XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode d’action

Le tofacitinib est un puissant inhibiteur sélectif de la famille des kinases JAK avec une forte sélectivité contre d’autres kinases dans le génome humain. Dans les épreuves sur kinases, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. Dans le milieu cellulaire où les kinases JAK fonctionnent par paires pour transmettre un signal, le tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques associés à la JAK3 et/ou à la JAK1, affichant pour eux une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs qui signalent par les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par le tofacitinib bloque la signalisation par la chaîne gamma commune contenant des récepteurs de plusieurs cytokines, y compris IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Ces cytokines sont essentielles à l’activité, à la prolifération et au fonctionnement des lymphocytes, et l’inhibition de la signalisation médiée par ces cytokines peut ainsi entraîner la modulation de multiples aspects de la réponse immunitaire. De plus, l’inhibition de la JAK1 atténue la signalisation par des cytokines pro-inflammatoires additionnelles comme l’IL-6 et les interférons de type 1. À des concentrations plus élevées, une inhibition de la signalisation de l’érythropoïétine peut se produire par suite de l’inhibition de la signalisation de la JAK2.

Pharmacodynamie

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par XELJANZ (tofacitinib) a été associé à des réductions liées à la dose du nombre de cellules tueuses naturelles CD16/56+ circulantes, les réductions ayant été maximales quelque 8 à 10 semaines après l’instauration du traitement et, en général, s’étant résolues dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de lymphocytes B. Les variations des nombres de lymphocytes T circulants et de sous-ensembles de lymphocytes T ont été faibles et irrégulières. L’importance clinique de ces changements demeure inconnue.

Les variations des taux sériques d’IgG, d’IgM et d’IgA totaux pendant une période d’administration de 6 mois à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été faibles, non liées à la dose et comparables à celles observées avec le placebo.

Après le traitement par XELJANZ chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides des taux sériques de protéine C réactive (CRP) ont été observées et se sont maintenues pendant toute la période d’administration. Les changements relatifs à la CRP constatés lors du traitement par XELJANZ ne sont pas complètement renversés dans les 2 semaines qui suivent l’arrêt du traitement, indiquant que la durée de l’activité pharmacodynamique est prolongée par rapport à celle de la demi-vie.

Des variations similaires des taux de lymphocytes T, de lymphocytes B et de CRP ont été observées chez les patients atteints d’arthrite psoriasique évolutive, mais leur réversibilité n’a pas été évaluée. Les concentrations sériques totales d’immunoglobulines n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’arthrite psoriasique évolutive.

Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Pharmacocinétique

XELJANZ

Après l’administration de XELJANZ par voie orale, le profil pharmacocinétique de XELJANZ est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition générale dans l’ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations atteignent l’état d’équilibre en 24 à 48 heures, et l’accumulation du médicament est négligeable après son administration 2 f.p.j.

Un rapport des moyennes géométriques sur l’accumulation de 1,12 après l’administration 2 f.p.j. indique une légère différence entre les concentrations après l’administration d’une dose unique et après l’atteinte de l’état d’équilibre, ainsi que la prévisibilité de la pharmacocinétique à l’état d’équilibre à partir des données sur l’administration d’une dose unique. Le lien dose-aire sous la courbe (ASC) a été décrit de façon adéquate par un modèle linéaire adapté pour les données transformées par logarithme de façon bilatérale, tandis que le lien dose-concentration maximale (Cmax) a été le mieux décrit par un modèle non linéaire sigmoïdal et hyperbolique adapté pour les données de la Cmax transformées par logarithme. Bien que le modèle non linéaire ait fourni une meilleure description du lien dose-Cmax par rapport au modèle linéaire, lorsqu’on compare à la dose de 5 mg, le modèle des moyennes a prédit des variations relatives de la Cmax normalisée en fonction de la dose qui étaient approximativement de +7 % pour la dose de 10 mg, de +2 % pour la dose de 30 mg et de −10 % pour la dose de 50 mg. Ces petites variations par rapport à la linéarité appuient la conclusion selon laquelle la Cmax de XELJANZ est à peu près proportionnelle à la dose au moins jusqu’à 5 fois la dose de 10 mg.

XELJANZ XR

Après l’administration de XELJANZ XR par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales du tofacitinib sont atteintes en 4 heures et la demi‑vie est d’environ 6 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heures, et l’accumulation est négligeable (rapport d’accumulation de 1,12) après l’administration du médicament 1 fois par jour. À l’état d’équilibre, la concentration minimale (Cmin) de XELJANZ XR à 11 mg, 1 f.p.j. , est d’environ 29 % inférieure à celle de XELJANZ à 5 mg, 2 f.p.j. , et sa concentration résiduelle (Crés), de 26 % inférieure. L’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) du tofacitinib après l’administration de XELJANZ XR à 11 mg, 1 f.p.j. , sont équivalentes à celles observées après l’administration de XELJANZ à 5 mg, 2 f.p.j.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de colite ulcéreuse évolutive modérée ou sévère

Une analyse pharmacocinétique populationnelle menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse a révélé que leurs caractéristiques pharmacocinétiques étaient semblables à celles des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il n’y avait pas de différence cliniquement pertinente dans l’exposition au tofacitinib (ASC), selon l’âge, le poids, le sexe et la race, après avoir tenu compte des différences dans la fonction rénale (c.-à-d. la clairance de la créatinine) entre les patients. On estime que la variabilité interindividuelle (coefficient de variation en %) de l’ASC du tofacitinib est d’environ 23 % à 25 % chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Absorption :

XELJANZ

Le tofacitinib est bien absorbé, sa biodisponibilité absolue étant de 74 % après l’administration de XELJANZ par voie orale. L’administration de XELJANZ en même temps qu’un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucun changement de l’ASC, mais a diminué la Cmax de 32 %. Dans le cadre des essais cliniques, XELJANZ a été administré sans égard aux repas.

XELJANZ XR

L’administration de XELJANZ XR en même temps qu’un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucun changement de l’ASC, mais a augmenté la Cmax de 27 % et a allongé le temps pour atteindre la Cmax (Tmax) d’environ 1 heure.

Distribution :

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison du tofacitinib aux protéines est d’environ 40 %. Le tofacitinib se lie de préférence à l’albumine et ne semble pas se lier à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib se répartit également entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation :

L’élimination du tofacitinib se fait environ à 70 % par biotransformation hépatique et à 30 % par excrétion rénale de la molécule mère. La biotransformation du tofacitinib repose principalement sur la CYP3A4 et, à un degré moindre, sur la CYP2C19. Dans le cadre d’une étude portant sur l’administration de doses radiomarquées de tofacitinib à des sujets humains, plus de 65 % de la dose radiomarquée a été excrétée sous forme inchangée, et le taux restant de 35 % a été excrété sous forme de 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. L’activité pharmacologique du tofacitinib est attribuable à la molécule mère.

Excrétion :

Environ 94 % d’une dose radioactive de XELJANZ a été récupérée dans l’urine (80 %) et les fèces (14 %), la majorité de la radioactivité excrétée ayant été récupérée dans les 24 heures après l’administration de la dose.

Tableau 8 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib mesurés après l’administration de XELJANZ en doses répétées de 10 mg 2 f.p.j. par voie orale ou d’une dose unique par voie i.v. chez des sujets humains
 
n.d. = non disponible; Cmax = concentration plasmatique maximale; t½ = demi-vie d’élimination terminale; ASC0- 12 = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, de 0 à 12 heures après l’administration

Administration par voie orale

Administration par voie intraveineuse

Cmax

(ng/mL)

t½

(h)

ASC(0-12 h)

(ng·h/mL)

Clairance

(L/h)

Volume de distribution (L)

Volontaires en santé

79,4

3,0

311

25

87

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

116

3,62

507

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

Patients atteints d’arthrite psoriasique

88,9

3,74

436

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

Patients atteints de colite ulcéreuse

91

3,05

404

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

Tableau 9 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib mesurés après l’administration de XELJANZ XR en doses répétées de 11 mg 1 f.p.j. par voie orale chez des sujets humains
 
Cmax = concentration plasmatique maximale; t½ = demi-vie d’élimination terminale; ASC0-24 h = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, de 0 à 24 heures après l’administration
 

Cmax

(ng/mL)

t½

(h)

ASC(0-24 h)

(ng·h/mL)

Tmax

(h)

Volontaires en santé

38,23

5,89

269

4,0

Populations particulières et états pathologiques

Polyarthrite rhumatoïde et colite ulcéreuse

Enfants (< 18 ans) :

Les paramètres pharmacocinétiques, l’innocuité et l’efficacité du tofacitinib n’ont pas été établis chez les enfants; en conséquence, XELJANZ/XELJANZ XR ne doit pas être utilisé dans cette population. Les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib ont été caractérisés lors d’une étude de phase I sans insu, multicentrique et réalisée sans répartition aléatoire auprès d’enfants (de 2 à moins de 18 ans) atteints d’arthrite juvénile idiopathique. En tout, 26 patients ont été recrutés pour cette étude et traités selon des posologies déterminées d’après leur âge et leur poids. Le groupe était divisé en trois cohortes d’au moins 8 sujets chacune, établies d’après l’âge. Selon le peu de données dont on dispose, le profil pharmacocinétique du tofacitinib semble être caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure) et une élimination rapide. La demi-vie moyenne du tofacitinib a été d’environ 2,6 h, 1,9 h et 1,8 h, respectivement, dans les cohortes 1 (enfants de 12 à moins de 18 ans), 2 (enfants de 6 à moins de 12 ans) et 3 (enfants de 2 à moins de 6 ans), les valeurs individuelles variant entre 1,4 et 3,1 h dans les trois cohortes.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Une analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a permis d’estimer que l’ASC de XELJANZ d’un patient de 80 ans était moins de 5 % supérieure à celle d’un patient de 55 ans. Des 3315 patients qui ont été inscrits aux études de phase I à V, au total, 505 patients (15 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 71 patients (2 %) avaient 75 ans ou plus. La fréquence des infections graves chez les sujets de 65 ans ou plus traités par XELJANZ était supérieure à celle notée chez les sujets de moins de 65 ans.

Il n’y a pas eu suffisamment de patients âgés traités par XELJANZ (n = 77) dans le programme sur la colite ulcéreuse pour étudier de façon adéquate les effets de XELJANZ dans cette population. Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans la population de patients âgés en général, il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’il faut traiter des personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Sexe

Selon les données d’une analyse pharmacocinétique populationnelle, on a estimé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde présentaient une ASC de XELJANZ de 7 % inférieure à celle des hommes atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a estimé que les femmes atteintes de colite ulcéreuse présentaient une ASC de XELJANZ de 15,2 % supérieure à celle des hommes atteints de colite ulcéreuse.

Race :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune différence importante (< 5 %) des ASC de XELJANZ n’a été estimée entre les patients de race blanche, de race noire et d’origine asiatique. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les données d’une analyse pharmacocinétique populationnelle ont indiqué que les patients d’origine asiatique présentaient une ASC de XELJANZ supérieure de 7,3 % à celle des patients non asiatiques. Une fréquence d’effets indésirables plus élevée a été observée chez les patients d’origine asiatique. Par conséquent, XELJANZ/XELJANZ XR doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Poids des patients :

Une analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a révélé que l’exposition générale (ASC) à XELJANZ chez des patients dont le poids corporel se situe dans les extrêmes (40 kg, 140 kg) était comparable à celle notée chez un patient de 70 kg. Une relation pratiquement linéaire a été observée entre le poids corporel et le volume de distribution, ce qui a entraîné une concentration maximale (Cmax) plus élevée et une concentration minimale (Cmin) plus basse chez les patients de poids plus léger. Toutefois, cette différence n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente. On estime que la variabilité interindividuelle (coefficient de variation en %) de l’ASC de XELJANZ se situe à 27 % environ. Les données d’une analyse pharmacocinétique populationnelle chez des patients atteints de colite ulcéreuse ont également révélé que l’ASC de XELJANZ n’a pas été modifiée de façon significative selon le poids du patient.

Insuffisance hépatique :

XELJANZ/XELJANZ XR est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir CONTRE-INDICATIONS). Les sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée présentaient des ASC de XELJANZ supérieures de 3 % et de 65 %, respectivement, comparativement aux sujets en santé.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de XELJANZ/XELJANZ XR en présence d’une insuffisance hépatique légère. XELJANZ XR n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, XELJANZ XR ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée.

La dose quotidienne totale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée est la moitié de la dose quotidienne totale recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction hépatique normale est de 10 mg 2 f.p.j.; la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction hépatique normale est de 5 mg 2 f.p.j.(voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

XELJANZ/XELJANZ XR n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations de patients.

Insuffisance rénale :

Les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère présentaient des ASC de XELJANZ supérieures de 37 %, de 43 % et de 123 %, respectivement, comparativement aux sujets en santé. Chez les sujets hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale, la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible.

Chez les sujets hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale, l’ASC moyenne a été supérieure d’environ 40 % aux valeurs observées chez des témoins historiques en bonne santé, ce qui concorde avec la part de 30 % de la clairance rénale à la clairance totale du tofacitinib. Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de XELJANZ/XELJANZ XR en présence d’une insuffisance rénale légère. XELJANZ XR n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Par conséquent, l’administration de XELJANZ XR n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris les patients hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale.

La dose quotidienne totale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, qu’ils soient hémodialysés ou non, est la moitié de la dose quotidienne totale recommandée chez les patients ayant une fonction rénale normale. La posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale normale est de 10 mg 2 f.p.j.; la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale normale est de 5 mg 2 f.p.j. (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Au cours des essais cliniques, XELJANZ/XELJANZ XR n’a pas été évalué chez les patients dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.

Polymorphisme génétique :

Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC(0-∞) du tofacitinib après l’administration de XELJANZ chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19 (porteurs des allèles CYP2C19*2/*2, CYP2C19*2/*3 ou CYP2C19*3/*3) étaient supérieures de 15 % et de 17 % environ, respectivement, à celles des métaboliseurs normaux, indiquant que la CYP2C19 contribue faiblement à la clairance de XELJANZ.

Les effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique du tofacitinib après l’administration de XELJANZ sont résumés à la figure 3 où sont présentées aussi les recommandations sur les réglages posologiques.

 
IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique
 
Note : Les valeurs de référence de comparaison relatives au poids, à l’âge, au sexe et à la race sont 70 kg, 55 ans, le sexe masculin et la race blanche, respectivement; les groupes de référence pour les données sur l’insuffisance rénale et hépatique sont les sujets ayant une fonction rénale et une fonction hépatique normales.
a
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 1 f.p.j. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la dose recommandée est la moitié de la dose totale quotidienne indiquée chez les patients ayant une fonction rénale et une fonction hépatique normales, c. à d. que la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale et d’une fonction hépatique normales est de 10 mg 2 f.p.j. et que la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale et d’une fonction hépatique normales est de 5 mg 2 f.p.j.
b
L’administration de doses additionnelles après la dialyse n’est pas nécessaire.

Arthrite psoriasique

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints d’arthrite psoriasique évolutive concordaient avec les résultats observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.