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ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationPrésentation et teneur

Excipients d’importance clinique
Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

OraleComprimés à 250 mg et à 600 mg d’azithromycine (sous forme de dihydrate d’azithromycine)

Amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium et lactose

Poudre pour suspension orale, azithromycine à 100 mg/5 mL et à 200 mg/5 mL après reconstitution (sous forme de dihydrate d’azithromycine)sucrose et phosphate de sodium
IntraveineuseAzithromycine pour injection, 500 mg/fiole, (100 mg/mL après reconstitution) (sous forme de dihydrate d’azithromycine)hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Indications Et Usage Clinique

ZITHROMAX pour la voie orale

ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) pour la voie orale est indiqué pour le traitement des infections d'intensité légère à modérée, énumérées ci-après, attribuables aux souches sensibles des micro-organismes spécifiés. Les doses recommandées, la durée du traitement et la population de patients concernés diffèrent d'un type d'infection à l'autre (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par ZITHROMAX avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Chez l’adulte

Pharyngite et amygdalite

La pharyngite et l'amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. ZITHROMAX permet généralement d'éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si ZITHROMAX peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ.

Pneumonie extra-hospitalière

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié.

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré ou sévère de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires

L'urétrite et la cervicite à Neisseria gonorrhœæ ou à Chlamydia trachomatis. Les ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) chez l'homme. Étant donné que peu de femmes ont participé aux essais cliniques, on n'a pas établi l'efficacité de l'azithromycine pour le traitement du chancre mou chez la femme.

Au moment du diagnostic, il convient d'effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l'antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

ZITHROMAX, administré à une dose hebdomadaire de 1200 mg, seul ou en association avec de la rifabutine à la dose recommandée, est indiqué pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium‑intracellulare (MAI) chez les personnes souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé (voir ESSAIS CLINIQUES).

Chez l’enfant

Otite moyenne aiguë

L'otite moyenne aiguë causée par Hæmophilus influenzæ (souches productrices ou non de bêtalactamases), par Moraxella catarrhalis ou par Streptococcus pneumoniæ.

Pharyngite et amygdalite

La pharyngite et l'amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. ZITHROMAX permet généralement d'éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si ZITHROMAX peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Pneumonie extra-hospitalière

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Hæmophilus influenzæ, Streptococcus pneumoniæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié.

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale en consultation externe ne convient pas, en raison du caractère modéré ou sévère de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Au cours des essais cliniques menés chez l'enfant, on n'a pas pu démontrer l'efficacité et l'innocuité du produit pour les pneumonies à Hæmophilus influenzæ et à Streptococcus pneumoniæ sur le plan bactériologique à cause de la difficulté à obtenir des prélèvements. Toutefois, des essais cliniques systématiques et rigoureux menés chez l'adulte justifient l'administration de l'azithromycine contre ces agents pathogènes.

ZITHROMAX pour injection

ZITHROMAX pour injection est indiqué pour le traitement des infections énumérées ci-après quand elles sont causées par des souches sensibles des micro-organismes énumérés.

On recommande de faire suivre l’administration intraveineuse de ZITHROMAX de son administration orale, au besoin (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Chez l’adulte

Infections des voies respiratoires inférieures

Les pneumonies extra-hospitalières attribuables à Chlamydia pneumoniae, à Haemophilus influenzae, à Moraxella catarrhalis, à Legionella pneumophila, à Mycoplasma pneumoniae ou à Streptococcus pneumoniae, chez les patients ayant besoin d’un traitement initial par la voie intraveineuse.

Infections génito-urinaires

Les infections génitales hautes à Chlamydia trachomatis, à Neisseria gonorrhœae ou à Mycoplasma hominis chez les patientes ayant besoin d’un traitement initial par la voie intraveineuse. Quand on soupçonne la présence d’une bactérie anaérobie, on doit administrer un antibiotique efficace contre ce genre de bactéries en association avec ZITHROMAX.

Au moment du diagnostic, il convient d'effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis. Si les résultats confirment la présence de cette infection, il faut administrer l'antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par ZITHROMAX avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité de ZITHROMAX et des autres antibactériens, il faut recourir à ZITHROMAX seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Contre-Indications

ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides, ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Mises En Garde Et Précautions

Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d’œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par ZITHROMAX (dihydrate d'azithromycine) (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par ZITHROMAX. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées.

Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de ZITHROMAX chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de ZITHROMAX chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques sévères, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

La prudence est de mise chez les personnes diabétiques. En effet, 5 mL de suspension orale ZITHROMAX reconstituée renferment 3,87 g de sucrose. L’emploi de la poudre pour suspension orale ZITHROMAX n’est donc pas recommandé en présence d’une intolérance au fructose (intolérance héréditaire au fructose), d’un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou d’un déficit en sucrase-isomaltase.

Étant donné que l’enrobage des comprimés ZITHROMAX renferme du lactose, l’emploi de ces derniers est déconseillé chez les patients qui sont porteurs d’une maladie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

On déconseille d’administrer l’azithromycine par la voie intramusculaire : tout épanchement du médicament dans les tissus peut entraîner des lésions.

Administration par voie intraveineuse
On recommande de reconstituer et de diluer l’azithromycine pour injection selon les directives et de l’administrer par perfusion intraveineuse en l’espace d’au moins 60 minutes. Ne pas administrer sous forme de bolus intraveineux ni par voie intramusculaire (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

On a rapporté des réactions au point d’injection après l’administration intraveineuse de ZITHROMAX. La fréquence et la gravité de ces réactions n’ont pas varié quand on a administré 500 mg d’azithromycine en 1 heure (250 mL de solution à 2 mg/mL) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Tous les volontaires ayant reçu le médicament à une concentration supérieure à 2,0 mg/mL ont fait une réaction au point d’injection; par conséquent, il est recommandé d’éviter de telles concentrations.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

  • ont des antécédents de torsades de pointes;
  • présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;
  • reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les fluoroquinolones;
  • présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie;
  • souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance clinique;
  • sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT;
  • sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine élevées (ceux qui reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépato-biliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine, bien qu'on n'en ait pas signalées au cours des essais cliniques portant sur l'azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation). On a rapporté entre autres les cas suivants : un prolongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou sévères, diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas sévères peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie sévère (nombre de globules blancs < 1000/mm3) peut nuire à la distribution de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie sévère. L’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie sévère.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire des préparations de ZITHROMAX destinées à la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de ZITHROMAX en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la Cmax et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration par voie orale de l’azithromycine à des patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycine à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes

Prescrire ZITHROMAX à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut administrer ZITHROMAX à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez le rat et la souris, où des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la Cmax plasmatique de la mère, qui est de 2 μg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

Certaines données publiées indiquent que l’azithromycine est présente dans le lait maternel; selon les estimations, la plus forte dose médiane quotidienne se situait entre 0,1 et 0,7 mg/kg/jour. L’azithromycine n’a été associée à aucun effet indésirable grave chez le nourrisson allaité. Cependant, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de 6 mois. En conséquence, il ne faut administrer ZITHROMAX à la femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques pour le nourrisson. Il faut donc choisir entre l’allaitement et le traitement par l’azithromycine, en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des effets bénéfiques du traitement par l’azithromycine pour la mère. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de ZITHROMAX, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par ZITHROMAX.

Enfants

Otite moyenne aiguë : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de l'otite moyenne aiguë chez l'enfant âgé de moins de 6 mois.

Pneumonie extra-hospitalière : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pneumonie extra-hospitalière chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Pharyngite et amygdalite : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pharyngite et de l'amygdalite chez l'enfant âgé de moins de 2 ans.

On n'a pas mené d'essais cliniques pour évaluer les effets de traitements répétés. Quant aux risques que représente l'administration de zithromax à des doses plus élevées que les doses recommandées et pour des périodes plus longues, les données recueillies jusqu'ici ne portent que sur un nombre restreint d'enfants immunodéprimés qui ont été soumis à des traitements de longue durée.

Sténose hypertrophique du pylore infantile

Une sténose hypertrophique du pylore a été signalée chez des nouveau-nés ayant reçu un traitement par l’azithromycine pendant jusqu’à 42 jours après leur naissance. Il faut aviser les parents et les soignants de communiquer avec le médecin si le bébé vomit ou devient irritable lorsqu’on le nourrit.

On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité de ZITHROMAX pour injection chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium‑intracellulare (MAI)

On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité de ZITHROMAX pour la prévention des infections à MAI chez l'enfant.

On dispose de données restreintes sur 24 enfants âgés de 5 mois à 14 ans (âge moyen : 4,6 ans) qui ont reçu ZITHROMAX pour le traitement d'infections opportunistes. La durée moyenne du traitement a été de 186,7 jours (min.-max. : 13-710 jours), à des doses variant entre 5 et 20 mg/kg/jour ou moins. Les effets indésirables survenus chez les enfants se sont révélés comparables à ceux observés chez l'adulte et étaient de nature digestive pour la plupart. Bien qu'aucun des enfants n'ait dû abandonner le traitement pour cause d'effets indésirables, l'un d'eux a dû cesser de prendre le médicament en raison d'une anomalie mise en évidence par les épreuves de laboratoire (éosinophilie). Selon les données pharmacocinétiques recueillies chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg produirait chez l'enfant une exposition au médicament semblable à celle que produit une dose de 1200 mg chez l'adulte, mais la Cmax serait plus élevée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de ZITHROMAX chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par ZITHROMAX.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo, effectués chez des enfants et des adultes recevant ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine) par voie orale, se sont révélés bénins et transitoires. Environ 0,7 % des adultes (n = 3812) et des enfants (n = 2878) ayant reçu des doses multiples de ZITHROMAX durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables associés au produit. Parmi les adultes ayant reçu ZITHROMAX par la voie intraveineuse, 1,2 % des sujets atteints d’une PEH et 2 % des sujets atteints d’une infection génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %. Durant les essais cliniques au cours desquels des enfants ont reçu 30 mg/kg d’azithromycine par voie orale, soit en une dose unique (n = 487) ou sur une période de 3 jours (n = 1729), le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a été d’environ 1 %.

Pour les deux voies d’administration (orale et intraveineuse), la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs abdominales; on a observé aussi des cas d’éruption cutanée et de hausse des taux des transaminases ou de la phosphatase alcaline chez des patients adultes qui recevaient ZITHROMAX par la voie intraveineuse. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l’œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Traitement par la voie orale chez l’adulte

Traitements comportant des doses multiples

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses multiples de ZITHROMAX par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l'appareil digestif : diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent :
Appareil cardiovasculaire :hypertension
Appareil digestif :sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie rectale et ictère cholostatique
Appareil génito-urinaire :ménorragie, pollakiurie et vaginite
Organes sensoriels :conjonctivite
Système nerveux :étourdissements
Allergies :prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant reçu une seule dose de 1 gramme de ZITHROMAX : diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de 2 grammes de ZITHROMAX touchaient l'appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %), diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

Traitement de longue durée par ZITHROMAX à raison de 1200 mg par semaine : Les effets indésirables associés à ZITHROMAX, administré à raison de 1200 mg par semaine pour prévenir les infections à Mycobacterium avium-intracellulare chez des patients infectés par le VIH et sévèrement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d'un traitement de courte durée.

Fréquence1 (%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI
*
Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou vraisemblablement liés au médicament à l'étude.
**
Taux d'effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.
1
Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.
 Étude no 155Étude no 174
 Placebo (n = 91)  Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 89)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 233)Rifabutine 300 mg par jour (n = 236)Azithromycine et rifabutine (n = 224)
Durée moyenne du traitement (jours)303,8402,9315296,1344,4
Abandon du traitement (%)2,38,213,515,922,7
Système nerveux autonome     
Sécheresse de la bouche0003,02,7
Système nerveux central     
Étourdissements01,13,91,70,4
Céphalées003,05,54,5
Appareil digestif     
Diarrhée15,452,850,219,150,9
Selles molles6,619,112,93,09,4
Douleurs abdominales6,62732,212,331,7
Dyspepsie1,194,71,71,8
Flatulence4,4910,75,15,8
Nausées1132,627,016,528,1
Vomissements1,16,79,03,85,8
Divers     
Fièvre1,102,14,24,9
Fatigue02,23,92,13,1
Malaises01,10,402,2
Appareil locomoteur     
Arthralgie003,04,27,1
Psychiatrie     
Anorexie1,102,12,13,1
Peau et annexes     
Prurit3,303,93,47,6
Éruption cutanée3,23,48,19,411,1
Coloration anormale de la peau0002,12,2
Organes sensoriels     
Acouphènes4,43,40,91,30,9
Surdité partielle2,21,10,90,40
Dysgueusie001,32,51,3

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par l'azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d'un essai, 86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l'abandon du traitement chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement séquentiel (voie intraveineuse, puis orale) chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (i.v. – oral) par ZITHROMAX ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %). Environ 12 % des patients ont subi un effet indésirable attribuable à la perfusion intraveineuse : la plupart du temps, il s’est agi d’une douleur au point d’injection ou durant la perfusion (6,5 %) et d’une inflammation locale (3,1 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel i.v. – oral par ZITHROMAX au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :
Appareil digestif :dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite
Système nerveux :céphalée et somnolence
Allergies :bronchospasmes
Organes sensoriels :dysgueusie

Traitement par la voie orale chez l’enfant

Traitements comportant des doses uniques et multiples

Les effets indésirables survenus chez les enfants ayant participé aux essais cliniques comparatifs sur le traitement de la pharyngite à S. pyogenes et de l'otite moyenne aiguë se sont révélés comparables à ceux que l'on avait observés chez les adultes (voir ci-après). La fréquence des effets indésirables a varié en fonction des posologies recommandées chez l'enfant.

Otite moyenne aiguë : Les effets indésirables le plus souvent associés (≥ 1 %) à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les vomissements, les nausées et l’éruption cutanée. La fréquence selon la durée du traitement est indiquée dans le tableau ci-après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.DiarrhéeDouleurs abdominalesVomissementsNauséesÉruption cutanée
1 jour48714 %4 %1 %5 %1 %1%
3 jours13957 %3 %2 %1 %< 1 %< 1 %
5 jours18886 %2 %1 %1 %1 %< 1 %

Pneumonie extra-hospitalière : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée et les selles molles, les douleurs abdominales, les vomissements et les nausées ainsi que l’éruption cutanée. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci-après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.Diarrhée et selles mollesDouleurs abdominalesVomissementsNauséesÉruption cutanée
5 jours32312 %5,8 %1,9 %1,9 %1,9 %1,6 %

Pharyngite et amygdalite : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 60 mg/kg ont été la diarrhée, les vomissements, les douleurs abdominales, les nausées et les céphalées. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci‑après.

Durée du traitementNombre de sujetsFréq. globale d’effets indés.DiarrhéeDoul. abdom.Vomiss.NauséesÉrupt. cut.Céphalées
5 jours44717 %5 %3 %6 %2 %< 1 %1 %

Les effets indésirables énumérés ci-après sont survenus chez 1 % des patients ou moins :

Appareil cardiovasculaire :palpitations et douleurs thoraciques
Appareil digestif :dyspepsie, flatulence, méléna, constipation, anorexie, entérite, selles molles, muguet et gastrite
Appareil génito-urinaire :candidose, vaginite et néphrite
Systèmes hématopoïétique et lymphatique :anémie et leucopénie
Système nerveux :étourdissements, vertiges, somnolence, agitation, nervosité, insomnie et hyperkinésie
Divers :fatigue, œdème de la face, fièvre, mycose, douleur et malaises
Appareil respiratoire :aggravation de la toux, pharyngite, épanchement pleural et rhinite
Peau et annexes :eczéma, dermatite fongique, transpiration et éruption vésiculobulleuse
Allergies :réaction allergique, photosensibilité, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, prurit et urticaire
Foie et voies biliaires :anomalie des résultats des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique, ictère et ictère cholostatique

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Traitement par la voie orale

Chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées ou non au traitement) :

Fréquence supérieure à 1 % : baisse de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d'ALAT (SGPT), de -GT, d'ASAT (SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes, hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire étaient réversibles.

Au cours d'essais cliniques où on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois d'entre eux ont abandonné le traitement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques reliées au traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et un autre, à cause d'une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

Chez les patients immunodéprimés souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé qui ont présenté des anomalies des constantes biologiques durant l'étude, il a fallu parfois utiliser des critères additionnels pour évaluer ces anomalies lorsque ces constantes se situaient hors des limites de la normale dès le début.

Prévention des infections disséminées à
MAI Anomalies des constantes biologiques
a
Critères additionnels utilisés lorsque les valeurs initiales de ces constantes étaient anormales : hémoglobine : baisse de 10 %; nbre de plaquettes : diminution de 20 %; nbre de globules blancs : diminution de 25 %; neutrophiles : diminution de 50 %; ASAT (SGOT) : hausse de 50 %; ALAT (SGPT) : hausse de 50 %.
b
Limite inférieure de la normale
c
Limite supérieure de la normale
 Étude no 155Étude no 174
CritèresaPlacebo (n = 88)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 89)Azithromycine 1200 mg par semaine (n = 208)Rifabutine 300 mg par jour (n = 205)Azithromycine et rifabutine (n = 199)
Hémoglobine< 0,8 x LINb31 %30 %19 %26 %21 %
Nbre de plaqu.< 0,75 x LIN19 %16 %11 %10 %16 %
Nbre de gl. bl.< 0,75 x LIN48 %49 %60 %53 %60 %
Neutrophiles< 0,5 x LIN16 %28 %23 %20 %29 %
 < 500/mm36 %13 %5 %6 %8 %
ASAT (SGOT)> 2,0 x LSNc28 %39 %33 %18 %30 %
 > 200 U/L10 %8 %8 %3 %6 %
ALAT (SGPT)> 2,0 x LSN24 %34 %31 %15 %27 %
 > 250 U/L2 %6 %8 %2 %6 %

Au cours d'un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des volontaires sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l'azithromycine et de la rifabutine, 1 des 7 sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités uniquement par l'azithromycine ont présenté une neutropénie d'importance clinique (< 500 cellules/mm3).

Chez l'enfant

Traitement de 1, de 3 et de 5 jours
Les données de laboratoire recueillies auprès de 64 sujets ayant reçu de l’azithromycine durant les essais comparatifs portant sur un traitement de 1 jour (30 mg/kg administrés en une dose unique) ainsi qu’auprès de 1198 et de 169 sujets traités par l’azithromycine durant 3 jours (30 mg/kg et 60 mg/kg respectivement, fractionnés en plusieurs doses) ont été semblables chez les groupes ayant reçu l’azithromycine et tous les groupes combinés traités par les agents de comparaison, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire ayant été signalées à des fréquences variant entre 1 et 5 %.

Des résultats similaires ont été obtenus chez les sujets ayant reçu les deux traitements de 5 jours. Dans l’ensemble, 1948 et 421 patients ont reçu respectivement 30 mg/kg et 60 mg/kg d’azithromycine, fractionnés en plusieurs doses, sur une période de 5 jours. Les résultats recueillis dans le sous-groupe de patients traités par l’azithromycine et ayant fait l’objet d’analyses de laboratoire se sont révélés semblables à ceux obtenus auprès de tous les groupes de comparaison combinés, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire survenant à des fréquences situées entre 1 et 5 %.

Dans un essai mené dans un seul centre, on a observé des baisses du nombre de neutrophiles de l’ordre de 21 à 29 % chez les patients traités par l’azithromycine à raison de 30 mg/kg, administrés en une dose unique ou durant 3 jours, de même que chez les patients des groupes de comparaison. Aucun patient n’a présenté une neutropénie notable définie par un nombre de neutrophiles  500 cellules/mm3 (voir ESSAIS CLINIQUES).

Au cours d'essais cliniques menés auprès d’environ 4700 enfants, on n’a signalé aucun cas d’abandon pour cause d'anomalies des résultats d’analyses de laboratoire liées au traitement.

Traitement par la voie intraveineuse

Chez l’adulte

Fréquence de 4 à 6 % : Hausse des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la créatininémie. Fréquence de 1 à 3 % : Hausse du taux de LDH et de la bilirubinémie. Fréquence < 1 % : Leucopénie, neutropénie, baisse du nombre de plaquettes et hausse du taux sérique de la phosphatase alcaline.

Au cours d’essais cliniques à doses multiples menés chez plus de 750 patients traités par ZITHROMAX administré par la voie i.v. suivie de la voie orale, moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement à la suite d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques qui ont été associées au traitement.

Selon les résultats de suivi qui ont été obtenus, les variations des résultats d’analyse seraient réversibles avec les deux voies d’administration (i.v. et orale).

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées.

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Affections hématologiques et du système lymphatique :agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :myasthénie grave
Allergies :arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), maladie sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit
Appareil cardiovasculaire :arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension; on a rapporté de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsade de pointes chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Appareil digestif :anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse, rares cas de changement de couleur de la langue et sténose du pylore/sténose hypertrophique du pylore infantile
Divers :asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires
Appareil génito-urinaire :néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite
Foie et voies biliaires :hépatite fulminante. Des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été rapportées; on a également rapporté de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Système nerveux :étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique, convulsions et syncope
Facultés mentales :réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et hallucinations
Peau et annexes :réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
Organes sensoriels :troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.

L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées
Dénomination communeRéf.EffetsCommentaires
Antiacides Antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium (Maalox®)ECLes antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium (Maalox®) diminuent la concentration plasmatique maximale de l’azithromycine, mais n’en modifient pas le taux d’absorption.On déconseille d’administrer ces médicaments et ZITHROMAX en concomitance.
CarbamazépineECAu cours d’une étude pharmacocinétique sur l’interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, on n’a observé aucun effet d’importance clinique sur les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de son métabolite actif chez les sujets traités en concomitance par ZITHROMAX. 
CétirizineECChez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration d’azithromycine pendant 5 jours en concomitance avec la cétirizine (20 mg) parvenue à l’état d’équilibre n’a entraîné ni interaction pharmacocinétique ni variation significative de l’intervalle QT. 
CimétidineECL’administration d’une dose unique de cimétidine (800 mg) deux heures avant ZITHROMAX n’a pas modifié le taux d’absorption ni la pharmacocinétique de l’azithromycine. 
Anticoagulants oraux de type coumarinique ECLors d’une étude de pharmacocinétique sur les interactions à laquelle ont participé 22 hommes en bonne santé, un traitement de 5 jours par l’azithromycine n’a pas modifié le temps de prothrombine après l’administration d’une dose unique de 15 mg de warfarine. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté des cas où l’administration concomitante d’azithromycine et d’agents oraux de type coumarinique s’était accompagnée d’une potentialisation de l’effet anticoagulant de ces derniersLe médecin doit surveiller attentivement le temps de prothrombine chez les patients traités par l’azithromycine et des anticoagulants oraux en concomitance.
CyclosporineECDans le cadre d’une étude pharmacocinétique effectuée auprès de volontaires en bonne santé qui ont reçu 500 mg par jour d’azithromycine par voie orale pendant 3 jours, puis une dose unique de 10 mg/kg de cyclosporine par voie orale, on a noté une nette augmentation de la Cmax et de l’ASC0-5 de la cyclosporine.Il faut faire preuve de prudence si on songe à administrer ces deux médicaments en concomitance. Le cas échéant, la concentration plasmatique de la cyclosporine doit être surveillée, et la dose ajustée au besoin.
DidanosineECDes doses quotidiennes de 1200 mg de ZITHROMAX n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la didanosine. 
ÉfavirenzECL’éfavirenz (400 mg pendant 7 jours) a entraîné une augmentation de 22 % de la Cmax de l’azithromycine (dose unique de 600 mg). L’ASC de l’azithromycine n’a pas été affectée. L’azithromycine à libération immédiate (dose unique de 600 mg) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz (400 mg pendant 7 jours). 
FluconazoleECL’administration d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine à libération immédiate n’a pas modifié la pharmacocinétique du fluconazole (dose unique de 800 mg). Après l’administration concomitante d’une dose de 800 mg de fluconazole, l’exposition totale à l’azithromycine (1200 mg) et sa demi-vie sont demeurées inchangées, et la Cmax de l’azithromycine a subi une baisse négligeable sur le plan clinique (18 %). 
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ECChez des volontaires en santé, l’administration concomitante d’atorvastatine (10 mg/jour) et d’azithromycine à libération immédiate (500 mg/jour) n’a eu aucun effet sur la concentration plasmatique de l’atorvastatine (d’après des mesures de l’inhibition de l’HMG CoA-réductase).
Cependant, depuis la commercialisation du médicament, des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients qui recevaient de l’azithromycine et des statines en concomitance.
 
IndinavirECL’azithromycine à libération immédiate (dose unique de 1200 mg) n’a eu aucun effet notable sur la pharmacocinétique de l’indinavir (800 mg 3 f.p.j. pendant 5 jours). 
MidazolamECChez des volontaires en santé (n = 12), l’administration concomitante d’une dose unique de 15 mg de midazolam et d’un traitement de 3 jours par l’azithromycine à libération immédiate (500 mg/jour) n’a entraîné aucune variation cliniquement significative de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du midazolam. 
NelfinavirECL’administration concomitante d’azithromycine à libération immédiate (dose unique de 1200 mg) et de nelfinavir parvenu à l’état d’équilibre (750 mg 3 f.p.j.) a entraîné une réduction d’environ 16 % de l’ASC0-8 moyenne du nelfinavir et de son métabolite M8. La Cmax n’a pas été affectée.
L’administration concomitante d’azithromycine à libération immédiate (dose unique de 1200 mg) et de nelfinavir parvenu à l’état d’équilibre (750 mg 3 f.p.j.) a entraîné une augmentation de l’ASC0-¥ moyenne de l’azithromycine de 113 %, et de sa Cmax moyenne, de 136 %.
Dans les cas où l’azithromycine est administrée conjointement avec du nelfinavir, on ne recommande pas d’ajuster la dose de ZITHROMAX; cependant, on conseille de surveiller étroitement les patients pour déceler, le cas échéant, les effets indésirables connus de l’azithromycine.
Inhibiteurs de la glycoprotéine PECL’administration concomitante d’inhibiteurs de la glycoprotéine P (vitamine E, poloxamère 407 et poloxamère 124) et d’azithromycine à libération prolongée (dose de 1 gramme) n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. 
RifabutineECL’administration concomitante de ZITHROMAX et de rifabutine n’a pas modifié la concentration plasmatique de ces médicaments. On a observé des cas de neutropénie chez des patients recevant de l’azithromycine et de la rifabutine.Cette manifestation a été attribuée à la rifabutine, mais on ignore si l’administration concomitante d’azithromycine potentialise l’effet (voirEFFETS INDÉSIRABLES).
SildénafilECChez des volontaires sains de sexe masculin, on n’a relevé aucune donnée indiquant un effet statistiquement significatif de l’azithromycine à libération immédiate (500 mg/jour durant 3 jours) sur l’ASC, la Cmax, le Tmax, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. 
ThéophyllineECL’administration concomitante de macrolides et de théophylline est associée à une hausse de la concentration plasmatique de la théophylline. Cependant, ZITHROMAX n’a pas altéré la pharmacocinétique de la théophylline administrée en une seule dose par perfusion intraveineuse ou en doses orales multiples (300 mg toutes les 12 heures).
Après la commercialisation de ZITHROMAX, on a rapporté un cas de tachycardie supraventriculaire associée à une hausse de la concentration plasmatique de théophylline, survenue peu après l’amorce d’un traitement par ZITHROMAX.
D’ici à ce que l’on dispose de données plus exhaustives, la prudence dicte une surveillance attentive de la concentration plasmatique de la théophylline chez les patients qui reçoivent ZITHROMAX et de la théophylline en concomitance.
Association triméthoprime-sulfaméthoxazole ECLe 7e et dernier jour d’administration d’une association triméthoprime-sulfaméthoxazole (160 mg/800 mg), l’administration concomitante de 1200 mg d’azithromycine à libération immédiate n’a eu aucun effet notable sur la concentration maximale du triméthoprime et du sulfaméthoxazole, ni sur leur excrétion urinaire et l’exposition totale à ces deux substances. Les concentrations plasmatiques de l’azithromycine ont été semblables à celles obtenues dans d’autres essais. 
ZidovudineECDes doses uniques de 1 g et des doses multiples de 1200 mg ou de 600 mg de ZITHROMAX n’ont pas modifié la pharmacocinétique plasmatique ni l’excrétion urinaire de la zidovudine et de son métabolite glucuronoconjugué. Cependant, l’administration de ZITHROMAX a augmenté la concentration de la zidovudine phosphorylée (le métabolite responsable de l’action clinique) dans les mononucléaires du sang circulant. 

Légende : EC = essai clinique

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n’a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-après. Cependant, on n’a pas mené d’études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d’autres macrolides et on a rapporté de rares cas d’interaction entre certains de ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celle-ci. Par conséquent, d’ici à ce que l’on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et ZITHROMAX, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Antihistaminiques

On a observé une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques par suite de l’administration concomitante d’astémizole ou de terfénadine.

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de la phénytoïne.

Digoxine et colchicine/autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine et la colchicine, s’est traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En conséquence, si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine, sont administrés simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de digoxine augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide

On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques sévères, se manifestant entre autres par une ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante d’azithromycine et de gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le métabolisme lipidique intracellulaire.

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l’effet pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi si l’azithromycine interagissait avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

En raison de caractéristiques pharmacocinétiques différentes, il n’y a pas de bioéquivalence ni de substitution possible entre les présentations ZITHROMAX à libération immédiate pour la voie orale (comprimés ou suspension orale) et l’azithromycine à libération prolongée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Général

Atteinte hépatique

Il n'est pas nécessaire de régler la posologie de ZITHROMAX pour la voie orale chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Néanmoins, le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prudence s'impose lorsqu'il s'agit de prescrire ZITHROMAX pour la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Atteinte rénale

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre ZITHROMAX par voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (FG : 10-80 mL/min). L’ASC0-120 moyenne a augmenté de 35 % chez les patients dont la FG était < 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère. On n’a réalisé aucune étude sur des patients hémodialysés (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de ZITHROMAX par injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ZITHROMAX par injection à ces patients.

Posologie recommandée et réglage posologique

ZITHROMAX POUR LA VOIE ORALE

CHEZ L’ADULTE

ADMINISTRATION et ALIMENTATION

COMPRIMÉS : Les comprimés ZITHROMAX peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES SUPÉRIEURES ET INFÉRIEURES ET INFECTIONS DE LA PEAU ET DE SES ANNEXES

La posologie recommandée de ZITHROMAX pour le traitement des personnes âgées de 16 ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive d’intensité légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour durant 3 jours ou de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

La posologie recommandée de ZITHROMAX pour le traitement des personnes atteintes d’une pneumonie extra-hospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau et de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

INFECTIONS GÉNITO-URINAIRES

La posologie recommandée de ZITHROMAX pour le traitement des ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) et de l'urétrite ou de la cervicite non gonococciques causées par Chlamydia trachomatis est la suivante : une dose orale unique de 1 g (1000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 4 comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée de ZITHROMAX pour le traitement de l'urétrite et de la cervicite attribuables à Neisseria gonorrhœæ est la suivante : une dose orale unique de 2 g (2000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à 250 mg.

PRÉVENTION DES INFECTIONS DISSÉMINÉES À MYCOBACTERIUM AVIUM-INTRACELLULARE (MAI)

La posologie recommandée de ZITHROMAX pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) est de 1200 mg (2 comprimés à 600 mg) une fois par semaine. On peut continuer d'administrer cette dose en concomitance avec la posologie recommandée de rifabutine.

CHEZ L’ENFANT

ADMINISTRATION et ALIMENTATION

POUDRE POUR SUSPENSION ORALE : La poudre pour suspension orale ZITHROMAX peut être administrée avec ou sans nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

DIRECTIVES POUR L’ADMINISTRATION À L’ENFANT

Pour le traitement de l’otite moyenne et de la pneumonie extra-hospitalière chez l’enfant, la dose totale recommandée est de 30 mg/kg. Pour les cas de pharyngite et d’amygdalite, la dose totale recommandée est de 60 mg/kg.

Indication1 jour3 jours5 jours
Otite moyenne aiguë30 mg/kg10 mg/kg/jour1er jour : 10 mg/kg
Du 2e au 5e jour : 5 mg/kg
Pharyngite et amygdalite  12 mg/kg/jour
Pneumonie extra-hospitalière  1er jour : 10 mg/kg
Du 2e au 5e jour : 5 mg/kg

OTITE MOYENNE AIGUË

Pour le traitement de l'otite moyenne aiguë chez l'enfant, la dose recommandée de suspension orale ZITHROMAX est soit de 30 mg/kg en une seule dose (ne pas dépasser 1500 mg), soit de 10 mg/kg une fois par jour durant 3 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour) ou de 10 mg/kg en une dose unique le 1er jour (ne pas dépasser 500 mg/jour), suivis de 5 mg/kg/jour du 2e au 5e jour (ne pas dépasser 250 mg/jour) (voir les tableaux 1, 2 et 3 ci-après).

On n’a pas encore établi s’il est sans danger d’administrer de nouveau une dose unique de 30 mg/kg d’azithromycine à un enfant qui a vomi après avoir reçu l’antibiotique. Durant des essais menés chez 487 patients atteints d’otite moyenne aiguë auxquels on a administré une dose unique de 30 mg/kg d’azithromycine, 8 patients ont vomi dans les 30 minutes suivant la prise du médicament et ont reçu une autre dose totale identique.

PNEUMONIE EXTRA-HOSPITALIÈRE

Pour le traitement de la pneumonie extra-hospitalière chez l'enfant, la dose recommandée de suspension orale ZITHROMAX est de 10 mg/kg en une seule dose le 1er jour (ne pas dépasser 500 mg par jour), suivis de 5 mg/kg du 2e au 5e jour (ne pas dépasser 250 mg/jour) (voir le tableau 3 ci-après).
On n’a pas établi l’efficacité des traitements de 1 jour et de 3 jours chez les enfants atteints de pneumonie extra-hospitalière.

PHARYNGITE ET AMYGDALITE

Pour le traitement de la pharyngite ou de l'amygdalite chez l'enfant, la dose recommandée est de 12 mg/kg une fois par jour durant 5 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour) (voir le tableau 4 ci-après).

DIRECTIVES POUR L’ADMINISTRATION À L’ENFANT
DOSES CALCULÉES EN FONCTION DU POIDS
TABLEAU 1
*
On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 1 jour chez les enfants atteints de pneumonie extra-hospitalière.
OTITE MOYENNE (traitement de 1 jour)*
Les volumes calculés correspondent à une dose unique de 30 mg/kg
(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Enfants)
PoidsSuspension orale à 200 mg/5 mL 1er jourVolume total (mL) par traitementDose totale (mg) par traitement
Kglb
5113,75 mL (¾ c. à thé)3,75150
10227,5 mL (1½ c. à thé)7,5300
204415 mL (3 c. à thé)15600
306622,5 mL (4½ c. à thé)22,5900
408830 mL (6 c. à thé)301200
50 et plus110 et plus37,5 mL (7½ c. à thé)37,51500
TABLEAU 2
*
On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 3 jours chez les enfants atteints de pneumonie extra-hospitalière.
OTITE MOYENNE (traitement de 3 jours)*
Les volumes calculés correspondent à une dose de 10 mg/kg/jour
(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS – Enfants)
PoidsSuspension orale à 100 mg/5 mL
Du 1er au 3e jour
Suspension orale à 200 mg/5 mL
Du 1er au 3e jour
Volume total (mL) par traitementDose totale (mg) par traitement
kglb
5112,5 mL (½ c. à thé) 7,5150
10225 mL (1 c. à thé) 15300
2044 5 mL (1 c. à thé)15600
3066 7,5 mL (1½ c. à thé)22,5900
4088 10 mL (2 c. à thé)301200
50 et plus110 et plus 12,5 mL (2½ c. à thé)37,51500
TABLEAU 3
OTITE MOYENNE AIGUË OU PNEUMONIE EXTRA-HOSPITALIÈRE (traitement de 5 jours)
(Enfants âgés de 6 mois ou plus, voir MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS – Enfants)
Les volumes calculés correspondent à une dose de 10 mg/kg le 1er jour, suivis de 5 mg/kg du 2e au 5e jour
PoidsSuspension orale à 100 mg/5 mLSuspension orale à 200 mg/5 mLVolume total (mL) par traitementDose totale (mg) par traitement
kglb1er jourDu 2e au 5e jour1er jourDu 2e au 5e jour
5112,5 mL
(½ c. à thé)
1,25 mL
(¼ c. à thé)
  7,5150
10225 mL
(1 c. à thé)
2,5 mL
(½ c. à thé)
  15300
2044  5 mL
(1 c. à thé)
2,5 mL
(½ c. à thé)
15600
3066  7,5 mL
(1½ c. à thé)
3,75 mL
(¾ c. à thé)
22,5900
4088  10 mL
(2 c. à thé)
5 mL
(1 c. à thé)
301200
50 et plus110 et plus  12,5 mL
(2½ c. à thé)
6,25 mL
(1¼ c. à thé)
37,51500
TABLEAU 4
PHARYNGITE ET AMYGDALITE (traitement de 5 jours)
(Enfants âgés de 2 ans ou plus, voir MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS – Enfants)
Les volumes calculés correspondent à une dose de 12 mg/kg une fois par jour du 1er au 5e jour
PoidsSuspension orale à 200 mg/5 mLVolume total (mL) par traitementDose totale (mg) par traitement
kglbDu 1er au 5e jour
8182,5 mL (½ c. à thé)12,5 mL500
17375 mL (1 c. à thé)25 mL1000
25557,5 mL (1½ c. à thé)37,5 mL1500
337310 mL (2 c. à thé)50 mL2000
408812,5 mL (2½ c. à thé)62,5 mL2500

ZITHROMAX POUR INJECTION INTRAVEINEUSE

CHEZ L’ADULTE

On doit reconstituer et diluer ZITHROMAX pour injection conformément aux directives avant de l’administrer par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 60 minutes. Ne pas administrer sous forme de bolus intraveineux ni par voie intramusculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le traitement intraveineux par ZITHROMAX devrait être suivi du traitement par la voie orale. Le passage au traitement par la voie orale se fait au moment jugé opportun par le médecin, selon la réponse du patient au médicament.

On recommande d’administrer ZITHROMAX à la concentration de 1 mg/mL en 3 heures ou de 2 mg/mL en 1 heure.

PNEUMONIE EXTRA-HOSPITALIÈRE chez les patients nécessitant un traitement initial par la voie intraveineuse

On recommande une perfusion i.v. quotidienne unique de 500 mg durant 2 jours au moins, suivie d’un traitement par la voie orale à raison de 500 mg par jour pour une durée totale de traitement de 7 à 10 jours.

INFECTIONS GÉNITALES HAUTES

On recommande une perfusion i.v. quotidienne unique de 500 mg durant 1 jour au moins, suivie d’un traitement par la voie orale à raison de 250 mg par jour pour une durée totale de traitement de 7 jours. À noter : Quand on soupçonne la présence d’une bactérie anaérobie, on doit administrer un antibiotique efficace contre ce genre de bactéries en association avec ZITHROMAX.

Mode d’administration

Reconstitution

Poudre ZITHROMAX pour suspension orale

Tapoter le flacon pour en détacher la poudre. Ajouter le volume d’eau indiqué. Bien agiter avant l’emploi. La capacité des flacons est supérieure au volume de suspension obtenu afin de permettre l'agitation du contenu. Fermer hermétiquement. On trouvera dans le tableau ci-après les volumes d'eau à utiliser pour la reconstitution.

Volume d'eau à ajouterVolume total de la suspension (contenu en azithromycine)Concentration d'azithromycine
après reconstitution
9 mL (flacon de 300 mg)15 mL (300 mg)100 mg/5 mL
9 mL (flacon de 600 mg)15 mL (600 mg)200 mg/5 mL
12 mL (flacon de 900 mg)22,5 mL (900 mg)200 mg/5 mL

Utiliser uniquement la mesure fournie pour obtenir la quantité exacte de suspension (voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). Il peut être nécessaire de remplir la mesure plusieurs fois pour obtenir la quantité désirée. Rincer la mesure à l’eau après que la dose complète a été administrée.

Après la reconstitution, si la suspension est destinée à être administrée à l’aide de la seringue, il faut insérer l’adaptateur en plastique dans le goulot du flacon, puis refermer le flacon avec le capuchon d’origine.

ZITHROMAX pour injection

RECONSTITUTION DE ZITHROMAX POUR PERFUSION INTRAVEINEUSE
TeneurSolution de reconstitutionVolume à ajouterVolume approximatif obtenuConcentration nominale
500 mgEau stérile pour injection4,8 mL5 mL100 mg/mL

Préparer la solution initiale de ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine pour injection) en ajoutant 4,8 mL d’eau stérile pour injection à la fiole contenant 500 mg de ZITHROMAX. Bien agiter la fiole jusqu’à dissolution complète du médicament. Puisque le contenu de la fiole est sous vide, il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 5 mL (non automatisée) pour s’assurer qu’un volume exact de 4,8 mL est ajouté. Chaque mL de solution reconstituée renferme 100 mg d’azithromycine sous forme de dihydrate d’azithromycine. La solution reconstituée demeure stable durant 24 heures à une température inférieure à 30 °C. Avant d’administrer le médicament, il faut diluer la solution reconstituée.

Dilution de la solution reconstituée : Pour obtenir une concentration d’azithromycine de 1 ou de 2 mg/mL, transvider 5 mL de la solution d’azithromycine à 100 mg/mL dans le volume indiqué d’un des solutés suivants :

Concentration finale de la perfusion (mg/mL)Volume de soluté (mL)
1,0 mg/mL500 mL
2,0 mg/mL250 mL
Solutés indiqués
Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %
Solution de dextrose à 5 % dans de l’eau stérile pour injection
Solution injectable de chlorure de sodium à 0,45 %
Solution injectable de Ringer au lactate
Solution injectable de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 % avec
20 mEq de chlorure de potassium
Solution injectable de Ringer au lactate et au dextrose à 5 %
Solution injectable de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,3 %
Solution injectable de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 %
Normosol-M dans une solution de dextrose à 5 %

Une fois préparées selon les directives ci-dessus, les solutions diluées demeurent stables durant 24 heures à la température de 30 °C ou moins; réfrigérées (5 °C), les solutions se conservent durant 3 jours. Avant d’administrer tout médicament par voie parentérale, on doit examiner la solution reconstituée afin de vérifier sa limpidité et de déceler la présence de toute particule, d’un précipité, d’une altération de la coloration ou d’une fuite quand la solution et le contenant le permettent. On doit jeter les solutions troubles et les solutions dans lesquelles on constate la présence de particules, d’un précipité, d’une altération de la coloration ou d’une fuite.

On dispose de peu de données sur la compatibilité de ZITHROMAX pour injection avec les autres produits qui s’administrent par la voie intraveineuse; en conséquence, on déconseille d’ajouter d’autres substances ou d’autres médicaments à ZITHROMAX pour injection; on ne doit pas non plus administrer simultanément d’autres substances dans le même cathéter servant à la perfusion intraveineuse. Par ailleurs, si le même cathéter intraveineux sert à la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments, on doit le rincer avant et après l’administration de ZITHROMAX pour injection à l’aide d’une solution pour perfusion compatible avec ZITHROMAX pour injection et avec tout autre médicament administré au moyen de ce cathéter. Quand il faut administrer un autre médicament en concomitance avec ZITHROMAX pour injection, il faut le faire séparément en respectant la posologie et la voie d’administration indiquées pour chaque médicament.

Surdosage

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d’essais cliniques, on a administré jusqu’à 15 grammes de ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine) sur une période de 10 jours sans observer d’effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

Pour connaître la marche à suivre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

ZITHROMAX (dihydrate d’azithromycine), un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3e jour, les Cmax plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 µg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes
a
0 - 48 h
b
0 - moment du dernier dosage
DOSE et PRÉSENTATIONSujetsCmax (µg/mL)Tmax (heures)ASC (µg•h/mL)T1/2 (h)
500 mg/250 mg – comprimé12; à jeun0,342,12,49a-
500 mg/250 mg – comprimé12; avec nourr.0,412,32,40a-
1200 mg/600 mg – comprimé12; à jeun0,662,56,8b40

Administration intraveineuse

Chez des patients hospitalisés pour une pneumonie d’origine extra-hospitalière (PEH) ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 2 mg/mL par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 2 à 5 jours, on a calculé une médiane de la concentration maximale (Cmax) de 3,00 µg/mL (min.-max. : 1,70 à 6,00 µg/mL) alors que la concentration minimale par 24 heures se chiffrait à 0,18 µg/mL (min.-max. : 0,07 à 0,60 µg/mL) et l’ASC0-24, à 8,50 µg•h/mL (min.-max. : 5,10 à 19,60 µg•h/mL).

La médiane de la Cmax, la concentration minimale par 24 heures et l’ASC0-24 se chiffraient à 1,20 µg/mL (min.-max. : 0,89 à 1,36 µg/mL), 0,18 µg/mL (min.-max. : 0,15 à 0,21 µg/mL) et 7,98 µg•h/mL (min.-max.: 6,45 à 9,80 µg•h/mL) respectivement chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 1 mg/mL par perfusion intraveineuse en 3 heures. On a obtenu des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients hospitalisés pour une PEH qui ont reçu le même traitement en 3 heures, durant 2 à 5 jours.

a
500 mg (2 mg/mL) durant 2 à 5 jours chez des patients atteints de PEH
b
500 mg (1 mg/mL) durant 5 jours chez des sujets sains
Concentrations plasmatiques (µg/mL) après la dernière perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine par jour [médiane (min.-max.)]
Concentration +
durée
Durée (en h) après le début de la perfusion
0,51234681224
2 mg/mL, 1ha2,42 (1,71 – 5,12)2,65 (1,94 – 6,03)0,63 (0,21 – 1,07)0,34 (0,18 – 0,87)0,32 (0,16 – 0,69)0,19 (0,12 – 0,58)0,22 (0,10 – 0,61)0,16 (0,09 – 0,46)0,18 (0,07 – 0,60)
1 mg/mL, 3 hb0,87 (0,76 – 1,16)1,03 (0,83 – 1,19)1,16 (0,87 – 1,36)1,17 (0,86 – 1,35)0,32 (0,26 – 0,47)0,29 (0,23 – 0,35)0,27 (0,23 – 0,34)0,22 (0,17 – 0,26)0,18 (0,15 – 0,21)

La Clt et le Vd moyens ont été de 10,18 mL/min/kg et de 33,3 L/kg respectivement chez 18 volontaires sains ayant reçu des doses de 1000 à 4000 mg à raison de 1 mg/mL en l’espace de 2 heures.

Quand on compare les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans le plasma après les 1re et 5e doses quotidiennes de 500 mg d’azithromycine administrées par la voie intraveineuse, on constate une hausse de 8 % seulement de la Cmax, mais une hausse de 61 % de l’ASC0-24, qui reflète la hausse par un multiple de 3 de la concentration minimale par 24 heures (C24).

Au cours d’un essai à doses multiples chez 12 volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine (1 mg/mL) par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 5 jours, la proportion d’azithromycine excrétée dans l’urine de 24 heures a été d’environ 11 % après la 1re dose et de 14 % après la 5e dose. Ces taux sont supérieurs au taux de 6 % d’azithromycine excrétée sous forme inchangée dans l’urine après administration par la voie orale.

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Lorsqu’on a administré la suspension orale d’azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains de sexe masculin, la vitesse d’absorption (Cmax) de l’azithromycine a augmenté de 56 % tandis que son taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé. Les aliments ne modifient pas l’absorption de l’azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 g/mL, elle passe à 7 % à 2,0 g/mL. À la suite de l’administration orale, l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion

L’excrétion biliaire de l’azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d’élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations particulières et états pathologiques

Pharmacocinétique chez l’enfant

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 30 mg/kg
On trouvera dans le tableau suivant les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’azithromycine en suspension pour la voie orale chez des enfants de 1 à 5 ans et de 5 à 15 ans, le 5e jour d’un traitement consistant en une dose totale de 30 mg/kg, administrée à jeun à raison d’une dose de 10 mg/kg le 1er jour, suivie de 5 mg/kg du 2e au 5e jour.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant l’administration chez l’enfant de la suspension orale d’azithromycine en une dose totale unique de 30 mg/kg.

Paramètres pharmacocinétiques le 5e jour d'un traitement à raison d'une dose de 10 mg/kg (le 1er jour) et de 5 mg/kg (du 2e au 5e jour)
Enfants de 1 à 5 ansEnfants de 5 à 15 ans
Cmax
(µg/mL)
Tmax
(heures)
ASC0-24
(µg•h/mL)
Cmax
(µg/mL)
Tmax
(heures)
ASC0-24
(µg•h/mL)
0,2161,91,8220,3832,43,109

Pharmacocinétique chez l’enfant recevant une dose totale de 60 mg/kg
Deux essais cliniques ont été conduits auprès de 35 et de 33 enfants, respectivement, âgés de 3 à 16 ans et souffrant d’une pharyngite ou d’une amygdalite, pour évaluer la pharmacocinétique et l’innocuité de l’azithromycine en suspension orale administrée à raison de 60 mg/kg fractionnés en doses de 20 mg/kg/jour durant 3 jours ou de 12 mg/kg/jour durant 5 jours, pour une dose quotidienne maximale de 500 mg.

Le tableau suivant montre les données pharmacocinétiques recueillies chez les enfants ayant reçu une dose totale de 60 mg/kg. Dans les deux études, les concentrations d’azithromycine ont été déterminées sur une période de 24 heures après l’administration de la dernière dose.

On ignore s’il existe des similarités sur le plan de l’exposition globale (ASC0-∞) entre le traitement de 3 jours et celui de 5 jours.

a
Moyennes arithmétiques
b
Le poids maximal chez les patients ayant reçu le traitement de 3 jours était  25 kg, et celui des patients traités pendant 5 jours s’établissait à  41,7 kg.
 Traitement de 3 joursTraitement de 5 jours
N11B17B
Cmax (µg/mL)1,05 ± 0,44a0,534 ± 0,361a
Tmax (h)3 ± 2,0a2,2 ± 0,8a
ASC0-24 (µg·h/mL)7,92 ± 2,87a3,94 ± 1,90a

Pharmacocinétique chez la personne âgée

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n’y a pas eu d’accumulation importante du produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de ZITHROMAX n’est donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de ZITHROMAX dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire [FG] : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min). La Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était sévère (FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min).

Stabilité Et Conservation

Conserver les comprimés pelliculés ZITHROMAX à une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C).

Poudre pour suspension orale
Poudre : Conserver à une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C).
Suspension : Conserver la suspension entre 5 et 30 °C. Jeter toute suspension restante après 10 jours.

ZITHROMAX pour injection
Poudre : Conserver à une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C).
Solution diluée : La solution demeure stable pendant 24 heures à la température de 30 °C ou moins; réfrigérée (5 °C), la solution se conserve durant 72 heures. Pour usage unique. Jeter toute portion restante après usage.

Présentation, Composition Et Conditionnement

COMPRIMÉS à 250 mg : Un comprimé ZITHROMAX pelliculé de couleur rose, ayant plus ou moins la forme d'une capsule, gravé « Pfizer » sur l'une des faces, « 306 » ou rainuré sur l'autre face, renferme 250 mg d'azithromycine sous forme de dihydrate d'azithromycine, ainsi que les excipients suivants : amidon prégélatinisé (27 mg), phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose sodique (9 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose (enrobage), bioxyde de titane, triacétine et laque d’aluminium de couleur rouge D et C no 30. Le médicament est présenté en flacons de plastique blanc (polyéthylène de haute densité) renfermant 30 ou 100 comprimés, ou en plaquettes alvéolées de six comprimés pour un seul traitement (Z-PAK).

COMPRIMÉS à 600 mg : Un comprimé ZITHROMAX pelliculé de couleur blanche, ayant plus ou moins la forme d'une capsule, gravé « Pfizer » sur l'une des faces, « 308 » ou rainuré sur l'autre face, renferme 600 mg d'azithromycine sous forme de dihydrate d'azithromycine, ainsi que les excipients suivants : phosphate de calcium dibasique anhydre, amidon prégélatinisé (64,8 mg), croscarmellose sodique (21,6 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose (enrobage), bioxyde de titane et triacétine. Le médicament est présenté en flacons de plastique (polyéthylène de haute densité) renfermant 30 ou 100 comprimés.

POUDRE POUR SUSPENSION ORALE : Selon la présentation, un flacon de poudre pour suspension orale ZITHROMAX renferme 300 mg, 600 mg ou 900 mg d’azithromycine sous forme de dihydrate d’azithromycine. Après reconstitution, la poudre pour suspension orale ZITHROMAX donne une suspension à saveur de cerise, et selon la présentation, les flacons (polyéthylène de haute densité) renferment 300 mg (15 mL d'une suspension à 100 mg/5 mL), 600 mg (15 mL d'une suspension à 200 mg/5 mL) ou 900 mg (22,5 mL d'une suspension à 200 mg/5 mL) d'azithromycine sous forme de dihydrate d'azithromycine, ainsi que les excipients suivants : sucrose (3,86 g pour une suspension à 100 mg/5 mL et 3,87 g pour une suspension à 200 mg/5 mL), phosphate de sodium (8,76 mg pour une suspension à 100 mg/5 mL et 17,50 mg pour une suspension à 200 mg/5 mL), hydroxypropyl-cellulose tribasique, gomme de xanthane, rouge F.D.C. no 40 et saveurs artificielles (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Reconstitution). Le flacon à 300 mg (100 mg/5 mL) est muni d’un adaptateur en plastique et d’une seringue graduée. Les flacons à 600 mg (200 mg/5 mL) et à 900 mg (200 mg/5 mL) sont munis d’un adaptateur en plastique, d’une seringue graduée et d’une mesurette.

ZITHROMAX pour injection à 500 mg : Une fiole renferme 500 mg d’azithromycine pour la voie intraveineuse sous forme de dihydrate d’azithromycine lyophilisé, ainsi que les excipients suivants : 384,6 mg d’acide citrique anhydre et 198,5 mg d’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. Après reconstitution, un mL de solution renferme 100 mg d’azithromycine sous forme de dihydrate d’azithromycine (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Reconstitution). ZITHROMAX pour injection est présenté en cartons de 10 fioles unidoses.

 

Numéro de contrôle : 218645
11 septembre 2018

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