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XELJANZ (tofacitinib)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Ingrédients non médicamenteux d’importance clinique

Orale

Comprimés à 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib)

Voir Présentation, composition et conditionnement pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Cinique

XELJANZ (tofacitinib), pris en association avec du méthotrexate (MTX), est indiqué pour atténuer les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave qui ont eu une réponse insatisfaisante au MTX.

En cas d’intolérance au MTX, les médecins peuvent envisager l’utilisation de XELJANZ (tofacitinib) en monothérapie.

Limites de l’utilisation : Il n’est pas recommandé d’utiliser XELJANZ en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) biologiques ou des immunosuppresseurs puissants comme l’azathioprine et la cyclosporine.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de XELJANZ n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, XELJANZ ne doit pas être administré à cette population de patients (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Personnes âgées (> 65 ans)

La fréquence des infections graves chez les sujets âgés de 65 ans ou plus traités par XELJANZ a été supérieure à celle notée chez les personnes de moins de 65 ans. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on traite des personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATIONet MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Contre-Indications

XELJANZ (tofacitinib) ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au tofacitinib ou à l’un de ses composants. Pour la liste complète des ingrédients, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Mises En Garde Et Précautions

MISE EN GARDE : RISQUE D’INFECTIONS GRAVES

Les patients traités par XELJANZ (tofacitinib) sont exposés à un risque accru de contracter une infection grave qui peut nécessiter une hospitalisation ou même causer la mort. La plupart des patients qui ont contracté une telle infection prenaient un immunosuppresseur comme le méthotrexate ou un corticostéroïde en même temps que XELJANZ.

En cas d’infection grave, il faut interrompre le traitement par XELJANZ jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Les infections signalées comprennent :

  • Une tuberculose évolutive, pouvant se présenter sous forme disséminée ou extrapulmonaire. Les patients doivent subir un test de dépistage de la tuberculose latente avant et pendant le traitement par XELJANZ. En cas d’infection latente, il faut la traiter avant d’amorcer le traitement par XELJANZ.
  • Des infections fongiques envahissantes, incluant la cryptococcose et la pneumocystose. Chez les patients ayant contracté une infection fongique envahissante, l’infection peut se présenter sous forme disséminée plutôt que localisée.
  • Des infections bactériennes ou virales et d’autres infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes.

Le traitement par XELJANZ ne doit pas être entrepris en présence d’une infection évolutive, qu’elle soit chronique ou localisée.

Pendant et après le traitement par XELJANZ, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection, notamment en vue de déceler la présence d’une tuberculose chez les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente effectuées avant le traitement se sont révélés négatifs (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

CANCERS
Des cas de lymphome et d’autres cancers ont été observés chez des patients traités par XELJANZ. Des cas de trouble lymphoprolifératif consécutif à une transplantation et associé au virus Epstein-Barr ont été observés à une fréquence plus élevée chez les greffés rénaux traités par XELJANZ qui prenaient en concomitance des médicaments immunosuppresseurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles cardiovasculaires

Réduction de la fréquence cardiaque et prolongation de l’intervalle PR : XELJANZ entraîne une réduction de la fréquence cardiaque et uneprolongation de l’intervalle PR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire,EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats de l’ECG). La prudence est de mise chez les patients qui présentent au départ une faible fréquence cardiaque (< 60 battements par minute), des antécédents de syncope ou d’arythmies, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire (AV), une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. L’administration concomitante de médicaments qui entraînent une réduction de la fréquence cardiaque et/ou uneprolongation de l’intervalle PR doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par XELJANZ (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Perforations du tube digestif

Des cas de perforation du tube digestif ont été signalés au cours d’essais cliniques sur XELJANZ dans le traitement de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que le rôle de l’inhibition de la protéine JAK (Janus-associated kinase) dans ces cas soit inconnu. Tous les patients qui ont eu des perforations du tube digestif prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des corticostéroïdes. Toutefois, on ignore la contribution relative de ces médicaments pris en concomitance par rapport à celle de XELJANZquant à l’apparition des perforations du tube digestif.

XELJANZ doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être exposés à un risque accru de perforation du tube digestif (p. ex., prise concomitante d’AINS et/ou de corticostéroïdes, patients ayant des antécédents de diverticulite). Les patients qui présentent de nouveaux symptômes abdominaux doivent être évalués rapidement afin de déceler le plus tôt possible la présence d’une perforation du tube digestif (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Troubles hépatiques

Le traitement par XELJANZ a été associé à une fréquence accrue d’élévations du taux d’enzymes hépatiques par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies se sont produites au cours des études sur les ARMM en traitement de fond (en particulier le méthotrexate).

Un cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse a été signalé chez un patient traité par XELJANZ à une dose de 10 mg, 2 fois par jour, pendant environ 2,5 mois. Le patient a présenté des élévations symptomatiques des taux d’ASAT et d’ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et des élévations des taux de bilirubine supérieurs à 2 fois la LSN, qui ont dicté l’hospitalisation du patient et une biopsie du foie.

On ignore l’effet de XELJANZ sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. XELJANZ n’a pas été étudié chez les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations.

XELJANZ n’a pas fait l’objet d’études auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique grave; il faut donc éviter de l’utiliser chez ces patients. Il est recommandé de régler la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voirPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Infections

Des cas graves, parfois mortels, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques envahissantes ou virales, ou d’autres infections opportunistes ont été observés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des agents immunomodulateurs, y compris les ARMM biologiques et XELJANZ. Les infections graves les plus fréquentes signalées au cours du traitement par XELJANZ comprenaient la pneumonie, la cellulite, le zona, les infections des voies urinaires, la diverticulite et l’appendicite. Les infections opportunistes suivantes ont été signalées chez des patients traités par XELJANZ : tuberculose et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, candidose œsophagienne, pneumocystose, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infection à virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée et ils prenaient souvent un immunosuppresseur comme le méthotrexate ou un corticostéroïde en même temps que XELJANZ. D’autres infections graves qui n’ont pas été signalées au cours d’études cliniques peuvent également survenir (p. ex., histoplasmose et coccidioïdomycose).

XELJANZ ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection évolutive, y compris une infection localisée. Il faut soupeser les risques et les bienfaits avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ chez les patients :

  • atteints d’une infection chronique ou récurrente;
  • ayant été exposés à la tuberculose;
  • présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
  • ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de tuberculose ou de mycose; ou
  • atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Pendant et après le traitement par XELJANZ, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection. En présence d’une infection grave, d’une infection opportuniste ou d’une septicémie, il faut interrompre l’administration de XELJANZ. Si un patient contracte une nouvelle infection pendant le traitement par XELJANZ, il doit se soumettre rapidement à des examens diagnostiques complets adaptés à son état immunodéprimé et commencer le traitement antimicrobien qui s’impose. De plus, il devra faire l’objet d’une étroite surveillance.

Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre XELJANZ à ces deux types de patients. La prudence est également de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus vulnérables aux infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains mortels) ont été signalés au cours d’essais cliniques sur XELJANZ et après la mise sur le marché du produit.

Le risque d’infection peut être plus élevé en fonction de la gravité de la lymphopénie, et il faut tenir compte du nombre de lymphocytes lors de l’évaluation du risque d’infection chez chaque patient. Pour connaître les critères relatifs à l’abandon du traitement et à la surveillance dans les cas de lymphopénie, voir Surveillance et épreuves de laboratoire.

Le traitement par XELJANZ a été associé à des taux accrus d’infections chez les patients d’origine asiatique comparativement aux autres races (voirPopulations particulièresetEFFETS INDÉSIRABLES). XELJANZ doit être utilisé avec prudence chez cette population.

Tuberculose
Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou évolutive avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ et de façon périodique (p. ex., annuellement) pendant la prise de XELJANZ.

Avant d’entreprendre le traitement par XELJANZ, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme de tuberculose, y compris les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente se sont révélés négatifs.

Il faut également envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant l’instauration du traitement par XELJANZ chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels on ne peut confirmer qu’un traitement adéquat a été administré, ainsi que chez les patients ayant obtenu un résultat négatif à l’épreuve de dépistage de la tuberculose latente, mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose.

Les patients présentant une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant de prendre XELJANZ.

Réactivation virale
Des cas de réactivation virale, comme la réactivation de l’herpèsvirus (p. ex., le virus responsable du zona), ont été observés lors des études cliniques sur XELJANZ. On ignore l’effet de XELJANZ sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. Lors des études cliniques sur XELJANZ, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite B ou de de l’hépatite C étaient exclus. Par conséquent, il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques avant d’instaurer le traitement par XELJANZ.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés au cours d’essais cliniques sur XELJANZ menés auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que le rôle de l’inhibition de la protéine JAK soit inconnu dans ces cas. Tous les patients qui ont présenté une pneumopathie interstitielle avaient pris en concomitance du méthotrexate, des corticostéroïdes et/ou de la sulfasalazine; ces agents ont tous été associés à cette maladie. Les patients d’origine asiatique présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle (voirPopulations particulières).

XELJANZ doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de pneumopathie interstitielle ou qui y sont plus à risque.

Troubles liés au système immunitaire

XELJANZ peut accroître le risque d’infection et d’immunodépression lorsqu’il est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants tels que la cyclosporine, l’azathioprine et le tacrolimus. L’utilisation combinée de XELJANZ et de puissants médicaments immunosuppresseurs n’ayant pas fait l’objet d’études chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, elle n’est donc pas recommandée (voirINTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Immunisations

Comme on ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d’une infection par un vaccin vivant chez les patients traités par XELJANZ, il faut éviter d’administrer un vaccin vivant pendant le traitement par XELJANZ. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et la mise en route du traitement par le tofacitinib doit être conforme aux lignes directrices en vigueur sur la vaccination en ce qui a trait aux agents immunomodulateurs.

Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par XELJANZ. Dans le cadre d’une étude à double insu, à répartition aléatoire avec placebo, menée auprès de 200 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant XELJANZ à raison de 10 mg, 2 fois par jour, ou un placebo, les réponses humorales aux vaccins antipneumococciques et antigrippaux ont été évaluées. Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse humorale satisfaisante aux vaccins antipneumococciques était plus faible dans le groupe traité par XELJANZ que dans le groupe recevant le placebo. Cet effet était plus marqué chez les patients recevant le méthotrexate en traitement de fond; le titre d’anticorps dirigés contre au moins 6 des 12 antigènes pneumococciques du vaccin avait au moins doublé chez 31,6 % des patients traités par XELJANZ et 61,8 % des sujets sous placebo qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond.

Au cours de la même étude, la proportion de patients ayant obtenu un titre d’anticorps protecteurs contre les antigènes grippaux était plus faible dans le groupe traité par XELJANZ (64,9 %) que dans le groupe sous placebo (92,7 %) chez les patients qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond. Toutefois, la différence quant à la réponse humorale au vaccin antigrippal était faible; en effet, le titre d’anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du vaccin antigrippal avait au moins quadruplé chez 50,9 % des patients du groupe traité par XELJANZ et 58,2 % du groupe sous placebo qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond.

Cancers et troubles lymphoprolifératifs

Il est possible que XELJANZ affaiblisse les défenses de l’hôte contre les cancers. On ignore l’effet du traitement par XELJANZ sur l’apparition et l’évolution des cancers, mais des cas de cancers ont été observés au cours d’études cliniques.

Lors d’études cliniques comparatives, 5 cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été diagnostiqués chez les patients traités par XELJANZ à 5 mg 2 f.p.j. et 8 cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été diagnostiqués chez les patients traités par XELJANZ à 10 mg 2 f.p.j., comparativement à aucun cas (à l’exclusion du cancer non mélanique) chez les patients recevant le placebo ou le placebo et un ARMM, pendant les 12 premiers mois. Des lymphomes et des tumeurs solides ont également été notés au cours d’études de prolongation de longue durée chez des patients traités par XELJANZ. Bien que les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, particulièrement ceux présentant de fortes poussées évolutives de la maladie, risquent davantage d’être atteints de lymphomes (risque pouvant être multiplié plusieurs fois), le rôle de l’inhibition de la protéine JAK (Janus-associated kinase) dans l’apparition de lymphome est inconnu.

Dans le cadre d’essais contrôlés de phase IIB avec administration de doses variables à des receveurs d’une première transplantation rénale, parmi tous les greffés qui avaient reçu un traitement d’induction par le basiliximab, de fortes doses de corticostéroïdes et des produits à base d’acide mycophénolique, on a observé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus Epstein-Barr chez 5 des 218 patients traités par XELJANZ (2,3 %) par rapport à aucun des 111 patients traités par la cyclosporine.

Cancers de la peau non mélaniques
Des cancers de la peau non mélaniques ayant été signalés chez des patients traités par XELJANZ, il est recommandé d’effectuer des examens de la peau à intervalles réguliers.

Insuffisance rénale

Un réglage posologique est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (voirPopulations particulières, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATIONetMODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Au cours des essais cliniques, XELJANZ n’a pas été évalué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont les valeurs initiales de la clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.

Troubles musculosquelettiques

Le traitement par XELJANZ a été associé à une hausse des taux de créatine kinase. L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premiers mois. Un cas de rhabdomyolyse a été signalé chez un patient ayant participé aux essais cliniques sur XELJANZ dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients qui présentent des symptômes de faiblesse musculaire et/ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude clinique comparative adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de XELJANZ chez les femmes enceintes. XELJANZ a montré des effets tératogènes chez les rats et les lapins et a eu, chez les rates, des effets sur la fertilité, la parturition et le développement périnatal et postnatal. XELJANZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

XELJANZ est passé dans le lait de rates en lactation. On ignore si XELJANZ est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par XELJANZ (voir TOXICOLOGIE).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de XELJANZ n’ont pas été établies chez l’enfant (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATIONetMODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Personnes âgées (> 65 ans)

La fréquence des infections graves chez les sujets de 65 ans ou plus traités par XELJANZ était plus élevée que chez les sujets âgés de moins de 65 ans. Il faut donc administrer ce médicament avec prudence aux personnes âgées (voir POSOLOGUE ET MODE D’ADMINISTRATIONet MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients d’origine asiatique

Les patients d’origine asiatique sont exposés à un risque accru de zona, d’infection opportuniste et de pneumopathie interstitielle. Une fréquence accrue de certains effets indésirables comme une hausse des taux de transaminases (ALAT, ASAT) et une diminution du nombre de leucocytes a également été observée. Par conséquent, XELJANZ doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voirEFFETS INDÉSIRABLES).

Résultats d’épreuves de laboratoire

Lymphopénie
Le traitement par XELJANZ a été associé à une lymphocytose initiale après un mois d’exposition et, par la suite, à une diminution graduelle du nombre moyen de lymphocytes en deçà de la valeur initiale d’environ 10 % pendant 12 mois de traitement. Les numérations lymphocytaires inférieures à 500 cellules/mm3 ont été associées à une fréquence accrue d’infections traitées et graves.

Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ chez les patients présentant une faible numération lymphocytaire (c.-à-d., inférieure à 500 cellules/mm3). Chez les patients présentant un nombre absolu de lymphocytes confirmé inférieur à 500 cellules/mm3, le traitement par XELJANZ doit être arrêté.

Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du nombre de lymphocytes, voirSurveillance et épreuves de laboratoire etPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Neutropénie
Comparativement au placebo, le traitement par XELJANZ a été associé à une fréquence accrue de neutropénie (< 2000 cellules/mm3).

Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ chez les patients présentant un faible nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ou NAN (c.-à-d., NAN < 1000/mm3). Chez les patients présentant un NAN persistant de 500 à 1000/mm3, l’administration de la dose de XELJANZ doit être interrompue jusqu’à ce que le NAN soit > 1000 cellules/mm3. Chez les patients qui présentent un NAN < 500 cellules/mm3, il faut arrêter le traitement. Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du NAN, voirSurveillance et épreuves de laboratoire etPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Anémie
Il faut éviter d’instaurer le traitement par XELJANZ chez les patients présentant de faibles taux d’hémoglobine (c.-à-d.,< 9 g/dL). Chez les patients dont le taux d’hémoglobine atteint des valeurs en deçà de 8 g/dL ou qui diminue de plus de 2 g/dL pendant le traitement, il faut interrompre l’administration de XELJANZ.

Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction des taux d’hémoglobine, voirSurveillance et épreuves de laboratoire etPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Élévations des taux d’enzymes hépatiques
Le traitement par XELJANZ a été associé à une fréquence accrue des élévations des taux d’enzymes hépatiques comparativement au placebo. La plupart de ces anomalies se sont produites au cours des études sur les ARMM administrés en traitement de fond (principalement le méthotrexate).

Une surveillance systématique des taux d’enzymes hépatiques et une analyse rapide pour déterminer la cause des élévations de ces enzymes sont recommandées afin de repérer les cas possibles de lésion hépatique d’origine médicamenteuse. Si la présence d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est soupçonnée, l’administration de XELJANZ doit être interrompue tant que ce diagnostic n’a pas été exclu.

Élévations des taux lipidiques
Le traitement par XELJANZ a été associé à une augmentation des taux de certains paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) et le cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité).

Les hausses les plus marquées ont été observées au cours des 6 premières semaines de traitement.L’effet de ces augmentations sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.

L’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ et tous les 6 mois par la suite. La prise en charge des patients doit suivre les lignes directrices de pratique clinique locale relatives au traitement de l’hyperlipidémie.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les dosages lipidiques doivent être effectués au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ et tous les 6 mois par la suite.

Des dosages des enzymes hépatiques sont recommandés. Si la présence d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est soupçonnée, l’administration de XELJANZ doit être interrompue tant que ce diagnostic n’a pas été exclu.

Les épreuves visant à déterminer le nombre de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles et le taux d’hémoglobine doivent être effectuées au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par XELJANZ et tous les 3 mois par la suite (voirPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATIONpour connaître les réglages posologiques recommandés en fonction des résultats de ces épreuves de laboratoire).

Signes vitaux : Le pouls et la tension artérielle doivent être surveillés au début du traitement et à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement par XELJANZ (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires; EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats de l’ECG; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au cours d’essais cliniques contrôlés, 8,0 % des patients (11,0 événements/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, ont été hospitalisés en raison de réactions indésirables graves comparativement à 7,8 % des patients (9,1 événements/100 années-patients) du groupe recevant l’adalimumab et à 3,8 % des patients (13,0 événements/100 années-patients) du groupe sous placebo. Dans le groupe recevant XELJANZ, le taux de décès a été de 0,4 % (0,6 événement/100 années-patients) par rapport à 0,5 %(0,6 événement/100 années-patients) dans le groupe adalimumab et à 0,2 % (0,5 événement/100 années-patients) dans le groupe placebo.

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections graves, notamment la pneumonie, la cellulite, le zona et les infections des voies urinaires. Au cours des 3 premiers mois, des infections graves (celles dictant l’administration d’antibiotiques par voie parentérale ou l’hospitalisation) ont été signalées chez 0,7 % des patients (2,8 événements/100 années-patients) traités par XELJANZ et chez 0,2 % des patients (0,6 événement/100 années-patients) recevant le placebo. Pendant les mois 0 à 12, des infections graves ont été signalées chez 2 % des patients (3,2 événements/100 années-patients) traités par XELJANZ (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, les effets indésirables le plus souvent signalés au cours des 3 premiers mois (survenant chez ≥ 2 % des patients traités par XELJANZ en monothérapie ou en association avec des ARMM) ont été les infections des voies respiratoires supérieures (4,4 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg, 2 fois par jour), les céphalées (4,4 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg, 2 fois par jour), la rhinopharyngite (3,9 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg, 2 fois par jour) et la diarrhée (3,7 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg, 2 fois par jour).

La proportion de patients ayant arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, au cours des 3 premiers mois des études à double insu, contrôlées par placebo, était de 7,8 % dans le groupe recevant 5 mg de XELJANZ, 2 fois par jour, et de 3,7 % dans le groupe sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à l’abandon du traitement par XELJANZ étaient les infections; le zona et la pneumonie ont été les infections les plus fréquentes ayant mené à l’abandon du traitement.

Patients d’origine asiatique

Les patients d’origine asiatique présentaient des fréquences plus élevées de zona, d’infections opportunistes, de pneumopathie interstitielle et d’élévations des taux de transaminases (ALAT, ASAT) et de diminution du nombre de leucocytes. Par conséquent, XELJANZ doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux qui ont été observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Le tableau 1 ci-après présente les manifestations indésirables (sans égard au lien de causalité) qui se sont produites chez ≥ 1 % des patients traités par XELJANZ au cours de la période à double insu et contrôlée par placebo des études sur la polyarthrite rhumatoïde.

Tableau 1 : Sommaire des manifestations indésirables signalées par ≥ 1 % des patients traités par XELJANZ (toutes causes confondues) – dans l’ensemble des études de phase III (durée maximale de 3 mois)

Appareil ou système/manifestation indésirable

 

XELJANZ

à 5 mg 2 f.p.j.

(n = 1216)

Placebo

(n = 681)

Adalimumab

à 40 mg toutes les 2 sem. par voie s.-c.

(n = 204)

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

53 (4,4)

23 (3,4)

7 (3,4)

Rhinopharyngite

48 (3,9)

19 (2,8)

7 (3,4)

Infection des voies urinaires

25 (2,1)

12 (1,8)

7 (3,4)

Bronchite

14 (1,2)

10 (1,5)

4 (2,0)

Troubles sanguins et lymphatiques

Anémie

15 (1,2)

8 (1,2)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie

12 (1,0)

3 (0,4)

1 (0,5)

Troubles du système nerveux

Céphalées

54 (4,4)

15 (2,2)

5 (2,5)

Étourdissements

13 (1,1)

8 (1,2)

3 (1,5)

Troubles vasculaires

Hypertension

20 (1,6)

7 (1,0)

0

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

45 (3,7)

16 (2,3)

2 (1,0)

Nausées

32 (2,6)

18 (2,6)

3 (1,5)

Dyspepsie

19 (1,6)

11 (1,6)

3 (1,5)

Douleur épigastrique

23 (1,9)

5 (0,7)

3 (1,5)

Vomissements

21 (1,7)

10 (1,5)

0

Constipation

16 (1,3)

6 (0,9)

2 (1,0)

Gastrite

12 (1,0)

7 (1,0)

0

Gastro-entérite

12 (1,0)

5 (0,7)

0

Troubles hépatobiliaires

Hausse du taux d’alanine aminotransférase

14 (1,2)

7 (1,0)

1 (0,5)

Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs

Polyarthrite rhumatoïde

17 (1,4)

17 (2,5)

1 (0,5)

Dorsalgie

18 (1,5)

5 (0,7)

1 (0,5)

Arthralgie

13 (1,1)

16 (2,3)

4 (2,0)

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Œdème périphérique

17 (1,4)

16 (2,3)

3 (1,5)

Pyrexie

13 (1,1)

5 (0,7)

1 (0,5)

Fréquence globale des infections

Dans le cadre des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale d’infections était de 20 % dans le groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, et de 18 % dans le groupe sous placebo.

Les infections le plus souvent signalées étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite et les infections des voies urinaires.

Infections graves

Dans le cadre des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,6 événement/100 années-patients) qui avait reçu le placebo et chez 8 patients (2,8 événements/100 années-patients) qui avaient reçu XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, la fréquence globale d’infections graves était de 2,4 % (3,2 événements/100 années-patients) dans le groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Les infections graves le plus fréquemment signalées chez les sujets traités par XELJANZ comprenaient la pneumonie, l’infection des voies urinaires et le zona (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tuberculose

Lors des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun cas de tuberculose n’a été signalé chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, ou le placebo.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, aucun cas de tuberculose n’a été relevé chez les patients qui ont reçu XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Des cas de tuberculose disséminée ont été signalés. La période médiane d’exposition à XELJANZ avant le diagnostic de tuberculose a été de 10 mois (min. et max. : 152 et 960 jours) (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)

Dans le cadre des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun patient qui recevait le placebo n’a contracté d’infections opportunistes, alors que 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, en ont manifestées.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été signalées chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) du groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

La période médiane d’exposition à XELJANZ avant le diagnostic d’une infection opportuniste a été de 8 mois (min. et max. : 41 et 698 jours).

Cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)

Dans le cadre des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, mais chez aucun des patients ayant reçu le placebo.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 5 patients (0,4 %) (0,6 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Les types de cancer les plus fréquents (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique), incluant les cancers observés au cours de l’étude de prolongation de longue durée, étaient les cancers du poumon et du sein, le cancer gastrique, le cancer colorectal, le cancer des cellules rénales, le cancer de la prostate, les lymphomes et les mélanomes malins (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Cancer de la peau non mélanique

Dans le cadre des cinq études contrôlées, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer de la peau non mélanique ont été signalés chez 1 patient (0,2 %) (0,6 événement/100 années-patients) ayant reçu le placebo et chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer de la peau non mélanique ont été signalés chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) traités par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.

Effets indésirables du médicament observés moins fréquemment lors des essais cliniques (< 1 %)

Troubles sanguins et lymphatiques : neutropénie

Troubles cardiovasculaires : insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale

Effets généraux ou réaction au point d’administration : grippe

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : septicémie, pneumonie bactérienne, pneumonie pneumococcique, pyélonéphrite, cellulite, gastro-entérite virale, infection virale, herpès simplex, zona, tuberculose du système nerveux central, encéphalite, fasciite nécrosante, méningite cryptococcique, tuberculose disséminée, invasion infectieuse à partir des voies urinaires, pneumonie à Pneumocystisjiroveci, bactériémie staphylococcique, tuberculose, arthrite bactérienne, infection mycobactérienne atypique, infection due au complexe Mycobacteriumavium, infection à cytomégalovirus, bactériémie, diverticulite

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : claquage musculaire, chute

Épreuves de laboratoire : hausse des taux de transaminases, hausse des taux sanguins de créatine, hausse des taux de gamma glutamyltransférase, résultats anormaux des évaluations de la fonction hépatique, gain pondéral, hausse du taux sanguin de créatine kinase

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation

Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs : tendinite, œdème articulaire

Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes) : cancers de la peau non mélaniques

Troubles du système nerveux : paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : congestion sinusale, toux

Troubles cutanés et sous-cutanés : érythème, prurit

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

Épreuves de laboratoire

Créatine kinase
Le traitement par XELJANZ a été associé à une hausse des taux de créatine kinase. L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premiers mois. Un cas de rhabdomyolyse a été signalé chez un patient ayant participé aux essais cliniques sur XELJANZ dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients ayant des symptômes de faiblesse musculaire et/ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Résultats de l’ECG :Dans le cadre d’essais cliniques de phase II contrôlés par placebo menés auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement à l’état d’équilibre par XELJANZ à raison de 5 à 10 mg, 2 fois par jour, a été associé à des réductions de la fréquence cardiaque de 4 à 7 bpm et à des prolongations de l’intervalle PR de 4 à 10 ms, statistiquement significatives comparativement au placebo (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Taux lipidiques
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont généralement atteint leurmaximum 6 semaines après le début du traitement par XELJANZ au cours des essais cliniques contrôlés à double insu. Les variations des paramètres lipidiques entre le début et la fin de l’étude (de 6 à 12 mois) notées au cours des études cliniques contrôlées sont résumées ci-après :

  • Le taux moyen de cholestérol LDL a augmenté de 14 % dans le groupe XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.
  • Le taux moyen de cholestérol HDL a augmenté de 16 % dans le groupe XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour.
  • Les rapports moyens LDL/HDL sont demeurés pratiquement inchangés chez les patients traités par XELJANZ.

Dans les cinq études cliniques contrôlées, 4,4 % des patients traités par la dose de5 mg, 2 fois par jour, ont amorcé un traitement hypolipidémiant pendant l’étude.

Chez la population de patients ayant participé à l’étude de longue durée sur l’innocuité, les élévations des paramètres lipidiques étaient conformes à ce qui avait été observé dans les études cliniques contrôlées.

Dosages des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des taux d’enzymes hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont rarement été observées. Chez les patients présentant des élévations des taux d’enzymes hépatiques, des modifications du schéma thérapeutique, telles que la réduction de la dose de l’ARMM administré en concomitance, l’interruption de XELJANZ ou la réduction de la dose de XELJANZ, ont entraîné une diminution ou une normalisation des taux d’enzymes hépatiques.

Dans la portion contrôlée de l’étude de phase III portant sur l’administration du médicament en monothérapie (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament. Au cours de cette étude, des élévations des taux d’ASAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament, 2 fois par jour.

Dans la portion contrôlée des études de phase III portant sur les ARMM administrés en traitement de fond (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,9 % des patients recevant le placebo et chez 1,24 % de ceux recevant 5 mg du médicament, 2 fois par jour. Au cours de ces études, des élévations des taux d’ASAT > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,72 % des patients sous placebo et chez 0,52 % de ceux recevant 5 mg du médicament, 2 fois par jour.

Lymphocytes
Dans les cinq études cliniques contrôlées, des diminutions confirmées du nombre absolu de lymphocytes en deçà de 500 cellules/mm3 se sont produites chez 0,2 % des patients du groupe traité par XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, pendant la période d’exposition de 12 mois.

Un nombre confirmé de lymphocytes inférieur à 500 cellules/mm3 a été associé à une fréquence accrue d’infections traitées et graves (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Polynucléaires neutrophiles
Dans les études cliniques contrôlées, des diminutions confirmées du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN) en deçà de 1000 cellules/mm3 sont survenues chez 0,08 % des patients du groupe recevant XELJANZ à 5 mg, 2 fois par jour, pendant la période d’exposition de 12 mois. Aucun cas de diminution confirmée du NAN en deçà de 500 cellules/mm3 n’a été observé dans quelque groupe de traitement que ce soit.

Il n’y avait pas de lien manifeste entre la neutropénie et la survenue d’infections graves.

Dans la population ayant participé à l’étude de longue durée sur l’innocuité, le schéma et la fréquence des diminutions confirmées du NAN sont demeurés conformes à ce qui avait été observé dans les études cliniques contrôlées (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Créatinine sérique
Dans les études cliniques contrôlées, des élévations liées à la dose des taux de créatinine sérique ont été observées lors du traitement par XELJANZ. La hausse moyenne des taux de créatinine sérique était < 0,1 mg/dL, telle que déterminée par l’analyse des données groupées sur l’innocuité sur 12 mois. Toutefois, au cours des phases de prolongation de longue durée où la période d’exposition au médicament était croissante, on a dû arrêter le traitement par XELJANZ chez jusqu’à 2 % des patients en raison des critères d’interruption du traitement prévus par le protocole dans les cas de hausses de la créatinine supérieures à 50 % de la valeur initiale. L’importance sur le plan clinique des élévations de créatinine sérique observées est inconnue.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

La biotransformation de XELJANZ repose principalement sur la CYP3A4 et, à un degré moindre, sur la CYP2C19.

Selon des études in vitro, XELJANZ n’exerce pas d’effet inhibiteur ou inducteur important sur l’activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 responsables de la biotransformation des médicaments chez l’humain (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations supérieures à 185 fois la Cmax à l’état d’équilibre associées à une dose de 5 mg, 2 fois par jour.

Les données in vitro révèlent également que XELJANZ,aux concentrations thérapeutiques,a un faible potentiel d’inhibition des transporteurs tels que la P-glycoprotéine et les transporteurs d’anions ou de cations organiques.

L’exposition à XELJANZ augmente lorsqu’il est administré en même temps qu’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) ou en concomitance avec au moins un médicament entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition puissante de la CYP2C19 (p. ex., le fluconazole). L’exposition à XELJANZ diminue lorsqu’il est administré en même temps qu’un inducteur puissant de la CYP3A4 (p. ex., la rifampine). Il est peu probable que les inhibiteurs de la CYP2C19 ou de la P-glycoprotéine modifient la pharmacocinétique de XELJANZ.

Les résultats in vitro ont été confirmés par les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses chez l’humain, qui n’ont révélé aucune variation des paramètres pharmacocinétiques du midazolam, un substrat de la CYP3A4 fortement sensible, lorsqu’il est administré en concomitance avec XELJANZ.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance orale de XELJANZ ne varie pas au fil du temps, indiquant que XELJANZ ne normalise pas l’activité enzymatique des CYP chez ces patients. Par conséquent, l’administration concomitante de XELJANZ ne devrait pas entraîner d’augmentation pertinente sur le plan clinique de la biotransformation des substrats des isoenzymes du CYP chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Interactions médicamenteuses

Tableau 2 Résumé des interactions médicamenteuses

Médicament

Référence

Effet

Commentaire

Méthotrexate

EC

L’administration concomitante du méthotrexate (MTX à 15-25 mg, 1 fois par semaine) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de XELJANZ et a diminué l’ASC et la Cmax du méthotrexate de 10 % et de 13 %, respectivement.

Aucune modification de la dose de l’un ou l’autre des médicaments n’est nécessaire.

Kétoconazole

EC

L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, et d’une dose unique de XELJANZ a augmenté l’ASC et la Cmax de XELJANZ de 103 % et de 16 %, respectivement.

La posologie maximale recommandée de XELJANZ est de 5 mg, 1 fois par jour, lorsqu’il est administré en concomitance avec un inhibiteur puissant de la CYP3A4.

Fluconazole

EC

L’administration concomitante du fluconazole, un inhibiteur modéré de la CYP3A4 et un inhibiteur puissant de la CYP2C19, a augmenté l’ASC et la Cmax de XELJANZ de 79 % et de 27 %, respectivement.

La posologie maximale recommandée de XELJANZ est de 5 mg, 1 fois par jour, lorsqu’il est administré en concomitance avec un ou plusieurs médicaments qui entraînent une inhibition modérée de la CYP3A4 et une forte inhibition de la CYP2C19

Tacrolimus et cyclosporine

EC

L’administration concomitante du tacrolimus, un inhibiteur faible de la CYP3A4, a augmenté l’ASC de XELJANZ de 21 % et a diminué la Cmax de XELJANZ de 9 %.

L’administration concomitante de la cyclosporine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, a augmenté l’ASC de XELJANZ de 73 % et a diminué la Cmaxde XELJANZ de 17 %.

Il y a risque d’une immunosuppression additionnelle lorsque XELJANZ est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants (p. ex., tacrolimus, cyclosporine, azathioprine). L’utilisation combinée de ces immunosuppresseurs puissants n’ayant pas été étudiée chez lespatients atteints de polyarthrite rhumatoïde, elle n’est donc pas recommandée.

Rifampine

EC

L’administration concomitante de la rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a diminué l’ASC et la Cmax de XELJANZ de 84 % et de 74 %, respectivement.

L’administration concomitante de XELJANZ et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique et de l’efficacité.

Midazolam

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et du midazolam, un substrat de la CYP3A4 fortement sensible, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam.

Aucun réglage posologique des substrats de la CYP3A4, tels que le midazolam, n’est nécessaire.

Contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel)

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et de contraceptifs oraux n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des contraceptifs oraux chez les femmes en santé.

Aucun réglage posologique de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n’est nécessaire.

Metformine

EC

L’administration concomitante de XELJANZ et de la metformine, un substrat du transporteur de cations organiques et de l’extrusion des composés toxiques et de plusieurs médicaments, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la metformine.

Aucun réglage posologique de la metformine n’est nécessaire.

Légende : EC = essai clinique

Les effets des facteurs extrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinibainsi que les recommandations relatives au réglage des doses sont résumés aux figures 1 et 2.

Figure 1 : Effets des médicaments administrés en concomitance sur les paramètres pharmacocinétiques de XELJANZ

Note : Le groupe de référence est traité par le tofacitinib seul; IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique

Figure 2 : Effets de XELJANZ sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance

Note : Le groupe de référence est traité par les médicaments en concomitance seulement; IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique

Médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque et/ou qui prolongent l’intervalle PR : XELJANZ entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et uneprolongation de l’intervalle PR (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie). Il faut faire preuve de prudence lorsque XELJANZ est utilisé en concomitance avec d’autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque et/ou prolongent l’intervalle PR, comme les antiarythmiques, les bêtabloquants, les agonistes alpha2-adrénergiques, les bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, les glycosides digitaliques, les inhibiteurs de la cholinestérase, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate et certains inhibiteurs de la protéase du VIH.

Association avec des ARMM biologiques

XELJANZ n’est pas indiqué en traitement d’association avec des ARMM biologiques, tels que les antagonistes du TNF ou anti-TNF, les antagonistes de l’IL-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20 et les modulateurs sélectifs de la costimulation, étant donné qu’il n’a pas encore été évalué avec ces médicaments.

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse modifie la biotransformation sous la médiation de la CYP450 3A, il faut donc éviter d’en consommer pendant le traitement.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les interactions de cette nature n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur de la CYP3A4, et son administration concomitante avec XELJANZ peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique.

Effets du médicament sur le mode de vie

L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude en bonne et due forme.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

Une immunosuppression additionnelle risque de se produire lorsque XELJANZ (tofacitinib) est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants (p. ex., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). On n’a pas étudié l’utilisation combinée de XELJANZ et d’immunosuppresseurs puissants ou d’ARMM biologiques (antagonistes du facteur de nécrose tumorale [TNF], antagonistes du récepteur de l’interleukine 1 [IL-1R], antagonistes de l’IL-6R et anticorps monoclonaux anti-CD20 et modulateurs sélectifs de la costimulation) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde; il faut donc éviter d’utiliser ces médicaments en association.

Posologie recommandée et réglage posologique

Posologie
Adultes
La posologie recommandée de XELJANZest de 5 mg, 2 fois par jour, en association avec le méthotrexate.

En cas d’intolérance au méthotrexate, on peut envisager l’utilisation de XELJANZ en monothérapie.

XELJANZ est pris par voie orale, avec ou sans nourriture.

Modification de la dose en raison d’infections graves ou de cytopénies (voir les tableaux 3 à 5 ci-après)

  • Il est recommandé de ne pas amorcer le traitement par XELJANZ chez les patients présentant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN) inférieur à 1000/mm3, un taux d’hémoglobine (Hb) < 9 g/dL ou un nombre de lymphocytes inférieur à 500 cellules/mm3 (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
  • L’interruption de la dose est recommandée afin de prendre en charge la lymphopénie, la neutropénie et l’anémie (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Si un patient contracte une infection grave, l’utilisation de XELJANZ doit être évitée tant et aussi longtemps que l’infection n’est pas maîtrisée.

Modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

  • La dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg, 1 fois par jour, chez les patients atteints :
    - d’insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min) ou grave (ClCr ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min);
    - d’insuffisance hépatique modérée.
  • Les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir un traitement par XELJANZ.

Modification de la dose en raison d’interactions médicamenteuses

  • La dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg, 1 fois par jour, chez les patients :
    - qui reçoivent des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) (p. ex., le kétoconazole);
    - qui reçoivent en concomitance au moins un médicament entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition puissante de la CYP2C19 (p. ex., le fluconazole).

L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., la rifampine) et de XELJANZ peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique à XELJANZ. L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4 et de XELJANZ n’est pas recommandée.

Tableau 3 : Réglage de la dose dans les cas de neutropénie

Faible NAN

Valeur de laboratoire

(cellules/mm3)

Recommandation

NAN > 1000

Maintenir la dose.

NAN de 500 à 1000

Dans le cas de diminutions persistantes des valeurs dans ces limites, arrêter l’administration de XELJANZ jusqu’à ce que le NAN soit > 1000 cellules/mm3.
 

Lorsque le NAN est > 1000 cellules/mm3, reprendre le traitement par XELJANZ à 5 mg, 2 f.p.j.

NAN < 500

(confirmé par un nouveau test)

Arrêter l’administration de XELJANZ.

Tableau 4 : Réglage de la dose dans les cas d’anémie

Faible taux d’hémoglobine

Valeur de laboratoire

(g/dL)

Recommandation

Diminution < 2 g/dL et taux ≥ 9,0 g/dL

Maintenir la dose.

Diminution ≥ 2 g/dL ou taux < 8,0 g/dL

(confirmé par un nouveau test)

Interrompre l’administration de XELJANZ jusqu’à ce que les valeurs d’hémoglobine se soient normalisées.

Tableau 5 : Réglage de la dose dans les cas de lymphopénie et d’un faible nombre de lymphocytes

Faible nombre de lymphocytes

Valeur de laboratoire

(cellules/mm3)

Recommandation

Nombre de lymphocytes égal ou supérieur à 500

Maintenir la dose.

Nombre de lymphocytes inférieur à 500

(confirmé par un nouveau test)

Arrêter l’administration de XELJANZ.

Populations particulières

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONSetMODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de XELJANZ n’ont pas encore été établies chez les enfants, des nouveau-nés aux adolescents de moins de 18 ans (voirMODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Dose oubliée

Dans le cas d’une dose oubliée, prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Surdosage

Il n’existe pas de données sur le surdosage de XELJANZ (tofacitinib). On ne connaît aucun antidote spécifique de XELJANZ.Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdose, il est recommandé de surveiller l’état du patient afin de déceler les signes et les symptômes d’effets indésirables. Les patients qui présentent des réactions indésirables doivent recevoir le traitement approprié.

Les données pharmacocinétiques relatives à l’administration de doses, incluant une dose unique, allant jusqu’à 100 mg chez des volontaires en santé indiquent que plus de 95 % de la dose administrée devrait être éliminée en l’espace de 24 heures.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

XELJANZ est un puissant inhibiteur sélectif de la famille des kinases JAK avec une forte sélectivité contre d’autres kinases dans le génome humain. Dans les épreuves sur kinases, XELJANZ inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. Dans le milieu cellulaire où les kinases JAK fonctionnent par paires pour transmettre un signal, XELJANZ inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques associés à la JAK3 et/ou à la JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs qui signalent par les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par XELJANZ bloque la signalisation par la chaîne gamma commune contenant des récepteurs de plusieurs cytokines, y compris IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Ces cytokines sont essentielles à l’activité, à la prolifération et au fonctionnement des lymphocytes, et l’inhibition de la signalisation médiée par ces cytokines peut ainsi entraîner la modulation de multiples aspects de la réponse immunitaire. De plus, l’inhibition de la JAK1 atténue la signalisation par des cytokines pro-inflammatoires additionnelles comme l’IL-6 et les interférons de type 1. À des concentrations plus élevées, une inhibition de la signalisation de l’érythropoïétine peut se produire par suite de l’inhibition de la signalisation de la JAK2.

Pharmacodynamie

Le traitement par XELJANZ (tofacitinib) a été associé à des réductions liées à la dose du nombre de cellules tueuses naturelles CD16/56+ circulantes, les réductions ayant été maximales quelque 8 à 10 semaines après l’instauration du traitement et, en général, s’étant résolues dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de lymphocytes B.Les variations des nombres de lymphocytes T circulants et de sous-ensembles de lymphocytes T ont été faibles et irrégulières. L’importance clinique de ces changements demeure inconnue.

Les variations des taux sériques d’IgG, d’IgM et d’IgA totaux pendant une période d’administration de 6 mois à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été faibles, non liées à la dose et comparables à celles observées avec le placebo.

Après le traitement par XELJANZ chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides des taux sériques de protéine C réactive (CRP) ont été observées et se sont maintenues pendant toute la période d’administration.Les changements relatifs à la CRP constatés lors du traitement par XELJANZ ne sont pas complètement renversés dans les 2 semaines qui suivent l’arrêt du traitement, indiquant que la durée de l’activité pharmacodynamique est prolongée par rapport à celle de la demi-vie.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de XELJANZ est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition générale dans l’ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations atteignent l’état d’équilibre en 24 à 48 heures, et l’accumulation du médicament est négligeable après son administration 2 fois par jour.

Absorption :

XELJANZ est bien absorbé, sa biodisponibilité absolue étant de 74 % après son administration par voie orale. L’administration de XELJANZ en même temps qu’un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucun changement de l’ASC, mais a diminué la Cmax de 32 %. Dans le cadre des essais cliniques, XELJANZ a été administré sans égard aux repas.

Distribution :

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L.La liaison de XELJANZ aux protéines est d’environ 40 %. XELJANZ se lie de préférence à l’albumine et ne semble pas se lier à l’alpha-1 glycoprotéine acide. XELJANZ se répartit également entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation :

L’élimination de XELJANZ se fait environ à 70 % par biotransformation hépatique et à 30 % par excrétion rénale de la molécule mère. La biotransformation de XELJANZ repose principalement sur la CYP3A4 et, à un degré moindre, sur la CYP2C19.Dans le cadre d’une étude portant sur l’administration de doses radiomarquéesde XELJANZà des sujets humains, plus de 65 % de la dose radiomarquée a été excrétée sous forme inchangée, et le taux restant de 35 % a été excrété sous forme de 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. L’activité pharmacologique de XELJANZ est attribuable à la molécule mère.

Excrétion :

Environ 94 % d’une dose radioactive de XELJANZ a été récupérée dans l’urine (80 %) et les fèces (14 %), la majorité de la radioactivité excrétée ayant été récupérée dans les 24 heures après l’administration de la dose.

Tableau 6 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de XELJANZ mesurés après l’administration de doses répétées de 10 mg 2 f.p.j. par voie orale ou d’une dose unique par voie i.v. chez des sujets humains
 

Administration par voie orale

Administration par voie intraveineuse

 

Cmax

(ng/mL)

t½

(h)

ASC(0-12 h)

(ng·h/mL)

Clairance

(L/h)

Volume de distribution (L)

Volontaires en santé

79,4

3,0

311

25

87

Patients

116

3,62

507

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d. = non disponible; Cmax = concentration plasmatique maximale; t½ = demi-vie d’élimination terminale; ASC0-12 = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, de 0 à 12 heures après l’administration

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) :

Les paramètres pharmacocinétiques, l’innocuité et l’efficacité de XELJANZ n’ont pas été établis chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Une analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a permis d’estimer que l’ASC d’un patient de 80 ans était moins de 5 % supérieure à celle d’un patient de 55 ans. Des 3315 patients qui ont été inscrits aux études de phase I à V, au total, 505 patients (15 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 71 patients (2 %) avaient 75 ans ou plus. La fréquence des infections graves chez les sujets de 65 ans ou plus traités par XELJANZ était supérieure à celle notée chez les sujets de moins de 65 ans. Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans la population de patients âgés en général, il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’il faut traiter des personnes âgées (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Sexe

On a estimé que, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les femmes présentaient une ASC de 7 % inférieure à celle des hommes selon les données d’une analyse pharmacocinétique populationnelle.

Race

Selon les données d’une analyse pharmacocinétique populationnelle, aucune différence importante (< 5 %) des ASC de XELJANZ n’a été observée entre les patients de race blanche, de race noire et d’origine asiatique. Toutefois, une fréquence d’effets indésirables plus élevée a été observée chez les patients d’origine asiatique. Par conséquent, XELJANZ doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voirMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Poids des patients

Une analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a révélé que l’exposition générale (ASC) à XELJANZ chez des patients dont le poids corporel se situe dans les extrêmes (40 kg, 140 kg) était comparable à celle notée chez un patient de 70 kg. Une relation pratiquement linéaire a été observée entre le poids corporel et le volume de distribution, ce qui a entraîné une concentration maximale (Cmax) plus élevée et une concentration minimale (Cmin) plus basse chez les patients de poids plus léger. Toutefois, cette différence n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente. On estime que la variabilité interindividuelle (coefficient de variation en %) de l’ASC de XELJANZ se situe à 27 % environ.

Insuffisance hépatique :

Les sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée présentaient des ASC supérieures de 3 % et de 65 %, respectivement, comparativement aux sujets en santé.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une insuffisance hépatique légère. La dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg, 1 fois par jour, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. XELJANZ n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations de patients.

Insuffisance rénale :

Les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave présentaient des ASC supérieures de 37 %, de 43 % et de 123 %, respectivement, comparativement aux sujets en santé.Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale, la contribution de la dialyse à la clairance totale de XELJANZ était relativement faible.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une insuffisance rénale légère. La dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg, 1 fois par jour, chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, y compris les cas d’insuffisance rénale terminale.

Au cours des essais cliniques, XELJANZ n’a pas été évalué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.

Polymorphisme génétique :

Les valeurs moyennes de la Cmaxet de l’ASC(0-∞) de XELJANZ chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19 (porteurs des allèles CYP2C19*2/*2, CYP2C19*2/*3 ou CYP2C19*3/*3) étaient supérieures de 15 % et de 17 % environ, respectivement, à celles des métaboliseurs normaux, indiquant que la CYP2C19 contribue faiblement à la clairance de XELJANZ.

Les effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de XELJANZ sont résumés à la figure 3 où sont présentées aussi les recommandations sur les réglages posologiques.

Figure 3 : Effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de XELJANZ

* L’administration de doses additionnelles après la dialyse n’est pas nécessaire.
ML = métaboliseur lent; IC = intervalle de confiance; PC = pharmacocinétique
Les valeurs de référence de comparaison relatives au poids, à l’âge, au sexe et à la race sont 70 kg, 55 ans, le sexe masculin et la race blanche, respectivement.
Les groupes de référence pour les données sur l’insuffisance rénale et hépatique sont les sujets ayant une fonction rénale et hépatique normale.
Le groupe de référence pour les données sur le polymorphisme génétique est représenté par les métaboliseurs rapides de la CYP2C19.

Stabilité Et Conservation

Conservez le produit entre 15 et 30 °C.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Comprimés : 5 mg (comprimés ronds blancs ou blanc cassé, pelliculés, à libération immédiate). Flacons de polyéthylène de haute densité contenant un dessiccatif et munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants. Flacons de 60 ou de 180 comprimés pelliculés. Plaquettes alvéolées en aluminium de 56 comprimés pelliculés.

Un comprimé contient : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. L’enrobage contient : HPMC 2910/hypromellose 6cP, lactose monohydraté, macrogol/PEG3350, dioxyde de titane et triacétine (triacétate de glycérol).

 

Numéro de contrôle : 197115
26 octobre 2016

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