XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) Interactions Médicamenteuses

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Aperçu

Selon des études in vitro, le tofacitinib n’exerce pas d’effet inhibiteur important sur l’activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 responsables de la biotransformation des médicaments chez l’humain (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations supérieures à 80 fois la Cmax à l’état d’équilibre associées aux doses de 5 et de 10 mg, 2 f.p.j., chez les patients traités par le tofacitinib. Les études in vitro ont également indiqué un faible risque d’effet inducteur sur l’activité de la CYP3A4 (2 fois l’ARNm à 6,25 µM), de la CYP2B6 (2 fois l’ARNm à 12,5 µM) et de la CYP1A2 (pas de changement des taux d’enzymes) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique (Cmax totale de 0,186 µM).

In vitro, le tofacitinib est un substrat de la MDR1 (multidrug resistance protein), mais n’est pas un substrat de la BCRP (breat cancer resistance protein), des polypeptides de transport d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2. Les données in vitro révèlent également que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, a un faible potentiel d’inhibition des transporteurs tels que la P-glycoprotéine la MDR1, les transporteurs d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, OCT2, et OAT1 et OAT3, les transporteurs de cations organiques ou la MRP (multidrug resistance-associated protein).

L’exposition au tofacitinib augmente lorsque XELJANZ est administré en même temps qu’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) ou en concomitance avec au moins un médicament entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition puissante de la CYP2C19 (p. ex., le fluconazole). L’exposition au tofacitinib diminue lorsque XELJANZ est administré en même temps qu’un inducteur puissant de la CYP3A4 (p. ex., la rifampine). Il est peu probable que les inhibiteurs de la CYP2C19 ou de la P-glycoprotéine modifient la pharmacocinétique du tofacitinib.

Les résultats in vitro ont été confirmés par les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses chez l’humain, qui n’ont révélé aucune variation des paramètres pharmacocinétiques du midazolam, un substrat de la CYP3A4 fortement sensible, lorsqu’il est administré en concomitance avec XELJANZ.

Selon des études in vitro, le tofacitinib n’exerce pas d’effet inhibiteur important sur l’activité des principales isoenzymes UGT (uridine 5’‑diphospho‑glucuronyltransférase) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7) responsables de la biotransformation des médicaments chez l’humain, à des concentrations supérieures à 250 fois la Cmax à l’état d’équilibre associée à aux doses de 5 et de 10 mg, 2 f.p.j., chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite psoriasique ou de colite ulcéreuse.

La clairance orale du tofacitinib ne varie pas au fil du temps, indiquant que le tofacitinib ne normalise pas l’activité enzymatique des CYP chez ces patients. Par conséquent, l’administration concomitante de XELJANZ/XELJANZ XR ne devrait pas entraîner d’augmentation pertinente sur le plan clinique de la biotransformation des substrats des isoenzymes du CYP.

Interactions médicamenteuses

Tableau 4 : Résumé des interactions médicamenteuses
 
Légende : EC = essai clinique

Médicament

Référence

Effet

Commentaire

Méthotrexate

EC

L’administration concomitante du méthotrexate (MTX à 15-25 mg, 1 fois par semaine) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du tofacitinib et a diminué l’ASCl’ASC (aire sous la courbe) et la Cmax du méthotrexate de 10 % et de 13 %, respectivement.

Aucune modification de la dose de l’un ou l’autre des médicaments n’est nécessaire.

Kétoconazole

EC

L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, et d’une dose unique de XELJANZ a augmenté l’ASC et la Cmax du tofacitinib de 103 % et de 16 %, respectivement.

L’administration de XELJANZ XR n’est pas recommandée chez les patients qui reçoivent en concomitance des inhibiteurs puissants de la CYP3A4.

La dose recommandée est la moitié de la dose quotidienne indiquée pour les patients ne prenant pas d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 en concomitance, c.-à-d. chez les patients prenant déjà :
XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., réduire la posologie de XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j.;

ou

XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., réduire la posologie de XELJANZ à 5 mg 1 f.p.j.

Fluconazole

EC

L’administration concomitante du fluconazole, un inhibiteur modéré de la CYP3A4 et un inhibiteur puissant de la CYP2C19, a augmenté l’ASC et la Cmax du tofacitinib de 79 % et de 27 %, respectivement.

L’administration de XELJANZ XR n’est pas recommandée chez les patients qui reçoivent en concomitance des médicaments qui entraînent une inhibition modérée de la CYP3A4 ou une inhibition puissante de la CYP2C19.

La dose recommandée est la moitié de la dose quotidienne indiquée pour les patients ne prenant pas en concomitance un ou plusieurs médicaments qui entraînent une inhibition modérée de la CYP3A4 et une forte inhibition de la CYP2C19, c.‑à‑d. chez les patients prenant déjà :

XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., réduire la posologie de XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j.;

ou

XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., réduire la posologie de XELJANZ à 5 mg 1 f.p.j.

Tacrolimus et cyclosporine

EC

L’administration concomitante du tacrolimus, un inhibiteur faible de la CYP3A4, a augmenté l’ASC du tofacitinib de 21 % et a diminué la Cmax du tofacitinib de 9 %.

L’administration concomitante de la cyclosporine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, a augmenté l’ASC du tofacitinib de 73 % et a diminué la Cmax du tofacitinib de 17 %.

Il y a risque d’une immunosuppression additionnelle lorsque XELJANZ/XELJANZ XR est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants (p. ex., tacrolimus, cyclosporine, azathioprine). L’utilisation combinée de ces immunosuppresseurs puissants n’ayant pas été étudiée chez les patients, elle n’est donc pas recommandée.

Rifampine

EC

L’administration concomitante de la rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a diminué l’ASC et la Cmax du tofacitinib de 84 % et de 74 %, respectivement.

L’administration concomitante de XELJANZ/XELJANZ XR et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique et de l’efficacité.

Midazolam

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et du midazolam, un substrat de la CYP3A4 fortement sensible, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam.

Aucun réglage posologique des substrats de la CYP3A4, tels que le midazolam, n’est nécessaire.

Contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel)

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et de contraceptifs oraux n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des contraceptifs oraux chez les femmes en santé.

Aucun réglage posologique de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n’est nécessaire.

Metformine

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et de la metformine, un substrat du transporteur de cations organiques et de l’extrusion des composés toxiques et de plusieurs médicaments, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la metformine.

Aucun réglage posologique de la metformine n’est nécessaire.

Les effets des facteurs extrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib ainsi que les recommandations relatives au réglage des doses sont résumés aux figures 1 et 2.

Figure 1 : Effets des médicaments administrés en concomitance sur les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib

 
Note : Le groupe de référence est traité par le tofacitinib seul; IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique
a. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée de XELJANZ est de 5 mg 1 f.p.j. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse recevant 10 mg 2 f.p.j., la posologie de XELJANZ doit être réduite à 5 mg 2 f.p.j., et chez les patients atteints de colite ulcéreuse recevant 5 mg 2 f.p.j., la posologie de XELJANZ doit être réduite à 5 mg 1 f.p.j.

Figure 2 : Effets du tofacitinib sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance

 
Note : Le groupe de référence est traité par les médicaments en concomitance seulement; IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique

Médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque et/ou qui prolongent l’intervalle PR : XELJANZ a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation de l’intervalle PR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut faire preuve de prudence lorsque XELJANZ/XELJANZ XR est utilisé en concomitance avec d’autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque et/ou prolongent l’intervalle PR, comme les antiarythmiques, les bêtabloquants, les agonistes alpha2-adrénergiques, les bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, les glycosides digitaliques, les inhibiteurs de la cholinestérase, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate et certains inhibiteurs de la protéase du VIH.

Association avec d’autres traitements

XELJANZ/XELJANZ XR n’a pas été évalué et n’est pas indiqué en traitement d’association avec des produits biologiques tels que les antagonistes du TNF ou anti-TNF, les antagonistes de l’interleukine (IL)‑1R, les antagonistes de l’IL-6R, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes des IL-12/IL-23, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6‑mercaptopurine, la cyclosporine et le tacrolimus en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et d’un risque accru d’infection.

L’emploi concomitant de XELJANZ/ZELJANZ XR avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 n’a pas été étudié dans les essais cliniques sur XELJANZ.

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse modifie la biotransformation sous la médiation de la CYP450 - 3A, il faut donc éviter d’en consommer pendant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les interactions de cette nature n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur de la CYP3A4, et son administration concomitante avec XELJANZ/XELJANZ XR peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique.

Effets du médicament sur le mode de vie

L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude en bonne et due forme.