Voir 3 - ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Généralités concernant uniquement XELJANZ XR : Comme dans le cas de tout médicament en préparation non déformable, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de XELJANZ XR à des patients présentant une sténose digestive sévère préexistante (de nature pathologique ou iatrogène). Dans de rares cas, on a signalé chez des patients présentant des sténoses connues des symptômes d’occlusion associés à l’ingestion d’autres médicaments en préparation non déformable à libération prolongée.
Cancérogenèse et mutagenèse
Chez les patients traités par XELJANZ, des cas de cancer ont été observés au cours d’études cliniques et dans le contexte de la pharmacovigilance dont, entre autres, des cas de lymphome, de cancer du poumon, de cancer du sein, de cancer colorectal, de cancer gastrique, de mélanome, de cancer de la prostate, de cancer du pancréas, de cancer thyroïdien et d’adénocarcinome rénal (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Une incidence accrue de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) a été observée chez les patients traités par XELJANZ comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 - Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Les cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été plus fréquents chez les patients âgés et chez les patients qui étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs.
Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, des cancers du poumon ont été observés chez des patients traités par XELJANZ et une hausse de la fréquence des cas a été observée chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. comparativement à ceux recevant des inhibiteurs du TNF. Le risque d’apparition d’un cancer du poumon pourrait être plus élevé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui reçoivent du tofacitinib que dans la population générale.
Des lymphomes ont aussi été observés chez des patients traités par XELJANZ dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 - Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
La prudence s’impose dans le traitement des patients âgés, des patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et chez les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de cancer.
Il convient d’évaluer les risques et les bienfaits du traitement par XELJANZ/XELJANZ XR avant sa mise en route chez les patients ayant déjà souffert ou atteints d’un cancer autre qu’un cancer de la peau non mélanique traité avec succès, ou lorsqu’on envisage de poursuivre le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients qui développent un cancer. Les recommandations en présence de cancer de la peau non mélanique sont présentées ci-dessous.
Polyarthrite rhumatoïde
Lors des cinq études cliniques comparatives, 5 cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été diagnostiqués chez les patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et 8 cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été diagnostiqués chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., comparativement à aucun cas (à l’exclusion du cancer non mélanique) chez les patients recevant le placebo ou le placebo et un ARMM, pendant les 12 premiers mois. Des lymphomes et des tumeurs solides ont également été notés au cours d’une étude de prolongation de longue durée chez des patients traités par XELJANZ (voir 8.2 - Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, particulièrement ceux présentant de fortes poussées évolutives de la maladie, risquent davantage d’être atteints de lymphomes (risque pouvant être multiplié plusieurs fois) que la population générale.
Dans le cadre d’essais comparatifs de phase IIB avec administration de doses variables à des receveurs d’une première transplantation rénale, parmi tous les greffés qui avaient reçu un traitement d’induction par le basiliximab, de fortes doses de corticostéroïdes et des produits à base d’acide mycophénolique, on a observé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus Epstein-Barr chez 5 des 218 patients traités par XELJANZ (2,3 %) par rapport à aucun des 111 patients traités par la cyclosporine.
Arthrite psoriasique
Au cours des deux études cliniques comparatives portant sur l’arthrite psoriasique, 3 cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été recensés chez les 474 patients traités par XELJANZ et un ARMM synthétique classique (exposition d’une durée de 6 à 12 mois), par comparaison à aucun cas de cancer chez les 236 patients qui ont reçu un placebo et un ARMM synthétique classique (exposition d’une durée de 3 mois) et à aucun cas chez les 106 patients traités par l’adalimumab et un ARMM (exposition d’une durée de 12 mois). Des cancers ont également été notés au cours de l’étude de prolongation de longue durée chez des patients atteints d’arthrite psoriasique traités par XELJANZ.
Colite ulcéreuse
Lors des quatre études cliniques comparatives sur la colite ulcéreuse (jusqu’à 52 semaines de traitement), aucun cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) n’a été signalé chez les patients traités par XELJANZ. Dans l’étude de prolongation de longue durée sans insu, des cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez des patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., y compris des tumeurs solides et des lymphomes.
Cancers de la peau non mélaniques
Des cancers de la peau non mélaniques ont été signalés chez des patients traités par XELJANZ. Le cancer de la peau non mélanique est un effet indésirable lié à la dose, et le risque est plus élevé chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. que chez les patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. Une incidence accrue de l’ensemble des cancers de la peau non mélaniques, y compris les carcinomes épidermoïdes cutanés, a été observée chez les patients traités par XELJANZ comparativement à ceux recevant des inhibiteurs du TNF dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Il faut user de prudence lorsque le traitement est administré à des patients âgés et à des patients ayant des antécédents de ce type de cancer, des populations où on a observé une incidence plus élevée de cancer de la peau non mélanique. Il est recommandé d’effectuer des examens de la peau à intervalles réguliers.
Dans l’étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse, un cancer de la peau non mélanique a été signalé chez 3 patients (1,5 %) qui recevaient 10 mg 2 f.p.j. par rapport à aucun cancer de ce type signalé chez les patients qui recevaient 5 mg 2 f.p.j. et à un cas chez 1 patient (0,5 %) qui recevait le placebo. Dans l’étude de prolongation de longue durée sans insu, un cancer de la peau non mélanique a été signalé chez 6 patients du groupe à 10 mg 2 f.p.j. et 2 patients du groupe à 5 mg 2 f.p.j.
Appareil cardiovasculaire
Réduction de la fréquence cardiaque et prolongation de l’intervalle PR : XELJANZ a entraîné une réduction de la fréquence cardiaque et une prolongation de l’intervalle PR (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS– Surveillance et épreuves de laboratoire et 8 - EFFETS INDÉSIRABLES). La prudence est de mise chez les patients qui présentent au départ une faible fréquence cardiaque (< 60 battements par minute), des antécédents de syncope ou d’arythmies, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire (AV), une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. L’administration concomitante de médicaments qui entraînent une réduction de la fréquence cardiaque et/ou une prolongation de l’intervalle PR doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR (voir 9 - INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Thrombose
Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, une fréquence accrue de thrombose, y compris l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde et la thrombose artérielle, a été observée chez les patients traités par XELJANZ. Dans cette étude, une fréquence plus élevée de mortalité de toutes causes, y compris le décès subit d’origine CV, et de thrombose a été observée chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. comparativement aux patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF. Bon nombre de ces manifestations étaient graves, et certaines d’entre elles ont causé la mort (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).
Dans une étude de prolongation de longue durée menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse, quatre cas d’embolie pulmonaire ont été signalés chez des patients prenant XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., dont un cas d’issue fatale chez un patient atteint d’un cancer à un stade avancé.
XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. et XELJANZ XR à 22 mg 1 f.p.j. ne sont pas recommandés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l’arthrite psoriasique (voir 4 - POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Pour le traitement de la colite ulcéreuse, la dose efficace la plus faible possible de XELJANZ doit être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible pour obtenir ou maintenir une réponse thérapeutique (voir 4 - POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
XELJANZ/XELJANZ XR ne doit pas être administré aux patients exposés à un risque de thrombose. Arrêter l’administration de XELJANZ/XELJANZ XR et évaluer promptement les patients ayant des symptômes de thrombose.
Manifestations cardiovasculaires graves (y compris infarctus du myocarde)
Des manifestations cardiovasculaires graves, y compris des infarctus du myocarde, ont été observées chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j., XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation. Les cas d’infarctus du myocarde non mortel ont été plus nombreux dans le groupe tofacitinib que dans le groupe inhibiteur du TNF (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Les manifestations cardiovasculaires graves, y compris les infarctus du myocarde, ont été plus fréquentes chez les patients âgés et chez les patients qui étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES). La prudence s’impose dans le traitement des patients âgés, des patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et des patients qui présentent d’autres facteurs de risque CV.
Thrombose veineuse rétinienne
Des cas de thrombose veineuse rétinienne ont été signalés chez des patients traités par le tofacitinib (voir 8.2 - Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Thromboembolie, Tableau 10 et 14.1 - Études cliniques, par indication, Polyarthrite rhumatoïde). Il faut aviser les patients d’obtenir des soins médicaux sans délai s’ils présentent des symptômes évoquant une thrombose veineuse rétinienne.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude en bonne et due forme.
Fractures
Divers types de fractures, y compris des fractures ostéoporotiques, sont survenus chez des patients traités par XELJANZ/XELJANZ XR lors d’études cliniques et depuis la commercialisation du produit (voir 8.2 - Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
L’emploi de XELJANZ/XELJANZ XR doit se faire avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque connus de fracture, comme les personnes âgées, les femmes et les patients sous corticostéroïdes.
Appareil digestif
Dans le cadre d’essais cliniques et après la commercialisation du produit, des cas de perforation du tube digestif ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par XELJANZ. Le rôle de l’inhibition de la protéine JAK (Janus-associated kinase) dans ces cas est inconnu. De nombreux patients qui ont eu des perforations du tube digestif prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des corticostéroïdes. Toutefois, on ignore la contribution relative de ces médicaments pris en concomitance par rapport à celle de XELJANZ quant à l’apparition des perforations du tube digestif.
Il n’y a pas eu de différence notable dans la fréquence de perforation du tube digestif entre les groupes placebo et XELJANZ dans les études cliniques réalisées auprès de patients atteints de colite ulcéreuse, dont bon nombre suivaient un traitement de fond par un corticostéroïde.
XELJANZ/XELJANZ XR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être exposés à un risque accru de perforation du tube digestif (p. ex., prise concomitante d’AINS et/ou de corticostéroïdes, patients ayant des antécédents de diverticulite). Les patients qui présentent de nouveaux symptômes abdominaux doivent être évalués rapidement afin de déceler le plus tôt possible la présence d’une perforation du tube digestif (voir 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Système sanguin et lymphatique
Anémie : Le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il faut évaluer le taux d’hémoglobine avant d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 - Posologie recommandée et ajustement posologique). Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients présentant de faibles taux d’hémoglobine (c.-à-d., < 90 g/L). Chez les patients dont le taux d’hémoglobine atteint des valeurs en deçà de 80 g/L ou diminue de plus de 20 g/L pendant le traitement, il faut interrompre l’administration de XELJANZ/XELJANZ XR.
Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction des taux d’hémoglobine, voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 - Posologie recommandée et ajustement posologique.
Lymphopénie : Le traitement par XELJANZ a été associé à une lymphocytose initiale après un mois d’exposition et, par la suite, à une diminution graduelle du nombre moyen de lymphocytes en deçà de la valeur initiale d’environ 10 % pendant 12 mois de traitement. Les numérations lymphocytaires inférieures à 0,5 × 109 cellules/L ont été associées à une fréquence accrue d’infections traitées et graves. Il faut évaluer le nombre de lymphocytes avant d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et tous les 3 mois par la suite.
Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients présentant une faible numération lymphocytaire (c.-à-d., inférieure à 0,5 × 109cellules/L). Chez les patients présentant un nombre absolu de lymphocytes confirmé inférieur à 0,5 × 109cellules/L, le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR doit être arrêté.
Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du nombre de lymphocytes, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.
Neutropénie : Comparativement au placebo, le traitement par XELJANZ a été associé à une fréquence accrue de neutropénie (< 2 × 109 cellules/L). Il faut évaluer le nombre de polynucléaires neutrophiles avant d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et tous les 3 mois par la suite.
Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients présentant un faible nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ou NAN (c.-à-d., NAN < 1 × 109 cellules/L). Chez les patients présentant un NAN persistant de 0,5 à 1 × 109 cellules/L, l’administration de la dose de XELJANZ doit être interrompue jusqu’à ce que le NAN soit > 1 × 109 cellules/L. Chez les patients qui présentent un NAN < 0,5 × 109 cellules/L, il faut arrêter le traitement.
Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du NAN, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.
Élévations des taux lipidiques : Le traitement par XELJANZ a été associé à une augmentation des taux de certains paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) et le cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité) (voir 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Les hausses les plus marquées ont été observées au cours des 6 premières semaines de traitement. L’effet de ces augmentations sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.
L’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et tous les 6 mois par la suite (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire). La prise en charge des patients doit suivre les lignes directrices de pratique clinique locale relatives au traitement de l’hyperlipidémie.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
XELJANZ/XELJANZ XR est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
Le traitement par XELJANZ a été associé à une fréquence accrue d’élévations du taux d’enzymes hépatiques par rapport au placebo (voir 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Les taux d’enzymes hépatiques doivent être mesurés avant le traitement par XELJANZ et, par la suite, dans le cadre de la prise en charge normale du patient (voir 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire). Il est recommandé de chercher sans tarder les causes d’élévation des taux d’enzymes hépatiques pour repérer les cas possibles de lésion hépatique d’origine médicamenteuse. Advenant qu’une élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) soit constatée et qu’on soupçonne qu’elle soit causée par une lésion hépatique d’origine médicamenteuse, il faudra interrompre le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrite psoriasique, la plupart des anomalies dans les taux d’enzymes hépatiques se sont produites au cours des études sur les ARMM en traitement de fond (en particulier le méthotrexate).
Un cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse a été signalé chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde traité par le tofacitinib à une dose de 10 mg 2 f.p.j., pendant environ 2,5 mois. Le patient a présenté des élévations symptomatiques des taux d’ASAT et d’ALAT (valeurs dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi qu’une élévation concomitante du taux de bilirubine totale (valeur dépassant 2 fois la LSN), qui ont dicté l’hospitalisation du patient et une biopsie du foie.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le traitement par XELJANZ à 5 et à 10 mg, 2 f.p.j., a également été associé à une fréquence accrue d’élévations du taux d’enzymes hépatiques comparativement au placebo; la fréquence avait tendance à être plus élevée avec la dose de 10 mg 2 f.p.j. qu’avec celle de 5 mg 2 f.p.j. (voir 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Un patient traité par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. dans l’étude sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse a présenté une élévation du taux d’enzymes hépatiques; ce taux a par la suite diminué après l’arrêt du traitement. Le cas a été jugé comme une possible lésion hépatique d’origine médicamenteuse, et les résultats de l’échographie ont indiqué une stéatose hépatique.
On ignore l’effet de XELJANZ/XELJANZ XR sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. XELJANZ/XELJANZ XR n’a pas été étudié chez les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations.
XELJANZ/XELJANZ XR n’a pas fait l’objet d’études auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère; il faut donc éviter de l’utiliser chez ces patients. XELJANZ XR ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Il est recommandé de régler la posologie de XELJANZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir 4 - POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 - PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité : Des réactions telles que l’œdème angioneurotique et l’urticaire, qui peuvent dénoter une hypersensibilité au médicament, ont été observées chez des patients traités par XELJANZ/XELJANZ XR. Certaines de ces manifestations étaient graves. Si une réaction d’hypersensibilité est soupçonnée, il faut mettre fin sans tarder au traitement par le tofacitinib tout en recherchant la cause possible ou les causes possibles de la réaction (voir 2 - CONTRE-INDICATIONS et 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Patients immunodéprimés : XELJANZ/XELJANZ XR peut accroître le risque d’infection et d’immunosuppression lorsqu’il est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants tels que la cyclosporine, l’azathioprine et le tacrolimus. L’utilisation combinée de XELJANZ/XELJANZ XR et de puissants médicaments immunosuppresseurs n’ayant pas fait l’objet d’études, elle n’est donc pas recommandée (voir 9.4 - Interactions médicament-médicament).
Immunisations : On ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d’une infection par un vaccin vivant chez les patients traités par XELJANZ/XELJANZ XR. Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, et il faut éviter d’administrer un vaccin vivant pendant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et la mise en route du traitement par le tofacitinib doit être conforme aux lignes directrices en vigueur sur la vaccination en ce qui a trait aux agents immunomodulateurs.
Chez les candidats au traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, le vaccin vivant contre le zona ne doit être administré qu’aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou qui sont séropositifs pour le virus varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l’instauration du traitement par un agent immunomodulateur tel que XELJANZ/XELJANZ XR.
Dans une étude clinique, un patient n’ayant jamais contracté la varicelle et qui était traité par XELJANZ et le méthotrexate a subi une infection disséminée causée par la souche du virus varicelle-zona contenue dans le vaccin, 16 jours après avoir reçu le vaccin. Une réponse immunitaire satisfaisante au vaccin a été obtenue 6 semaines après la vaccination.
Le titre d’anticorps après la vaccination pourrait être moins élevé chez les patients traités par XELJANZ (voir 10.2 Pharmacodynamie).
Infections : Des cas graves, parfois mortels, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques envahissantes ou virales, ou d’autres infections opportunistes ont été observés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des agents immunomodulateurs, y compris XELJANZ. Les infections graves les plus fréquentes signalées au cours du traitement par XELJANZ comprenaient la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la cellulite, le zona, la bronchite, le choc septique, la diverticulite, la gastroentérite, l’appendicite et la sepsie. Les infections opportunistes suivantes ont été signalées chez des patients traités par XELJANZ : tuberculose et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, pneumocystose, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infection à virus BK, listériose et aspergillose (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée et ils prenaient souvent un immunosuppresseur comme le méthotrexate ou un corticostéroïde en même temps que XELJANZ. D’autres infections graves qui n’ont pas été signalées au cours d’études cliniques peuvent également survenir (p. ex., coccidioïdomycose).
On a observé une augmentation liée à la dose du nombre d’infections graves chez les patients traités par XELJANZ comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Certaines de ces infections graves ont entraîné la mort. Des infections opportunistes ont également été signalées au cours de l’étude.
Les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. sont exposés à un risque plus élevé d’infections graves et de zona comparativement à ceux prenant la dose de 5 mg 2 f.p.j. Le taux d’incidence par 100 années-personnes d’infections opportunistes par le virus varicelle-zona dans l’étude sur le traitement d’entretien de 52 semaines de la colite ulcéreuse a été plus élevé chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j. (6,64) que chez les patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. (2,05) ou recevant le placebo (0,97) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
XELJANZ/XELJANZ XR ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection évolutive, y compris une infection localisée. Il faut soupeser les risques et les bienfaits avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients :
- atteints d’une infection chronique ou récurrente;
- ayant été exposés à la tuberculose;
- présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
- ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de tuberculose ou de mycose; ou
- atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Pendant et après le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection. En présence d’une infection grave, d’une infection opportuniste ou d’une septicémie, il faut interrompre l’administration de XELJANZ/XELJANZ XR. Si un patient contracte une nouvelle infection pendant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, il doit se soumettre rapidement à des examens diagnostiques complets adaptés à son état immunodéprimé et commencer le traitement antimicrobien qui s’impose. De plus, il devra faire l’objet d’une étroite surveillance.
Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre XELJANZ à ces deux types de patients. La prudence est également de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus vulnérables aux infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains mortels) ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par XELJANZ au cours d’essais cliniques et après la mise sur le marché du produit.
Le risque d’infection peut être plus élevé en fonction de la gravité de la lymphopénie, et il faut tenir compte du nombre de lymphocytes lors de l’évaluation du risque d’infection chez chaque patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire).
Le traitement par XELJANZ a été associé à des taux accrus d’infections chez les patients d’origine asiatique comparativement aux autres races (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). XELJANZ/XELJANZ XR doit être utilisé avec prudence chez cette population.
Tuberculose
Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou évolutive avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et de façon périodique (p. ex., annuellement) pendant la prise de XELJANZ/XELJANZ XR.
XELJANZ/XELJANZ XR ne doit pas être administré aux patients atteints d’une tuberculose évolutive.
Il faut également envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant l’instauration du traitement par XELJANZ/XELJANZ XR chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels on ne peut confirmer qu’un traitement adéquat a été administré, ainsi que chez les patients ayant obtenu un résultat négatif à l’épreuve de dépistage de la tuberculose latente, mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose.
Les patients présentant une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant de prendre XELJANZ/XELJANZ XR.
Avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme de tuberculose, y compris les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente se sont révélés négatifs.
Réactivation virale
Des cas de réactivation virale, comme la réactivation de l’herpèsvirus (p. ex., le virus responsable du zona), ont été observés lors des études cliniques sur XELJANZ. Un nombre accru de cas de zona a été observé chez les patients traités par XELJANZ comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été signalés chez des patients traités par XELJANZ après sa commercialisation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On ignore l’effet de XELJANZ/XELJANZ XR sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. Lors des études cliniques sur XELJANZ, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C étaient exclus. Par conséquent, il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques avant d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Les dosages lipidiques doivent être effectués au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et tous les 6 mois par la suite. La prise en charge des patients doit suivre les lignes directrices de pratique clinique relatives au traitement de l’hyperlipidémie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 - MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Des dosages des enzymes hépatiques sont recommandés avant l’instauration du traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et, par la suite, dans le cadre de la prise en charge normale du patient. Si une élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT est observée dans le cadre de la prise en charge normale du patient et que la présence d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est soupçonnée, l’administration de XELJANZ/XELJANZ XR doit être interrompue tant que ce diagnostic n’a pas été exclu (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant d’instaurer le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Les épreuves visant à déterminer le nombre de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles et le taux d’hémoglobine doivent être effectuées au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et tous les 3 mois par la suite (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Signes vitaux : Le pouls et la tension artérielle doivent être surveillés au début du traitement et à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement par XELJANZ/XELJANZ XR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Appareil locomoteur
Le traitement par XELJANZ a été associé à une hausse des taux de créatine kinase. L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premiers mois. Un cas de rhabdomyolyse a été signalé chez un patient traité par XELJANZ. Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients qui présentent des symptômes de faiblesse musculaire et/ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse. Des hausses du taux de créatine kinase ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg que chez ceux traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. (voir 8 - EFFETS INDÉSIRABLES).
Fonction rénale
L’administration de XELJANZ XR n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min) ou sévère (ClCr ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min), y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, qu’ils soient hémodialysés ou non.
Un réglage de la posologie de XELJANZ est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Au cours des essais cliniques, XELJANZ n’a pas été évalué chez les patients dont les valeurs initiales de la clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
- Fertilité : D’après les résultats des études chez l’animal, XELJANZ/ XELJANZ XR peut causer une diminution de la fertilité chez les femelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
- Risque tératogène : D’après les résultats des études chez l’animal, XELJANZ/ XELJANZ XR peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir 2 CONTRE-INDICATION). L’administration de tofacitinib à des rates et des lapines durant l’organogenèse a été associée à une augmentation des malformations fœtales (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les femmes enceintes doivent être mises au courant des risques éventuels pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et pendant 4 à 6 semaines après la fin du traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
Appareil respiratoire
Pneumopathie interstitielle : Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés au cours d’essais cliniques sur XELJANZ menés auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que le rôle de l’inhibition de la protéine JAK soit inconnu dans ces cas. Tous les patients qui ont présenté une pneumopathie interstitielle avaient pris en concomitance du méthotrexate, des corticostéroïdes et/ou de la sulfasalazine; ces agents ont tous été associés à cette maladie. Les patients d’origine asiatique présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique).
XELJANZ/XELJANZ XR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de pneumopathie interstitielle ou qui y sont plus à risque.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
XELJANZ/XELJANZ XR est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2- CONTRE-INDICATIONS). Aucune étude clinique comparative adéquate et rigoureusement comparative n’a été menée sur l’utilisation de XELJANZ/XELJANZ XR chez les femmes enceintes. XELJANZ a montré des effets tératogènes chez les rats et les lapins et a eu, chez les rates, des effets sur la fertilité, la parturition et le développement périnatal et postnatal (voir 16 - TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par XELJANZ/XELJANZ XR et pendant 4 à 6 semaines après la prise de la dernière dose.
7.1.2 Femmes qui allaitent
XELJANZ/XELJANZ XR est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). XELJANZ est passé dans le lait de rates en lactation. On ignore si XELJANZ/XELJANZ XR est excrété dans le lait maternel (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : La fréquence des effets indésirables (y compris infections graves, mortalité de toutes causes, manifestations cardiovasculaires, cancers, cancer de la peau non mélanique, perforations du tube digestif, pneumopathie interstitielle, thromboembolie veineuse et thromboembolie artérielle) chez les sujets de 65 ans ou plus traités par XELJANZ était plus élevée que chez les sujets âgés de moins de 65 ans. Il faut donc administrer XELJANZ/XELJANZ XR avec prudence aux personnes âgées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
7.1.5 Patients d’origine asiatique
Les patients d’origine asiatique sont exposés à un risque accru de zona et d’infections opportunistes. Les patients d’origine asiatique atteints de polyarthrite rhumatoïde sont également exposés à un risque accru de pneumopathie interstitielle. Une fréquence accrue de certains effets indésirables comme une hausse des taux de transaminases (ALAT, ASAT) et une diminution du nombre de leucocytes a également été observée. Par conséquent, XELJANZ/XELJANZ XR doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).