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XYNTHA (facteur antihémophilique recombinant)
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XYNTHA Liens rapides
1 Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 INDICATIONS
Le facteur antihémophilique recombinant (BDDrFVIII) Xyntha est indiqué pour :
- le traitement et la prévention des hémorragies;
- la prophylaxie régulière ou périopératoire chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
Xyntha ne contient pas de facteur Willebrand et n’est donc pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.
1.1 Enfants
Xyntha convient au traitement des enfants de tout âge, y compris les nouveau-nés.
1.2 Personnes âgées
Les essais cliniques de Xyntha n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. Les autres rapports d’expérience clinique ne font pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. La dose d’un patient âgé, comme de tout patient recevant Xyntha, doit être individualisée.
2 Contre-indications
- Xyntha est peut-être contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité connue à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
- Xyntha n’a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux protéines de hamster et pourrait être contre-indiqué chez ces patients.
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes
- Comme tel est le cas avec tout produit protéique injectable par voie intraveineuse, l’anaphylaxie et des réactions d’hypersensibilité sévères sont possibles. En présence de telles réactions, arrêter la perfusion et administrer un traitement approprié.
- L’apparition d’anticorps neutralisants a été détectée chez des patients recevant des facteurs VIII. Si l’activité plasmatique du facteur VIII n’atteint pas la valeur prévue ou si l’hémorragie n’est pas enrayée par une dose adéquate, il faut doser les inhibiteurs du facteur VIII.
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
- Le traitement par Xyntha doit être entrepris sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement de l’hémophilie A.
- Xyntha convient au traitement des adultes et des enfants, y compris les nouveau-nés.
- La posologie et la durée du traitement dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, du foyer et de l’ampleur de l’hémorragie, et de l’état clinique du patient. La réponse des patients au facteur VIII peut varier, en ce sens qu’ils peuvent présenter des taux différents de récupération in vivo et des demi-vies différentes. Les doses administrées doivent être adaptées à la réponse clinique du patient. En présence d’un inhibiteur, des doses plus élevées ou un autre traitement approprié peuvent être nécessaires. L’adaptation de la posologie au degré d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée lors des essais cliniques.
- La quantité administrée de facteur VIII est exprimée en unités internationales (UI), qui sont reliées à l’étalon international actuel de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour l’activité du facteur VIII. L’activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) ou en UI (en fonction de l’étalon international pour le facteur VIII dans le plasma).
- Une UI d’activité du facteur VIII correspond approximativement à la quantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l’observation empirique selon laquelle, en moyenne, 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La formule suivante permet de calculer la dose nécessaire :
Nombre d’UI à administrer = poids corporel (kg) x élévation souhaitée du taux de facteur VIII (UI/dL ou % de la normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dL)
- Les données cliniques appuient l’utilisation du dosage chronométrique en un temps pour surveiller le traitement par Xyntha.
- L’activité réelle de Xyntha, qui est indiquée sur l’étiquette, est déterminée à l’aide du dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne et de l’étalon interne de Pfizer pour l’activité du facteur VIII recombinant, qui a été étalonné au moyen d’un dosage chronométrique en un temps. Cette manière de déterminer l’activité a pour but d’harmoniser Xyntha avec la surveillance clinique au moyen d’un dosage chronométrique en un temps.
- Une surveillance étroite du traitement substitutif par la détermination de l’activité plasmatique du facteur VIII devrait être envisagée, en particulier pour une intervention chirurgicale.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Posologie en cas d’hémorragies ou d’interventions chirurgicales
En présence d’une hémorragie, on devrait envisager de maintenir l’activité du facteur VIII à une valeur égale ou supérieure au taux plasmatique indiqué dans le tableau 1 (en % de la normale ou en UI/dL) pendant la période indiquée.
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Type d’hémorragies |
Taux de facteur VIII à atteindre (% ou UI/dL) |
Fréquence des doses (h) |
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Hémorragies mineures : Hémarthroses débutantes, saignements superficiels des muscles ou des tissus mous, et saignements buccaux |
20-40 |
Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures, au besoin, jusqu’à arrêt du saignement et pendant au moins 1 jour, en fonction de la sévérité de l’hémorragie. |
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Hémorragies modérées : Hémorragies intramusculaires; traumatisme crânien bénin; opérations mineures, y compris extractions dentaires; hémorragies de la cavité buccale |
30-60 |
Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou jusqu’à hémostase adéquate. Pour une extraction dentaire, une seule perfusion accompagnée, dans l’heure qui suit, d’un traitement antifibrinolytique oral peut suffire. |
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Hémorragies majeures : Hémorragies gastro-intestinales; hémorragies intracrâniennes, intra-abdominales ou intrathoraciques; fractures; opérations majeures |
60-100 |
Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que le danger soit écarté ou, en cas de chirurgie, jusqu’à hémostase locale adéquate, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours. |
Posologie pour la prophylaxie
Dans le cadre d’un essai clinique pivot, Xyntha a été administré à des fins préventives, à des adolescents et à des adultes préalablement traités, à raison de 30 ± 5 UI/kg 3 fois par semaine.
Inhibiteurs
Les patients sous traitement substitutif par facteur VIII doivent être surveillés au cas où un inhibiteur du facteur VIII apparaîtrait. Si l’activité plasmatique du facteur VIII n’atteint pas la valeur prévue ou si l’hémorragie n’est pas enrayée par une dose adéquate, il faut rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients ayant des inhibiteurs du facteur VIII, le traitement par facteur VIII pourrait ne pas être efficace, et il y a lieu d’envisager d’autres traitements. Ces patients devraient être adressés à des professionnels de la santé expérimentés dans la prise en charge des hémophiles.
4.3 Reconstitution
Lavez-vous toujours les mains avant de procéder aux étapes suivantes. Durant la préparation, assurez-vous que le produit reste exempt de microbes.
Tous les éléments qui servent au mélange et à l’injection de Xyntha doivent être utilisés le plus tôt possible après l’ouverture de leur contenant stérile pour réduire toute exposition inutile à l’air ambiant.
Trousse Xyntha avec fiole
Utilisez seulement le matériel fourni dans la trousse pour dissoudre la poudre Xyntha avec le chlorure de sodium.
Xyntha est injecté par voie intraveineuse après la dissolution de la poudre avec le diluant (chlorure de sodium à 0,9 %) fourni dans la seringue préremplie.
Note : Si vous utilisez plus d’une fiole de Xyntha par injection, vous devez d’abord dissoudre la poudre dans chaque fiole en suivant les instructions pour la trousse Xyntha avec fiole. Vous devez ensuite enlever la seringue vide en laissant l’adaptateur fixé à la fiole, et utiliser une grosse seringue Luer Lock pour aspirer le contenu de chaque fiole. N’enlevez pas la seringue de diluant ni la grosse seringue Luer Lock avant d’être prêt à fixer cette dernière à l’adaptateur de la fiole suivante.
Trousse Xyntha Solofuse
Note : Si vous utilisez plus d’une fiole ou d’une seringue à double compartiment par perfusion ou encore une combinaison de fioles et de seringues à double compartiment, vous devez d’abord reconstituer la solution dans chacun des contenants en suivant les instructions pour le type de contenant, puis aspirer le contenu de chaque fiole et/ou seringue à double compartiment dans une seringue Luer Lock de 10 cc ou plus (non fournie).
4.4 Administration
Les patients doivent suivre la méthode de reconstitution et le mode d’emploi qui leur sont recommandés par leur professionnel de la santé, en plus de la marche à suivre décrite ci-après sous Administration et Reconstitution. La méthode de reconstitution et le mode d’emploi qui suivent ne sont donnés qu’à titre d’indications générales.
Des instructions additionnelles sont fournies sous Perfusion; elles décrivent la marche à suivre lorsqu’on utilise une fiole Xyntha et une seringue Xyntha Solofuse ou lorsqu’on utilise plusieurs seringues Xyntha Solofuse [voir Emploi combiné d’une trousse Xyntha avec fiole et d’une trousse Xyntha Solofuse et Reconstitution de plusieurs seringues Xyntha Solofuse et transfert de leur contenu dans une seringue Luer Lock de 10 cc ou plus].
Avant d’administrer un produit parentéral, il faut l’examiner visuellement pour s’assurer de l’absence de particules ou de changement de couleur, si la solution et le contenant le permettent.
Trousse Xyntha avec fiole
Xyntha est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) après la reconstitution du lyophilisat avec le diluant (solution de chlorure de sodium à 0,9 %) fourni dans une seringue préremplie.
Trousse Xyntha Solofuse
Xyntha Solofuse est administré par perfusion i.v. après la reconstitution du lyophilisat avec le diluant (solution de chlorure de sodium à 0,9 %). La poudre Xyntha et le diluant sont tous deux fournis dans la seringue à double compartiment.
Trousse Xyntha avec fiole
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1. Laissez la fiole de poudre Xyntha et la seringue préremplie de diluant atteindre la température ambiante. |
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2. Enlevez la capsule en plastique de la fiole de Xyntha pour exposer la partie centrale du bouchon de caoutchouc.
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3. Nettoyez le bouchon de la fiole avec un tampon imbibé d’alcool fourni ou une autre solution antiseptique et laissez-le sécher. Une fois le bouchon nettoyé, évitez tout contact entre ce bouchon et vos mains ou une autre surface. |
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4. Enlevez la pellicule de l’emballage transparent en plastique de l’adaptateur. Ne sortez pas l’adaptateur de son emballage. |
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5. Déposez la fiole sur une surface plane. Tout en tenant l’adaptateur dans son emballage, placez l’adaptateur sur la fiole. Appuyez fermement sur l’emballage jusqu’à ce que l’adaptateur s’enclenche sur la fiole et que le perforateur de l’adaptateur pénètre dans le bouchon.
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6. Enlevez le capuchon en plastique inviolable de la seringue de diluant en le pliant de haut en bas jusqu’à ce qu’il se brise aux perforations. Ne touchez pas à l’intérieur du capuchon ni à l’extrémité de la seringue. Comme le capuchon devra peut-être être remis sur la seringue (si la solution de Xyntha n’est pas utilisée immédiatement), placez-le à l’envers sur une surface propre, à l’endroit où il risquera le moins d’être contaminé.
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7. Saisissez le piston comme le montre le diagramme. Évitez tout contact avec la tige du piston. Vissez l’extrémité filetée du piston à la seringue de diluant en poussant et en tournant fermement.
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8. Retirez et jetez l’emballage de l’adaptateur.
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9. Déposez la fiole sur une surface plane. Introduisez l’extrémité de la seringue de diluant dans l’ouverture de l’adaptateur en poussant et en tournant fermement la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que le raccord soit solide.
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10. Enfoncez lentement le piston pour injecter tout le diluant dans la fiole de Xyntha.
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11. Assurez-vous que le piston de la seringue est encore complètement enfoncé et retournez la fiole. Aspirez lentement la solution dans la seringue. Note : Si vous avez préparé plus d’une fiole de Xyntha, enlevez la seringue de diluant de l’adaptateur tout en laissant ce dernier fixé à la fiole. Fixez rapidement une grosse seringue Luer Lock à l’adaptateur et aspirez le contenu de la fiole de la manière décrite ci-dessus. Répétez cette étape à tour de rôle pour chaque fiole utilisée. N’enlevez pas la seringue de diluant ni la grosse seringue Luer Lock avant d’être prêt à fixer cette dernière à l’adaptateur de la fiole suivante. |
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12. Sans enlever la seringue, agitez doucement la fiole par un mouvement de rotation jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Note : Examinez la solution avant de l’administrer pour vous assurer de l’absence de particules. La solution doit être claire ou légèrement nacrée, et incolore. Sinon, jetez la solution et recommencez avec une nouvelle trousse. |
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13. Enlevez la seringue de l’adaptateur en tirant et en tournant doucement la seringue dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Jetez la fiole sans retirer l’adaptateur. Note : Si la solution n’est pas administrée immédiatement, le capuchon doit être remis avec soin sur la seringue. Ne touchez pas à l’extrémité de la seringue ni à l’intérieur du capuchon. |
Xyntha doit être perfusé dans les 3 heures suivant la dissolution. La solution reconstituée peut être gardée à la température ambiante avant d’être perfusée.
Trousse Xyntha Solofuse
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1. Laissez la seringue à double compartiment contenant la poudre Xyntha atteindre la température ambiante. |
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2. Retirez le contenu de la trousse Xyntha Solofuse et placez-le sur une surface propre, en vous assurant d’avoir tout le matériel nécessaire à portée de la main. |
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3. Saisissez le piston comme le montre le diagramme ci-après. Évitez tout contact avec la tige du piston. Vissez le piston fermement à l’intérieur de l’ouverture de la seringue Solofuse (entre les appuie-doigts), en poussant et en tournant fermement jusqu’à ce que vous sentiez une résistance (environ deux tours).
Note : Une fois que le sceau d’inviolabilité (de couleur blanche) est enlevé, il est important de maintenir la seringue Solofuse à la verticale, c’est-à-dire l’extrémité opposée au piston dirigée vers le haut, pendant toutes les étapes de la reconstitution, afin de prévenir tout risque de fuite. |
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4. Tout en maintenant la seringue Solofuse à la verticale, enlevez le sceau d’inviolabilité (de couleur blanche) en le pliant de droite à gauche (ou par un mouvement de va-et-vient délicat) jusqu’à ce que les perforations du capuchon se brisent et que le capuchon de caoutchouc gris de la seringue soit visible.
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5. Retirez le capuchon protecteur bleu avec trous de ventilation de son emballage stérile. Tout en maintenant la seringue Solofuse à la verticale, enlevez le capuchon de caoutchouc gris et remplacez-le par le capuchon protecteur bleu avec trous de ventilation (les trous servent à prévenir l’accumulation de pression). Ne touchez pas le bout de la seringue ni du capuchon de protection bleu.
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6. Lentement et délicatement, enfoncez le piston dans la seringue jusqu’à ce que les deux bouchons qui se trouvent à l’intérieur se touchent et que tout le diluant soit transféré dans le compartiment contenant la poudre Xyntha. Note : Pour éviter que du liquide ne s’échappe de l’extrémité de la seringue, n’utilisez pas une force excessive lorsque vous enfoncez le piston dans la seringue.
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7. Tout en maintenant la seringue à la verticale, agitez-la délicatement en lui faisant faire plusieurs mouvements de rotation jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.
Note : Examinez la solution avant de l’administrer pour vous assurer de l’absence de particules. La solution doit être claire ou légèrement nacrée, et incolore. Sinon, jetez-la et recommencez avec une nouvelle trousse. |
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8. Toujours en maintenant la seringue à la verticale, enfoncez lentement le piston jusqu’à ce qu’une bonne partie de l’air qui se trouve dans le compartiment de la solution en sorte, mais sans l’enlever complètement.
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La solution reconstituée peut être conservée à la température ambiante avant d’être administrée, mais il faut l’administrer dans les 3 heures suivant sa reconstitution ou suivant l’enlèvement du bouchon de caoutchouc gris de la seringue Solofuse.
Si vous n’utilisez pas la solution immédiatement, vous devez ranger la seringue à la verticale et garder en place le capuchon protecteur bleu jusqu’au moment de la perfusion.
Perfusion (injection intraveineuse)
La solution reconstituée contient du polysorbate 80, qui a pour effet connu d’augmenter la vitesse d’extraction du phtalate de bis(2-éthylhexyle) [DEHP] à partir du polychlorure de vinyle (PVC). Pendant la préparation et l’administration de Xyntha, il faut tenir compte de cet effet et du temps que la solution reste dans le contenant de PVC après sa reconstitution. Il est important de suivre à la lettre les recommandations de la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
Note : La tubulure à perfusion comprise dans les trousses de Xyntha (Xyntha avec fiole et Xyntha Solofuse) ne renferme pas de DEHP.
Trousse Xyntha avec fiole
Vous devriez injecter Xyntha selon les instructions de votre médecin ou de votre infirmière pour l’hémophilie. Une fois que vous avez appris à faire une perfusion, vous pouvez suivre les directives de ce dépliant.
Lavez-vous toujours les mains avant de procéder aux étapes suivantes. Durant l’injection, assurez-vous que le produit reste exempt de microbes.
Xyntha doit être administré avec la seringue de diluant fournie ou une seule seringue Luer Lock stérile, jetable, en plastique. De plus, la solution doit être prélevée de la fiole avec l’adaptateur fourni.
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1. Fixez la seringue à l’embout Luer de la tubulure à perfusion fournie et faites une ponction veineuse comme votre médecin ou votre infirmière pour l’hémophilie vous l’a montré. |
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2. Posez un garrot et préparez le point d’injection en frottant bien la peau avec un tampon d’alcool fourni dans la trousse.
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3. Introduisez l’aiguille de la tubulure à perfusion dans une veine et enlevez le garrot. Perfusez la solution reconstituée Xyntha en plusieurs minutes. Le débit de perfusion dépend du degré de tolérance.
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4. Après l’administration de Xyntha, enlevez le nécessaire à perfusion et jetez-le. La quantité de médicament qui reste dans le nécessaire à perfusion ne nuira pas au traitement. Jetez dans un contenant prévu à cette fin toute la solution inutilisée, la ou les fioles vides, les aiguilles et les seringues utilisées, car ces articles sont susceptibles d’être dangereux pour les autres s’ils ne sont pas manipulés avec soin. |
Vous devriez prendre en note le numéro de lot du produit chaque fois que vous utilisez Xyntha. Le numéro de lot est indiqué sur l’étiquette de la fiole. L’étiquette détachable de la fiole peut servir à consigner le numéro de lot.
Vu l’absence d’études de compatibilité, la solution reconstituée Xyntha ne doit pas être administrée dans la même tubulure ni le même contenant que d’autres produits médicinaux. Les éléments de la trousse de perfusion fournis dans la boîte sont compatibles avec Xyntha pour son administration.
Comme la solution reconstituée Xyntha ne contient aucun agent de conservation, elle doit être utilisée moins de 3 heures après la reconstitution.
Trousse Xyntha Solofuse
Xyntha Solofuse est administré par perfusion intraveineuse après la reconstitution du lyophilisat avec le diluant (solution de chlorure de sodium à 0,9 %). La poudre Xyntha et le diluant sont tous deux fournis dans la seringue à double compartiment. Avant d’administrer un produit parentéral, il faut l’examiner visuellement pour s’assurer de l’absence de particules ou de changement de couleur, si la solution et le contenant le permettent.
En général, pour administrer Xyntha présenté en seringue à double compartiment, il faut se servir de la tubulure à perfusion comprise dans la trousse.
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1. Retirez le capuchon protecteur bleu de la seringue Solofuse et fixez solidement la tubulure à perfusion fournie dans la trousse Xyntha Solofuse à l’extrémité de la seringue.
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2. Posez un garrot et préparez le point d’injection en frottant bien la peau avec un tampon d’alcool fourni dans la trousse. |
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3. Retirez le capuchon de l’aiguille et faites une ponction veineuse. Introduisez l’aiguille de la tubulure à perfusion dans une veine et enlevez le garrot. Perfusez la solution reconstituée Xyntha en plusieurs minutes. Le débit de perfusion dépend du degré de tolérance du patient. Comme toujours dans le cas d’une administration intraveineuse, vérifiez si l’aiguille est bien placée dans la veine.
La solution reconstituée Xyntha ne doit pas être administrée dans la même tubulure ni le même contenant que d’autres produits médicinaux. |
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4. Après l’administration de Xyntha, enlevez le nécessaire à perfusion et jetez-le. La quantité de médicament qui reste dans le nécessaire à perfusion ne nuira pas au traitement. Note : Jetez toute la solution inutilisée, la seringue Solofuse vide et les autres fournitures médicales usagées dans un contenant spécialement conçu pour les déchets médicaux qui pourraient être dangereux pour autrui s’ils ne sont pas manipulés avec soin. |
Emploi combiné d’une trousse Xyntha avec fiole et d’une trousse Xyntha Solofuse
Les instructions qui suivent concernent l’emploi combiné d’une seule trousse Xyntha avec fiole et d’une seule trousse Xyntha Solofuse.
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1. Reconstituez le contenu de la fiole Xyntha selon les instructions fournies dans la trousse Xyntha avec fiole. Laissez la solution reconstituée dans la fiole et l’adaptateur bien en place sur la fiole, mais enlevez la seringue vide de l’adaptateur en tirant et en tournant doucement dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.
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2. Reconstituez la solution Xyntha Solofuse selon les instructions fournies dans la trousse Xyntha Solofuse, sans oublier d’enlever la majeure partie de l’air qui se trouve dans le compartiment de la solution reconstituée.
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3. Retirez le capuchon protecteur bleu de la seringue Solofuse, puis vissez la seringue Solofuse à l’adaptateur de la fiole de Xyntha; pour ce faire, insérez l’extrémité de la seringue dans l’ouverture de l’adaptateur, tout en poussant et en tournant fermement la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que le raccord soit solide.
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4. Enfoncez lentement le piston de la seringue pour injecter tout le contenu de celle-ci dans la fiole de Xyntha. Il se peut que le piston recule légèrement lorsque vous le relâcherez.
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5. Enlevez la seringue Solofuse vide de l’adaptateur et jetez-la. Note : Si la seringue tourne sans se détacher de l’adaptateur, saisissez-la par le col (partie blanche) et tournez.
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6. Fixez une seringue Luer Lock stérile de 10 cc ou plus à l’adaptateur de la fiole. Vous devrez peut-être injecter un peu d’air dans la fiole pour faciliter l’aspiration du contenu.
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7. Retournez la fiole et aspirez lentement la solution dans la seringue.
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8. Enlevez la seringue de l’adaptateur en tirant et en tournant doucement la seringue dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Jetez la fiole sans retirer l’adaptateur. |
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9. Fixez la tubulure à perfusion à la seringue Luer Lock tel qu’indiqué (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Note : Jetez toute la solution inutilisée, la seringue Xyntha Solofuse vide et les autres fournitures médicales usagées dans un contenant spécialement conçu pour les déchets médicaux qui pourraient être dangereux pour autrui s’ils ne sont pas manipulés avec soin. |
Reconstitution de plusieurs seringues Xyntha Solofuse et transfert de leur contenu dans une seringue Luer Lock de 10 cc ou plus
Les instructions qui suivent concernent l’emploi de plusieurs trousses Xyntha Solofuse avec une seringue Luer Lock de 10 cc ou plus.
Note : Les raccords Luer pour joindre deux seringues bout à bout ne sont pas fournis dans les trousses. Il faut aviser les patients de communiquer avec Pfizer pour savoir comment se procurer ces raccords.
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1. Reconstituez le contenu de toutes les seringues Solofuse en suivant les instructions présentées plus haut (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Tout en tenant la seringue Xyntha Solofuse à la verticale, enfoncez lentement le piston jusqu’à ce qu’une bonne partie de l’air qui se trouve dans le compartiment de la solution en sorte, mais sans l’enlever complètement.
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2. Retirez de son emballage le raccord Luer servant à joindre deux seringues bout à bout. |
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3. Vissez une seringue Luer Lock stérile de 10 cc ou plus dans l’une des ouvertures du raccord Luer; enlevez ensuite le capuchon protecteur bleu de la seringue Solofuse, puis vissez la seringue Solofuse dans l’autre ouverture du raccord.
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4. En tenant cet assemblage à la verticale, avec la seringue Solofuse sur le dessus, enfoncez lentement le piston de la seringue Solofuse jusqu’à ce que son contenu se soit déversé dans la seringue Luer Lock.
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5. Retirez la seringue Solofuse, maintenant vide, et répétez les étapes 3 et 4 ci-dessus avec toutes les seringues Solofuse contenant du produit reconstitué. |
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6. Retirez le raccord Luer de la seringue Luer Lock et vissez la seringue Luer Lock dans la tubulure à perfusion tel que décrit (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Note : Jetez toute la solution inutilisée, la seringue Xyntha Solofuse vide et les autres fournitures médicales usagées dans un contenant spécialement conçu pour les déchets médicaux qui pourraient être dangereux pour autrui s’ils ne sont pas manipulés avec soin. |
4.5 Dose omise
Prenez votre prochaine dose sans tarder et poursuivez le traitement aux intervalles indiqués par votre médecin. Ne doublez pas la dose pour compenser celle que vous avez oubliée.
5 Surdosage
Aucun symptôme de surdosage n’a été signalé en rapport avec les facteurs VIII de coagulation recombinants.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
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Voie d’administration |
Forme pharmaceutique/ teneur/composition |
Ingrédients non médicinaux |
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Perfusion intraveineuse |
Fioles unidoses contenant 250, 500, 1000 ou 2000 UI |
Chlorure de calcium dihydraté (1 mg/fiole ou seringue à double compartiment préremplie), L‑histidine (6 mg/fiole ou seringue à double compartiment préremplie), polysorbate 80 (0,4 mg/fiole ou seringue à double compartiment préremplie), chlorure de sodium (72 mg/fiole ou seringue à double compartiment préremplie) [après la reconstitution avec le diluant], saccharose (12 mg/fiole ou seringue à double compartiment préremplie). |
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Seringues unidoses à double compartiment, préremplies, contenant 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI |
Trousse Xyntha avec fiole
Le facteur antihémophilique recombinant Xyntha se présente sous forme de lyophilisat, fourni en trousses qui contiennent une fiole à usage unique dont la teneur nominale est de 250, 500, 1000 ou 2000 UI. L’activité réelle en facteur VIII est indiquée en UI sur l’étiquette de chaque fiole.
Chaque trousse de facteur antihémophilique recombinant Xyntha contient également : une seringue préremplie de diluant (4 mL de chlorure de sodium à 0,9 %), un piston pour la seringue, un adaptateur pour la fiole, un nécessaire à perfusion stérile, deux tampons imbibés d’alcool, un pansement adhésif, une compresse de gaze et une notice d’emballage.
Seringue Xyntha Solofuse
Le facteur antihémophilique recombinant Xyntha se présente sous forme de lyophilisat, fourni en trousses qui contiennent une seringue à double compartiment préremplie. L’un des compartiments renferme le lyophilisat, à une teneur nominale de 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI, et l’autre compartiment renferme 4 mL de chlorure de sodium à 0,9 % servant à reconstituer la solution. L’activité réelle en facteur VIII est indiquée en UI sur l’étiquette de chaque seringue.
7 Mises en garde et précautions
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Il est recommandé de prendre en note le numéro de lot du produit chaque fois que Xyntha est administré à un patient, si c’est possible.
Cancérogenèse et mutagenèse
Xyntha s’est avéré ne pas être mutagène dans le test du micronoyau chez la souris. On n’a réalisé aucune autre étude de mutagenèse ni recherche sur le pouvoir carcinogène ou l’altération de la fertilité ou du développement fœtal.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucune étude sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine n’a été menée.
Système immunitaire
L’apparition d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) chez des patients recevant des facteurs VIII est un phénomène bien connu. Les inhibiteurs apparaissent le plus souvent au début du traitement de patients non traités auparavant, mais ils ont aussi été observés chez des patients qui avaient reçu de grandes quantités de facteur VIII. Les patients qui prennent un facteur VIII de coagulation, y compris Xyntha, doivent être surveillés périodiquement au cas où un inhibiteur du facteur VIII apparaîtrait. Chez les patients ayant des inhibiteurs (surtout lorsque le titre d’inhibiteurs est élevé, soit supérieur à 5 unités Bethesda [UB]/mL), le traitement par le facteur VIII pourrait ne pas être efficace, et il y a lieu d’envisager d’autres traitements. En outre, si l’activité plasmatique du facteur VIII n’atteint pas la valeur prévue ou si l’hémorragie n’est pas enrayée par une dose adéquate, il faut rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Ces patients devraient être adressés à des professionnels de la santé expérimentés dans la prise en charge des hémophiles.
Hypersensibilité
Comme tel est le cas avec tout produit protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les patients doivent être informés des premiers signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité, entre autres : éruptions urticariennes (éruptions prurigineuses), urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante et hypotension.
En cas de réaction allergique ou anaphylactique, il faut cesser immédiatement l’administration de Xyntha et instaurer un traitement médical approprié, par exemple celui de l’état de choc. Il faut avertir les patients d’arrêter de prendre le produit et de communiquer avec leur professionnel de la santé pour l’hémophilie ou de recourir immédiatement à des soins médicaux d’urgence, selon la nature et la gravité de la réaction, si de tels symptômes se manifestent.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Étant donné que l’hémophilie A touche rarement des femmes, on n’a aucune expérience sur l’administration de facteur VIII durant la grossesse. Xyntha ne devrait être administré à une femme enceinte que si les avantages l’emportent sur les risques.
7.1.2 Femmes qui allaitent
Xyntha n’a pas fait l’objet d’études animales sur la reproduction et l’allaitement. Xyntha ne devrait être administré à une femme qui allaite que si les avantages l’emportent sur les risques.
7.1.3 Enfants
Xyntha convient au traitement des enfants de tout âge, y compris les nouveau-nés.
Des données cliniques issues d’études cliniques complétées sur le moroctocog alfa (AF-CC) menées chez des patients préalablement traités (PPT) (Xyntha : n = 51, 46 patients âgés de moins de 6 ans et 19 patients âgés de 6 à < 16 ans) ont révélé que la marge d’innocuité de Xyntha était comparable à celle de son prédécesseur, le moroctocog alfa (ReFacto). Les premières études d’innocuité et d’efficacité ont porté sur des enfants et des adolescents préalablement traités (âgés de 7 à 18 ans, n = 98) de même que des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (âgés de 0 à 52 mois, n = 101).
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les essais cliniques de Xyntha n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. Les autres rapports d’expérience clinique avec les produits à base de facteur VIII ne font pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. La dose d’un patient âgé, comme de tout patient recevant Xyntha, doit être individualisée.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les vomissements sont l’effet indésirable qui est apparu le plus souvent pendant le traitement, la fréquence étant exprimée en taux de manifestations par perfusion. La plupart des effets indésirables signalés étaient d’une intensité légère ou modérée.
De plus, comme tel est le cas avec tout produit protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les manifestations des réactions d’hypersensibilité comprennent : éruptions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII peuvent apparaître chez les hémophiles A. Quel que soit le facteur VIII de coagulation administré, les patients doivent être surveillés au cas où un inhibiteur apparaîtrait; le cas échéant, il faut en mesurer le titre en unités Bethesda en employant la méthode Bethesda classique ou la méthode Bethesda-Nijmegen. L’apparition d’anticorps neutralisants peut se traduire par une réponse clinique insuffisante ou une activité plasmatique du facteur VIII plus basse que prévu. Dans un tel cas, il est recommandé de consulter un centre spécialisé pour l’hémophilie.
Des rapports d’essais cliniques et de pharmacovigilance ont fait état d’un manque d’effet, surtout chez des patients traités à des fins prophylactiques. On a observé ce manque d’effet ou une faible récupération du facteur VIII chez des patients présentant des inhibiteurs et chez des patients qui n’en présentaient aucun signe. Le manque d’effet se traduisait par un saignement dans une articulation cible, un saignement dans une nouvelle articulation, un autre genre de saignement ou la sensation subjective qu’un nouveau saignement commençait. Pour assurer une réponse thérapeutique appropriée, il est important D’INDIVIDUALISER LA DOSE ET DE SURVEILLER le patient, en particulier au début du traitement par Xyntha (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
S’il survient une réaction susceptible d’être due à l’administration de Xyntha, la perfusion doit être ralentie ou interrompue, en fonction de la réponse du patient.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
|
Système, appareil ou organe (trouble) |
Très fréquent (≥ 10 %) |
Fréquent |
Peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %) |
Rare |
Très rare |
|---|---|---|---|---|---|
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Troubles du système immunitaire
|
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Réaction anaphylactique |
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Troubles cardiaques |
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Angine de poitrine, tachycardie, palpitations* |
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Épreuves de laboratoire |
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Augmentation des anticorps anti-IgG de souris (ReFacto seulement), |
Hausse du taux de CPK, |
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Troubles du système nerveux |
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Céphalées, étourdissements |
Neuropathie périphérique* Somnolence, altération du goût |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
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Diminution de l’appétit |
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Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs |
|
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Arthralgie |
Myalgie |
|
Troubles vasculaires |
|
|
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Hémorragie, hématome |
Bouffées vasomotrices*, thrombophlébite*, hypotension, vasodilatation |
|
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
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|
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Toux |
Dyspnée |
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Troubles gastro-intestinaux |
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|
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Vomissements*, nausées, diarrhée, douleur abdominale |
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Troubles de la peau et des tissus sous‑cutanés |
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Éruption |
Prurit, urticaire, hyperhidrose |
|
Troubles généraux et réactions au point d’administration |
|
|
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Pyrexie, frissons, réaction au point d’insertion du cathéter |
Asthénie, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection* |
|
Inhibition du facteur VIII† |
Inhibition du FVIII chez des PNPT |
Inhibition du FVIII chez des PPT |
|
|
|
Le calcul de la fréquence des effets indésirables est fondé sur le nombre de manifestations par perfusion.
* Le total de ces effets indésirables a été établi à partir des manifestations indésirables et des manifestations liées à l’hémophilie survenues dans l’ensemble des études, sans égard au lien avec le médicament à l’étude.
Le total de tous les autres effets indésirables a été établi pour l’ensemble des études d’après le nombre de manifestations indésirables liées au médicament à l’étude et de manifestations liées à l’hémophilie SEULEMENT.
Pour ce qui est du calcul de la fréquence des effets indésirables dans le cas de patients qui reçoivent une perfusion continue en contexte périopératoire, toute journée où l’on administre une perfusion continue est considérée comme une seule perfusion.
† Pour ce qui est de la désignation « inhibition du facteur VIII », la fréquence des effets indésirables est exprimée par patient.
Pendant un essai clinique (étude 301), des inhibiteurs sont apparus pendant le traitement par Xyntha produit selon l’ancien procédé chez 32 patients non préalablement traités sur 101 (32 %) : 16 patients sur 101 (16 %) présentaient un titre > 5 unités Bethesda (UB) et 16 patients sur 101 (16 %), un titre ≤ 5 UB. Chez ces patients, le nombre médian de jours d’exposition avant l’apparition d’un inhibiteur était de 12 jours (extrêmes : 3-49 jours). Sur les 16 patients au titre élevé (dits « forts répondeurs »), 15 ont reçu un traitement d’induction de tolérance immunitaire. Onze (11) de ces patients avaient un titre < 0,6 UB selon la dernière mesure faite après le traitement d’induction. Un tel traitement a également été entrepris chez 10 des 16 patients au titre faible (≤ 5 UB), dits « faibles répondeurs », et 9 d’entre eux avaient un titre < 0,6 UB au moment de la dernière mesure. Le traitement d’induction de tolérance immunitaire avait donc une efficacité de 80 % (20/25) chez l’ensemble des patients, de 73 % chez les forts répondeurs et de 90 % chez les faibles répondeurs. Cinq (5) des 6 faibles répondeurs qui n’ont pas reçu de traitement d’induction présentaient également un titre < 0,6 UB à la dernière mesure.
Dans le cadre d’un essai clinique évaluant l’efficacité de Xyntha produit selon l’ancien procédé dans le traitement des hémorragies, un titre élevé d’inhibiteur est apparu chez un patient sur 113 (0,9 %) qui avaient été fortement traités au préalable. L’apparition d’un inhibiteur chez ce patient coïncidait avec l’apparition d’une gammapathie monoclonale d’une importance incertaine. Un laboratoire local a remarqué que ce patient présentait un faible titre d’inhibiteur au bout de 98 jours d’exposition, et le laboratoire central a confirmé un titre de 2 UB au bout de 113 jours d’exposition. Après 18 mois de traitement continuel par Xyntha, son titre d’inhibiteur s’est élevé à près de 13 UB, et une hémorragie n’a pas répondu au traitement par Xyntha.
Dans une étude pivot de phase 3 durant laquelle des patients préalablement traités (PPT) pour l’hémophilie A ont reçu Xyntha pour la prophylaxie régulière ou un traitement à la demande, 94 sujets ont reçu au moins une dose de Xyntha pour un total de 6775 perfusions. Pour cette étude, l’incidence d’apparition d’inhibiteurs du FVIII de Xyntha était le principal critère d’évaluation de l’innocuité. Deux cas d’apparition transitoire de faibles titres d’inhibiteurs ont été observés chez ces 94 patients (2,1 %). Les résultats de cette étude (des inhibiteurs ayant été observés chez 2 sujets sur 94, 89 avaient accumulé au moins 50 jours d’exposition à Xyntha) ont été utilisés dans une analyse statistique bayésienne pour mettre à jour les résultats notés chez des PPT lors d’études accessoires antérieures sur Xyntha. D’après cette analyse bayésienne, le taux d’inhibiteur de Xyntha dans la population (le véritable taux) était inférieur à la limite acceptable prédéterminée (soit 4,4 %), la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % du taux d’inhibiteur véritable étant de 4,07 %.
Dans une étude pivot de phase 3 menée en prophylaxie périopératoire chez des patients atteints d’hémophilie A (étude 311), on a relevé un cas de titre faible mais persistant d’inhibiteur et un cas où des résultats faussement positifs indiquant la présence d’inhibiteurs ont été observés de façon transitoire.
Dans le cadre d’essais cliniques, des cas d’augmentation des titres d’anticorps anti-FVIII en l’absence d’inhibiteurs ont été observés lors des épreuves de laboratoire. Dans une étude menée chez des PPT par Xyntha pour la prévention et le traitement réguliers des épisodes hémorragiques (étude 310) et dans une étude menée chez des PPT pour la prophylaxie périopératoire (étude 311), 1 patient sur 94 (1 %) et 1 patient sur 30 (3 %), respectivement, ont développé des anticorps anti-FVIII; ces patients n’ont toutefois pas développé d’inhibiteurs. La portée clinique de ces anticorps en l’absence d’inhibiteurs est incertaine.
Dans le cadre d’essais cliniques menés chez des PPT recevant Xyntha pour la prévention et le traitement réguliers des épisodes hémorragiques, 3 patients sur 110 (3 %) dans les études 306 et 307 – mais aucun patient sur 94 (0 %) dans l’étude 310 – ont présenté une augmentation des titres d’anticorps anti-CHO (anticorps dirigés contre les cellules d’ovaire de hamster chinois, la lignée cellulaire qui est la source du facteur VIII de Xyntha) lors des épreuves de laboratoire, sans effet clinique apparent. Lors d’une étude sur Xyntha en prophylaxie périopératoire (étude 311), 1 patient sur 30 (3 %) a connu une hausse du titre d’anticorps anti-CHO. Au total, 20 PPT sur 113 (18 %) qui recevaient Xyntha produit selon l’ancien procédé (étude 300) ont présenté une augmentation des titres d’anticorps anti-CHO (anticorps dirigés contre les cellules d’ovaire de hamster chinois, la lignée cellulaire qui est la source du facteur VIII de Xyntha) lors des épreuves de laboratoire, sans effet clinique apparent.
Xyntha peut contenir d’infimes quantités de protéines de hamster. L’apparition d’anticorps dirigés contre ces protéines a été observée au cours d’études cliniques, mais elle n’avait pas de conséquences cliniques.
8.2.1 Effets indésirables observés dans le cadre d’études cliniques – Enfants
Lors d’une étude clinique (étude 313) menée chez les enfants (âgés de 6 mois à < 16 ans) préalablement traités (≥ 20 jours d’exposition) atteints d’hémophilie A (FVIII:C ≤ 2 %), deux titres faibles d’inhibiteurs du facteur VIII, silencieux sur le plan clinique, ont été détectés durant l’étude chez 49 patients présentant un risque d’apparition d’inhibiteur.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Des rapports spontanés de pharmacovigilance ont fait état de l’apparition de titres élevés d’inhibiteur chez des patients préalablement traités.
9 Interactions médicamenteuses
9.4 Interactions médicament-médicament
Les interactions médicamenteuses de Xyntha n’ont pas fait l’objet d’une étude formelle. Aucune interaction entre Xyntha et d’autres produits médicinaux n’est connue.
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
10 Mode d’action et pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
Xyntha, un facteur VIII de coagulation recombinant, est une glycoprotéine de masse moléculaire d’environ 170 000 Da, formée de 1438 acides aminés et dépourvue du domaine B (non nécessaire à l’activité coagulante). Cette substance produite par génie génétique présente des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant l’activation du facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme à son tour le fibrinogène en fibrine, qui forme un caillot insoluble.
Dans le complexe formé du facteur VIII et du facteur Willebrand, les deux molécules ont des fonctions physiologiques distinctes. Chez le sujet hémophile, le facteur VIII perfusé se lie au facteur Willebrand dans la circulation sanguine du patient.
L’hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au chromosome X, causé par un déficit en facteur VIII:C, qui entraîne des hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou à la suite de blessures par accident ou d’interventions chirurgicales. L’activité du facteur VIII étant très faible chez les hémophiles A. L’administration de Xyntha augmente les taux plasmatiques de facteur VIII et peut temporairement corriger le déficit de coagulation de ces patients.
10.2 Pharmacodynamie
Le facteur VIII est le facteur de coagulation déficitaire des patients atteints d’hémophilie A. L’administration du facteur antihémophilique recombinant (BDDrFVIII) Xyntha augmente les taux plasmatiques de facteur VIII et peut temporairement corriger le déficit de coagulation de ces patients.
10.3 Pharmacocinétique
Dosage chronométrique en un temps
Lors d’une étude pivot croisée de pharmacocinétique, Xyntha s’est avéré bioéquivalent à un autre facteur VIII recombinant (rFVIII, Advate®) chez 30 patients préalablement traités (PPT) (≥ 12 ans), selon le dosage chronométrique en un temps. Le rapport entre la moyenne géométrique, par la méthode des moindres carrés, de la valeur K, de la SSCt et de la SSC∞ de Xyntha et d’Advate® était respectivement de 100 %, de 89,8 % et de 88,0 %. Les intervalles de confiance à 90 % de ces rapports entre la moyenne géométrique de Xyntha et celle d’Advate® se situaient dans l’intervalle de 80 % à 125 %, ce qui démontre la bioéquivalence de Xyntha et d’Advate®.
Figure 1 : Comparaison entre Xyntha et Advate
Dans le cadre de la même étude, les paramètres pharmacocinétiques de Xyntha ont été déterminés au départ et par la suite chez 25 PPT (≥ 12 ans) après l’administration répétée de Xyntha pendant six mois. Au départ, après une seule perfusion intraveineuse de 50 UI/kg de Xyntha en 2 minutes, l’activité coagulante de FVIII (FVIII:C) dans le plasma a monté en flèche, avec une Cmax moyenne (± ET) de 1,12 (± 0,19) UI/mL. La baisse de FVIII:C qui a suivi présentait les caractéristiques d’une distribution biphasique. Durant la phase initiale, l’activité a diminué à une vitesse compatible avec une distribution relativement rapide, mais limitée dans l’espace extravasculaire. Le volume de distribution moyen (± ET) à l’équilibre était de 65,1 (± 35,1) mL/kg. Durant la phase terminale, le déclin de FVIII:C était plus lent que durant la phase initiale, avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne (± ET) de 11,8 (± 5,1) heures. Un profil pharmacocinétique comparable a été observé après son administration répétée pendant six mois. Le rapport entre les moyennes géométriques, par la méthode des moindres carrés, de la récupération, de la SSCt et de la SSC∞ de Xyntha obtenues après six mois et au départ était respectivement de 107 %, de 100 % et de 104 %. Aucune variation des paramètres pharmacocinétiques de Xyntha en fonction du temps n’a été observée (tableau 3).
|
Paramètre |
Cmax (UI/mL) |
SSCT (h·UI/mL) |
Demi-vie (h) |
SSC∞ (h·UI/mL) |
Clairance (mL/h/kg) |
Temps moyen de séjour (h) |
Véq (mL/kg) |
Récupération (UI/dL/UI/kg) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Au départ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,12 |
13,3 |
11,8 |
14,2 |
4,21 |
16,3 |
65,1 |
2,23 |
|
ET |
0,19 |
5,2 |
5,1 |
5,5 |
2,08 |
5,9 |
35,1 |
0,39 |
|
Min. |
0,59 |
4,1 |
6,4 |
4,7 |
2,00 |
7,9 |
34,8 |
1,19 |
|
Max. |
1,41 |
23,6 |
33,9 |
25,0 |
10,63 |
40,0 |
195,1 |
2,83 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
À 6 mois |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,24 |
13,3 |
11,8 |
15,0 |
4,04 |
19,5 |
67,4 |
2,47 |
|
ET |
0,42 |
6,7 |
6,2 |
7,5 |
1,87 |
16,1 |
32,6 |
0,84 |
|
Min. |
0,65 |
5,0 |
5,8 |
5,3 |
1,19 |
7,6 |
18,5 |
1,29 |
|
Max. |
2,60 |
41,0 |
32,6 |
14,8 |
9,45 |
89,2 |
168,8 |
5,20 |
|
Abréviations : Cmax : concentration maximale; ET : écart type; PPT : patients préalablement traités; SSC∞ : surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps allant de zéro à l’infini; SSCt : surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps allant de zéro à la dernière concentration mesurable; Véq : volume de distribution à l’état d’équilibre |
||||||||
Dans le cadre d’une étude pivot de phase 3 (étude 311) sur Xyntha en prophylaxie périopératoire, on a évalué la pharmacocinétique de Xyntha au cours de la prise en charge périopératoire de patients atteints d’hémophilie A devant subir une intervention majeure. Lors de la visite initiale, tous les patients ont reçu une dose unique d’environ 50 UI/kg. À l’aide d’une méthode validée de dosage chronométrique en un temps, des échantillons de plasma ont été analysés afin de déterminer l’activité plasmatique du facteur VIII. On dispose de données sur le taux de récupération pour 30 patients au total; la valeur K moyenne (± erreur-type [E-T]) était de 2,11 (± 0,43) UI/dL par UI/kg, et le taux de récupération moyen (± E-T) in vivo était de 101,0 % (± 20 %).
Dosage chromogénique
L’activité indiquée sur l’étiquette de Xyntha produit selon l’ancien procédé était déterminée à l’aide du dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne et de l’étalon interne de Pfizer pour l’activité du facteur VIII recombinant, qui avait été étalonné par rapport à l’étalon international de l’OMS au moyen du dosage chromogénique.
Lors d’une étude pharmacocinétique croisée, réunissant 18 patients préalablement traités et basée sur le dosage chromogénique, la demi-vie plasmatique moyenne de Xyntha produit selon l’ancien procédé était de 14,8 ± 5,6 heures (extrêmes : 7,6-28,5 heures), ce qui ne représente pas une différence statistiquement significative par rapport à un facteur antihémophilique humain dérivé du plasma (FAHdp), dont la demi-vie moyenne était de 13,7 ± 3,7 heures (extrêmes : 8,8-25,1 heures). La récupération différentielle moyenne (valeur K) de Xyntha produit selon l’ancien procédé, dans le plasma était de 2,4 ± 0,4 UI/dL par UI/kg (extrêmes : 1,9-3,3 UI/dL par UI/kg). Elle était comparable à celle observée avec le FAHdp, soit 2,3 ± 0,3 UI/dL par UI/kg (extrêmes : 1,7-2,9 UI/dL par UI/kg).
Dans le cadre d’autres études cliniques menées sur Xyntha produit selon l’ancien procédé, les paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés avec la méthode chromogénique chez des patients préalablement traités (PPT) et des patients non préalablement traités (PNPT). Chez les PPT (n = 101; âge médian de 26 ± 12 ans), Xyntha produit selon l’ancien procédé présentait une récupération de 2,4 ± 0,4 UI/dL par UI/kg (extrêmes : 1,1 à 3,8 UI/dL par UI/kg) à la semaine 0. D’après les valeurs mesurées pendant 4 années de traitement (mois 3 [n = 90], mois 6 [n = 87], mois 12 [n = 88], mois 24 [n = 70], mois 36 [n = 64] et mois 48 [n = 52]), la récupération différentielle moyenne était reproductible et variait de 2,3 à 2,5 UI/dL par UI/kg. Les profils pharmacocinétiques du départ et du mois 12 étaient évaluables pour un sous-groupe de 37 sujets d’étude. Les intervalles de confiance à 90 % des rapports entre les valeurs moyennes de SSCT, de SSC∞ et de valeur K obtenues après 12 mois et au départ se situaient aisément dans l’intervalle de bioéquivalence de 80 % à 125 %, ce qui démontre la stabilité de ces paramètres pharmacocinétiques pendant 1 an. Chez les PNPT (n = 59; âge médian de 10 ± 8,3 mois), Xyntha produit selon l’ancien procédé présentait une récupération moyenne de 1,5 ± 0,6 UI/dL par UI/kg (extrêmes : 0,2 à 2,8 UI/dL par UI/kg) à la semaine 0. La récupération différentielle moyenne des PNPT était stable dans le temps (5 visites échelonnées sur 2 ans) et variait de 1,5 à 1,8 UI/dL par UI/kg de Xyntha produit selon l’ancien procédé. Avec un modèle de pharmacocinétique de population et les données de 44 PNPT, on a estimé que la demi-vie moyenne de Xyntha produit selon l’ancien procédé était de 8,0 ± 2,2 heures chez les PNPT.
|
Paramètre |
Cmax (UI/mL) |
SSCT (h•UI/mL) |
Demi-vie (h) |
SSC∞ (h•UI/mL) |
Clairance (mL/h/kg) |
Temps moyen de séjour (h) |
Véq (mL/kg) |
Valeur K (UI/dL/UI/kg) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Au départ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,17 |
13,6 |
10,6 |
15,4 |
3,53 |
15,0 |
50,9 |
2,34 |
|
ET |
0,24 |
3,4 |
2,5 |
4,5 |
1,03 |
3,4 |
13,0 |
0,49 |
|
Min. |
0,55 |
6,0 |
6,8 |
7,6 |
1,78 |
9,8 |
36,9 |
1,10 |
|
Max. |
1,90 |
21,1 |
17,2 |
28,1 |
6,60 |
24,7 |
99,0 |
3,80 |
|
Paramètre |
Cmax (UI/mL) |
SSCT (h•UI/mL) |
Demi-vie (h) |
SSC∞ (h•UI/mL) |
Clairance (mL/h/kg) |
Temps moyen de séjour (h) |
Véq (mL/kg) |
Valeur K (UI/dL/UI/kg) |
|
Mois 12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,20 |
14,0 |
11,4 |
16,5 |
3,37 |
16,1 |
51,1 |
2,40 |
|
ET |
0,29 |
4,7 |
3,5 |
5,7 |
1,08 |
4,6 |
11,4 |
0,58 |
|
Min. |
0,84 |
7,8 |
6,6 |
8,8 |
1,49 |
9,7 |
21,3 |
1,67 |
|
Max. |
2,31 |
32,4 |
20,1 |
33,5 |
5,66 |
27,8 |
83,2 |
4,61 |
Abréviations : Cmax : concentration maximale; ET : écart type; SSC∞ : surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps allant de zéro à l’infini; SSCt : surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps allant de zéro à la dernière concentration mesurable; Véq : volume de distribution à l’état d’équilibre
Populations particulières et états pathologiques – Enfants
Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez 9 enfants, dont 4 sont âgés de 14 ou 15 ans, qui font également partie du sommaire des adultes ci-dessus, et 5 sont âgés entre 3,7 et 5,8 ans au moment de l’administration de Xyntha. Par comparaison aux adultes, la demi-vie du facteur VIII après l’administration de Xyntha est moins longue chez les enfants et la clairance (en fonction du poids corporel), environ 40 % plus élevée chez les enfants.
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Paramètre |
Nombre de sujets (n = 5) |
Adolescents (n = 4) |
|---|---|---|
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Âge [(min-max) années] |
3,7-5,8 |
14-15
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Cmax (UI/mL) |
0,78 ± 0,34 |
0,97 ± 0,21 |
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SSC∞ (h·UI*/mL) |
12,2 ± 6,50 |
8,5 ± 4,0 |
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t½, (h) |
8,3 ± 2,7 |
6,9 ± 2,4 |
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Cl (mL/h/kg) |
6,29 ± 4,87 |
6,62 ± 2,16 |
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Véq (mL/kg) |
66,9 ± 55,6 |
67,1 ± 13,6
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Récupération (UI/dL/UI/kg) |
1,52 ± 0,69 |
1,95 ± 0,41 |
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Abréviations : Cl : clairance; Cmax : concentration maximale; SSC∞ : surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps allant de zéro à l’infini; t½ : demi-vie terminale; Véq : volume de distribution à l’état d’équilibre |
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11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Trousse Xyntha avec fiole
Le facteur antihémophilique recombinant Xyntha doit être conservé au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. Xyntha en fiole peut aussi être conservé à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. La seringue de diluant doit être conservée entre 2 et 25 °C et ne doit pas être utilisée après la date d’expiration du produit pharmaceutique Xyntha. Le patient doit écrire, dans l’espace prévu sur la boîte, la date à laquelle le produit est mis à la température ambiante. Après avoir été conservé à la température ambiante, le produit peut être remis au réfrigérateur jusqu’à la date d’expiration. Ne pas conserver la fiole de Xyntha à la température ambiante, puis la remettre au réfrigérateur plus d’une fois. Ne pas utiliser Xyntha en fiole après la date d’expiration indiquée sur l’étiquette.
Seringue Xyntha Solofuse
Le facteur antihémophilique recombinant Xyntha doit être conservé au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. Xyntha en seringue Solofuse peut aussi être conservé à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. Le patient doit écrire, dans l’espace prévu sur la boîte, la date à laquelle le produit est mis à la température ambiante. Après avoir été conservé à la température ambiante, le produit peut être remis au réfrigérateur jusqu’à la date d’expiration. Ne pas conserver Xyntha à la température ambiante puis le remettre au réfrigérateur plus d’une fois. Ne pas utiliser Xyntha en seringue Solofuse après la date d’expiration indiquée sur l’étiquette.
Trousse Xyntha avec fiole
Produit reconstitué : La solution reconstituée peut être conservée à la température ambiante avant d’être administrée. Comme le produit ne contient aucun agent de conservation, il doit être utilisé en moins de 3 heures.
Seringue Xyntha Solofuse
Produit reconstitué : La solution Xyntha doit être administrée dans les 3 heures suivant sa reconstitution ou suivant l’enlèvement du bouchon de caoutchouc gris de la seringue Solofuse. La solution reconstituée peut être conservée à la température ambiante avant d’être administrée.
12 Particularités de manipulation du produit
Le gel doit être évité pour que la seringue de diluant ne soit pas endommagée. Pendant l’entreposage, éviter une exposition prolongée des fioles de Xyntha à la lumière.
Control #: 259169
17 novembre 2022
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