 jours44717 %5 %3 %6 %2 %< 1 %1 %

Les effets indésirables énumérés ci-après sont survenus chez 1 % des patients ou moins :

Appareil cardiovasculaire :palpitations et douleurs thoraciques
Appareil digestif :dyspepsie, flatulence, méléna, constipation, anorexie, entérite, selles molles, muguet et gastrite
Appareil génito-urinaire :candidose, vaginite et néphrite
Systèmes hématopoïétique et lymphatique :anémie et leucopénie
Système nerveux :étourdissements, vertiges, somnolence, agitation, nervosité, insomnie et hyperkinésie
Divers :fatigue, œdème de la face, fièvre, mycose, douleur et malaises
Appareil respiratoire :aggravation de la toux, pharyngite, épanchement pleural et rhinite
Peau et annexes :eczéma, dermatite fongique, transpiration et éruption vésiculobulleuse
Allergies :réaction allergique, photosensibilité, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, prurit et urticaire
Foie et voies biliaires :anomalie des résultats des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique, ictère et ictère cholostatique

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Traitement par la voie orale

Chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées ou non au traitement) :

Fréquence supérieure à 1 % : baisse de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d'ALAT (SGPT), de -GT, d'ASAT (SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes, hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire étaient réversibles.

Au cours d'essais cliniques où on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois d'entre eux ont abandonné le traitement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques reliées au traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et un autre, à cause d'une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

Chez les patients immunodéprimés souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé qui ont présenté des anomalies des constantes biologiques durant l'étude, il a fallu parfois utiliser des critères additionnels pour évaluer ces anomalies lorsque ces constantes se situaient hors des limites de la normale dès le début.

Prévention des infections disséminées à
MAI Anomalies des constantes biologiques
a
Critères additionnels utilisés lorsque les valeurs initiales de ces constantes étaient anormales : hémoglobine : baisse de 10 %; nbre de plaquettes : diminution de 20 %; nbre de globules blancs : diminution de 25 %; neutrophiles : diminution de 50 %; ASAT (SGOT) : hausse de 50 %; ALAT (SGPT) : hausse de 50 %.
b
Limite inférieure de la normale
c
Limite supérieure de la normale
 Étude no 155Étude no 174
CritèresaPlacebo (n = 88)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 89)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 208)Rifabutine 300 mg par jour (n = 205)Azithromycine et rifabutine (n = 199)
Hémoglobine< 0,8 x LINb31 %30 %19 %26 %21 %
Nbre de plaqu.< 0,75 x LIN19 %16 %11 %10 %16 %
Nbre de gl. bl.< 0,75 x LIN48 %49 %60 %53 %60 %
Neutrophiles< 0,5 x LIN16 %28 %23 %20 %29 %
 < 500/mm36 %13 %5 %6 %8 %
ASAT (SGOT)> 2,0 x LSNc28 %39 %33 %18 %30 %
 > 200 U/L10 %8 %8 %3 %6 %
ALAT (SGPT)> 2,0 x LSN24 %34 %31 %15 %27 %
 > 250 U/L2 %6 %8 %2 %6 %

Au cours d'un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des volontaires sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l'azithromycine et de la rifabutine, 1 des 7 sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités uniquement par l'azithromycine ont présenté une neutropénie d'importance clinique (< 500 cellules/mm3).

Chez l'enfant

Traitement de 1, de 3 et de 5 jours
Les données de laboratoire recueillies auprès de 64 sujets ayant reçu de l’azithromycine durant les essais comparatifs portant sur un traitement de 1 jour (30 mg/kg administrés en une dose unique) ainsi qu’auprès de 1198 et de 169 sujets traités par l’azithromycine durant 3 jours (30 mg/kg et 60 mg/kg respectivement, fractionnés en plusieurs doses) ont été semblables chez les groupes ayant reçu l’azithromycine et tous les groupes combinés traités par les agents de comparaison, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire ayant été signalées à des fréquences variant entre 1 et 5 %.

Des résultats similaires ont été obtenus chez les sujets ayant reçu les deux traitements de 5 jours. Dans l’ensemble, 1948 et 421 patients ont reçu respectivement 30 mg/kg et 60 mg/kg d’azithromycine, fractionnés en plusieurs doses, sur une période de 5 jours. Les résultats recueillis dans le sous-groupe de patients traités par l’azithromycine et ayant fait l’objet d’analyses de laboratoire se sont révélés semblables à ceux obtenus auprès de tous les groupes de comparaison combinés, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire survenant à des fréquences situées entre 1 et 5 %.

Dans un essai mené dans un seul centre, on a observé des baisses du nombre de neutrophiles de l’ordre de 21 à 29 % chez les patients traités par l’azithromycine à raison de 30 mg/kg, administrés en une dose unique ou durant 3 jours, de même que chez les patients des groupes de comparaison. Aucun patient n’a présenté une neutropénie notable définie par un nombre de neutrophiles  500 cellules/mm3 (voir ESSAIS CLINIQUES).

Au cours d'essais cliniques menés auprès d’environ 4700 enfants, on n’a signalé aucun cas d’abandon pour cause d'anomalies des résultats d’analyses de laboratoire liées au traitement.

Traitement par la voie intraveineuse

Chez l’adulte

Fréquence de 4 à 6 % : Hausse des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la créatininémie. Fréquence de 1 à 3 % : Hausse du taux de LDH et de la bilirubinémie. Fréquence < 1 % : Leucopénie, neutropénie, baisse du nombre de plaquettes et hausse du taux sérique de la phosphatase alcaline.

Au cours d’essais cliniques à doses multiples menés chez plus de 750 patients traités par ZITHROMAX administré par la voie i.v. suivie de la voie orale, moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement à la suite d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques qui ont été associées au traitement.

Selon les résultats de suivi qui ont été obtenus, les variations des résultats d’analyse seraient réversibles avec les deux voies d’administration (i.v. et orale).

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées.

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Affections hématologiques et du système lymphatique :agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :myasthénie grave
Allergies :arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), maladie sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit
Appareil cardiovasculaire :arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension; on a rapporté de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsade de pointes chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Appareil digestif :anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse, rares cas de changement de couleur de la langue et sténose du pylore/sténose hypertrophique du pylore infantile
Divers :asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires
Appareil génito-urinaire :néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite
Foie et voies biliaires :hépatite fulminante. Des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été rapportées; on a également rapporté de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Système nerveux :étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique, convulsions et syncope
Facultés mentales :réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et hallucinations
Peau et annexes :réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
Organes sensoriels :troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale