XALKORI (crizotinib) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode d’action

Le crizotinib est une petite molécule qui inhibe sélectivement le récepteur tyrosine kinase (RTK) de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase, ou kinase des lymphomes anaplasiques) et ses variantes oncogènes (c.-à-d. résultant de la fusion du gène d’ALK avec d’autres gènes ou de certaines mutations d’ALK). Le crizotinib est aussi un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS (ROS1, c-ros) et du récepteur d’origine nantais (RON).

Pharmacodynamique

Dans les essais biochimiques, le crizotinib a produit une inhibition de l’activité kinase d’ALK, de ROS1 et de c-Met, laquelle était fonction de sa concentration, et dans les épreuves cellulaires, il a inhibé la phosphorylation et inactivé les phénotypes dépendant des kinases. Le crizotinib a exercé une activité inhibitrice puissante et sélective sur la croissance des lignées cellulaires tumorales dans lesquelles on observait une fusion d’ALK avec d’autres protéines (telles qu’EML4-ALK, issue de la fusion avec EML4 [echinoderm microtubule-associated protein-like-4] et NPM-ALK, issue de la fusion avec la nucléophosmine [NPM]), une fusion de ROS1 avec d’autres gènes, ou une amplification du locus du gène ALK ou MET, et a provoqué l’apoptose de ces lignées.

L’efficacité antitumorale du crizotinib, y compris son activité cytoréductrice marquée, a été démontrée chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs exprimant des protéines de fusion ALK et ROS1. Dans les tumeurs in vivo, l’efficacité antitumorale du crizotinib était proportionnelle à la dose et elle était corrélée à l’inhibition pharmacodynamique exercée sur la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4‑ALK ou NPM-ALK) et ROS1 (CD-74-ROS1 ou EZR-ROS1). Le crizotinib a également exercé une activité antitumorale marquée dans les études menées sur des souris ayant reçu des xénogreffes de tumeurs formées aux dépens de diverses lignées cellulaires NIH3T3 conçues pour exprimer les principales protéines de fusion ROS1 décelées dans les tumeurs humaines. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose administrée et a montré une corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation du récepteur ROS1 in vivo.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique de crizotinib à des patients à jeun, la médiane du temps écoulé jusqu’à l’atteinte de la concentration maximale (Tmax) a été de 4 heures (min.‑max. : 2-9,33 heures) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique clinique). L’exposition générale (Cmax, Cmin et ASCTτ) semble augmenter dans une plus grande mesure que proportionnellement à la dose lorsque le crizotinib est administré à raison de 200 à 300 mg 2 fois par jour. Avec la posologie biquotidienne, les concentrations ont atteint l’état d’équilibre en 15 jours, pour un rapport d’accumulation médian de 4,8 (min.-max. : 3-13), et sont demeurées stables. La biodisponibilité absolue moyenne du crizotinib s’est établie à 43 % (min.-max. : 32 %-66 %) après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg. Après l’administration d’une seule capsule de XALKORI à 250 mg à des volontaires sains, la médiane du Tmax a été de 5 heures, tandis que la moyenne géométrique de la Cmax et l’ASC du crizotinib ont été, respectivement, de 135 ng/mL et de 2887 ng·h/mL.

La prise d’un repas riche en lipides a entraîné une réduction d’environ 14 % de l’ASCinf et de la Cmax du crizotinib chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique de 250 mg. XALKORI peut être pris avec ou sans nourriture (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Distribution : La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) du crizotinib s’est chiffrée à 1772 L après l’administration d’une dose de 50 mg par voie intraveineuse, ce qui indique une distribution importante dans les tissus à partir du plasma. Dans les études non cliniques, les concentrations les plus élevées de crizotinib et de ses métabolites ont été observées dans le foie, l’uvée, la glande surrénale, l’intestin grêle et l’hypophyse.

In vitro, le taux de liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines est de 91 % et semble indépendant de la concentration du médicament. Des études in vitro laissent supposer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Biotransformation : Les études in vitro ont révélé que les isoenzymes CYP3A4/5 jouent un rôle essentiel dans la clairance métabolique du crizotinib. Les principales voies métaboliques chez l’humain étaient l’oxydation du cycle pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivis d’une conjugaison de phase II des métabolites O-désalkylés.

In vitro, l’effet inhibiteur du crizotinib lactame (M10, PF-06260182) sur les tyrosines kinases d’ALK et de c-Met est, respectivement, environ 2,5 et 7,7 fois moins puissant que celui du crizotinib. Le crizotinib O-désalkylé (M4, PF-03255243) et le crizotinib lactame O-désalkylé (M2, PF-06268935) sont inactifs contre ALK et c-Met.

Des études in vitro menées sur des microsomes humains ont montré que le crizotinib inhibe la CYP3A et la CYP2B6 en fonction du temps.

Élimination : Après l’administration orale d’une seule dose de 250 mg à des patients, la demi-vie terminale (t1/2) du crizotinib a été de 42 heures (coefficient de variation [CV] : 21 %); la clairance moyenne apparente (CL/F) a été de 100 L/h (CV : 50 %). Lorsque l’état d’équilibre a été atteint après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour (le jour 15 du cycle 1), la CL/F est apparue plus basse (65 L/h, CV de 56 %). Cette diminution de la clairance à l’état d’équilibre pourrait être attribuable à une auto-inhibition de la CYP3A par le crizotinib après l’administration de doses répétées.

Un retard de la clairance du crizotinib a été observé dans une étude non clinique; les t1/2 les plus longues se trouvaient dans les tissus suivants (min.‑max. : 576-118 heures) : œil, épididyme, testicule, peau foncée, cortex rénal et graisse brune.

À la suite de l’administration d’une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué à des sujets sains, 63 % de la dose ont été récupérés dans les selles et 22 % dans l’urine. Environ 53 % et 2,3 % de la dose se retrouvent, respectivement, dans les selles et l’urine sous forme inchangée.


Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : Le crizotinib est largement métabolisé dans le foie. Aux fins d’une étude clinique ouverte sans répartition aléatoire (étude 1012), on a recruté en s’appuyant sur la classification du NCI des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT > LSN et bilirubinémie totale ≤ LSN, ou bilirubinémie totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT), une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou une fonction hépatique normale (taux d’ASAT et bilirubinémie totale ≤ LSN), les sujets à la fonction hépatique normale ayant servi de témoins appariés pour les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Après l’administration de XALKORI à 250 mg 2 fois par jour, l’exposition générale au crizotinib à l’état d’équilibre était comparable chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 10) et chez ceux dont la fonction hépatique était normale (N = 8); les rapports des moyennes géométriques de la courbe de la concentration en fonction du temps, soit de l’exposition sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre (ASC24 h) et de la Cmax, étaient respectivement de 91,1 % et de 91,2 %. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc recommandé en présence d’une insuffisance hépatique légère.

Après l’administration de XALKORI à 200 mg 2 fois par jour, l’exposition générale au crizotinib était plus élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (N = 8) que chez ceux dont la fonction hépatique était normale (N = 9); les rapports des moyennes géométriques de l’ASC24 h et de la Cmax étaient respectivement de 150 % et de 144 %. Toutefois, l’exposition générale au crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée qui avaient reçu 200 mg 2 fois par jour était comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale qui avaient reçu 250 mg 2 fois par jour; les rapports des moyennes géométriques de l’ASC24 h et de la Cmax étaient respectivement de 114 % et de 109 %.

Les paramètres de l’exposition générale au crizotinib (l’ASC24 h et la Cmax) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (N = 6) qui avaient reçu XALKORI à 250 mg 1 fois par jour représentaient environ 64,7 % et 72,6 % respectivement de ceux des sujets qui présentaient une fonction rénale normale et qui avaient reçu 250 mg 2 fois par jour.

Il est donc recommandé d’ajuster la posologie de XALKORI en présence d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : L’exposition au crizotinib a été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min, n = 226) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min, n = 73) qui ont pris part aux études A8081001 et A8081005. Une évaluation basée sur l’état initial de la fonction rénale, déterminé par la CLcr, et sur les concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin) du crizotinib a révélé que, dans l’étude A8081001, les moyennes géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère (Cmin = 319 ng/mL, n = 35) ou modérée (Cmin = 338 ng/mL, n = 8) correspondaient à 105,10 % (IC à 90 % : 92,90-118,91 %) et à 111,41 % (IC à 90 % : 90,17-137,66 %), respectivement, de celles notées chez les patients dont la fonction rénale était normale (Cmin = 304 ng/mL, n = 44). Dans l’étude A8081005, les moyennes géométriques ajustées de la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre du crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Cmin = 311 ng/mL, n = 191) ou modérée (Cmin = 328 ng/mL, n = 65) correspondaient à 109,14 % (IC à 90 % : 102,08-116,68 %) et à 115,07 % (IC à 90 % : 104,08-127,23 %), respectivement, de celles notées chez les patients dont la fonction rénale était normale (Cmin = 285 ng/mL, n = 331). Les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques recueillies chez les sujets des études A8081001, A8081005 et A8081007 indiquent que la CLcr initiale n’a eu aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du crizotinib.

Une étude ouverte avec groupes parallèles et administration d’une dose unique (A8081020) a été menée afin d’évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sévère sur l’exposition au crizotinib. Huit sujets ayant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 mL/min) ont été appariés (1 pour 1) à 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (CLcr < 30 mL/min) selon leur âge (moyenne : 61 vs 63 ans), leur poids (moyenne : 84 vs 86 kg), leur race (6 Blancs et 2 Noirs vs 5 Blancs et 3 Noirs) et leur sexe (2 hommes et 6 femmes dans chaque groupe). Les sujets ont tous reçu une dose unique de crizotinib à 250 mg. Les résultats de l’étude A8081020 sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Résumé statistique des données sur l’exposition plasmatique au crizotinib chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale sévère
 
Abréviations : IC = intervalle de confiance; ASCinf. = aire sous la courbe en fonction du temps jusqu’à l’infini); ASCdern. = aire sous la courbe à la dernière mesure de la concentration; Cmax = concentration plasmatique maximale.
a.
Un sujet atteint d’insuffisance rénale sévère a été exclu de l’analyse en raison de vomissements survenus une heure après l’administration du médicament.
b.
Les rapports (et les IC à 90 %) sont exprimés en pourcentages.

Paramètre (unités)

Moyennes géométriques ajustées

Rapport des moyennes géométriques (test/référence)b

IC à 90 % pour le rapport

Test (Insuffisance rénale sévère)a

Référence (Fonction rénale normale)

ASCinf. (ng·h/mL)

2634

1467

179,48

(126,80-254,03)

ASCdern. (ng·h/mL)

2555

1402

182,18

(128,05-259,19)

Cmax (ng/mL)

114,5

85,20

134,34

(99,34-181,65)

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère, les valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le crizotinib ont augmenté de 79 % et de 34 %, respectivement, comparativement à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé de réduire la dose initiale de 50 % (250 mg une fois par jour) lorsque le crizotinib est administré à des patients qui présentent une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique, Populations particulières).

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min). D’après l’analyse pharmacocinétique décrite ci-dessus, aucun réglage de la dose initiale n’est recommandé en présence d’une atteinte rénale légère ou modérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

Âge : Selon les résultats d’une analyse des données pharmacocinétiques groupées des études A8081001, A8081005 et A8081007 portant sur 1214 patients dont l’âge moyen était de 51,8 ans (19-83 ans), l’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib. C’est pourquoi il n’est pas recommandé d’ajuster la dose initiale du crizotinib en fonction de l’âge.

Enfants (âge min.-max. : 2-22 ans) : On dispose de peu de données sur l’utilisation de XALKORI chez l’enfant. XALKORI a été évalué dans le cadre d’une étude de phase I/II auprès de 64 enfants et adolescents porteurs d’une tumeur solide ou atteints d’un LAGC, qui ont fait l’objet de prélèvements destinés à l’analyse pharmacocinétique, soit après l’administration de la première dose de XALKORI (n = 15), soit à l’état d’équilibre (n = 49). Les doses évaluées variaient entre 100 et 365 mg/m2 et ont été administrées 2 fois par jour. L’efficacité de XALKORI n’a pas été établie au sein de cette population pédiatrique.

Origine ethnique : Après l’administration de doses de 250 mg 2 fois par jour, la Cmax et l’ASCt du crizotinib à l’état d’équilibre étaient, respectivement, 1,57 fois (IC à 90 % : 1,16-2,13) et 1,50 fois (IC à 90 % : 1,10-2,04) plus élevées chez les patients asiatiques que chez les patients d’autres races. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était moins élevée chez les patients asiatiques (10 %) que chez les patients d’une autre race (17 %) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique clinique).