XALKORI (crizotinib) Mises En Garde Et Précautions

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Mises en garde et précautions importantes

  • Prolongation de l’intervalle QT et bradycardie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Hépatotoxicité, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Pneumopathie interstitielle (pneumonite), y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Perte de vision pouvant être sévère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
  • XALKORI n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

XALKORI (crizotinib) doit être utilisé uniquement sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.

Généralités

Détection de réarrangements d’ALK ou de ROS1

Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des anomalies du gène ALK ou du gène ROS1, selon le cas (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement avancé ou métastatique ALK-positif ou ROS1-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables.

Interactions médicamenteuses

Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité, car il peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, telle la rifampine, doit également être évité, car il peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’utilisation de substrats de la CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tel le pimozide, est à éviter (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dose oubliée

Si le patient saute une dose de crizotinib, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.

Effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine

Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 63 % des participants aux essais cliniques atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Le crizotinib s’est révélé génotoxique dans les études non cliniques (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité et toxicologie de la reproduction et tératologie).

On n’a pas étudié le potentiel carcinogène du crizotinib.

Système cardiovasculaire

Bradycardie

Une bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements, hypotension) peut survenir chez les patients traités par XALKORI. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, une bradycardie est survenue chez 13 % de ceux qui étaient traités par XALKORI. Au total, 16 % des patients dont les signes vitaux ont été évalués au moins une fois après le départ présentaient une fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute. Durant l’étude A8081014, une syncope de grade 3 s’est produite chez 0,6 % des patients sous XALKORI et chez 1,2 % des patients sous chimiothérapie. Au cours de l’étude A8081007, ce type de syncope s’est produit chez 3,5 % des patients sous XALKORI, et aucun cas n’a été signalé chez les patients sous chimiothérapie. Il peut falloir plusieurs semaines après l’amorce du traitement pour que le médicament provoque un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). La prudence est de mise chez les patients qui, au départ, présentent une bradycardie (< 60 battements par minute), ou qui ont des antécédents de syncope ou d’arythmie, la maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque. L’emploi du crizotinib en association avec d’autres médicaments bradycardiques (p. ex., les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, tels que le vérapamil et le diltiazem, ainsi que la clonidine et la digoxine) est à éviter dans la mesure du possible en raison du risque accru de bradycardie symptomatique. Surveiller régulièrement la fréquence cardiaque et la tension artérielle (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Il faut interrompre définitivement le traitement par XALKORI si celui-ci a entraîné une bradycardie symptomatique qui menace le pronostic vital. Si un médicament concomitant contribue à la bradycardie et que son administration est interrompue, cesser temporairement le traitement par XALKORI jusqu’à la disparition des symptômes de bradycardie ou jusqu’à ce que le patient affiche une fréquence cardiaque d’au moins 60 battements par minute. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une bradycardie asymptomatique. Pour la prise en charge des patients qui présentent une bradycardie symptomatique, voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et Surveillance et épreuves de laboratoire.

Prolongation de l’intervalle QT

Des cas de prolongation de l’intervalle QTc sans arythmie ont été observés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique).

Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la concentration (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Une prolongation de l’intervalle QT (tous grades confondus) a été observée chez 3,7 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif qui ont participé aux études. La valeur de l’intervalle QTcF a été de 500 ms ou plus lors d’au moins deux ECG chez 2,1 % des patients qui ont subi au moins un ECG après le départ; par ailleurs, une augmentation maximale du QTcF (par rapport à la valeur initiale) dépassant 60 ms a été observée chez 5,0 % des patients ayant subi un ECG au départ et au moins un autre ECG par la suite. Par conséquent, XALKORI doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents de prolongation de l’intervalle QTc, qui y sont prédisposés, ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT. Il faut envisager de surveiller périodiquement les taux d’électrolytes et l’intervalle QTc à l’ECG pendant le traitement par XALKORI. Si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms (grade 3), il faut reporter l’administration de XALKORI jusqu’à ce qu’il s’abaisse à ≤ 470 ms (grade ≤ 1), puis reprendre le traitement à une dose réduite, soit 200 mg 2 fois par jour. Une interruption définitive du traitement par XALKORI est recommandée si la prolongation du QTc atteint le grade 4 (QTc ≥ 500 ms [ou variation > 60 ms par rapport aux valeurs initiales] et torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe; ou signes/symptômes d’arythmie grave) (voir Modification de la dose et EFFETS INDÉSIRABLES).

Le risque d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, est accru en cas de prolongation de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes sont une forme de tachyarythmie ventriculaire polymorphe. Généralement, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de la prolongation de QTc qu’entraîne le médicament. Une torsade de pointes peut être asymptomatique ou encore, le sujet peut avoir des étourdissements ou des palpitations, faire une syncope ou des convulsions. Des torsades de pointes soutenues peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire pour aboutir à la mort subite par arrêt cardiaque. Le traitement par XALKORI n’est pas recommandé chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). On doit maîtriser l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie avant d’amorcer un traitement par XALKORI.

Il faut être particulièrement vigilant lorsqu’on administre XALKORI à des patients dont le risque de torsades de pointes est plus élevé que la normale sous l’effet de médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc.

Dans la population générale, les facteurs de risque de torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter : le fait d’être une femme, l’âge avancé (≥ 65 ans); un intervalle QT/QTc déjà plus long que la normale; la présence de variantes génétiques ayant un effet sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, particulièrement le phénotype du syndrome du QT long congénital; les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge de 50 ans; les cardiopathies; les antécédents d’arythmie; les déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie); la bradycardie; les accidents neurologiques aigus (p. ex., hémorragie cérébrale ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); les carences alimentaires; le diabète; et les atteintes du système nerveux autonome.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments allongeant l’intervalle QT/QTc doivent informer les patients de la nature des variations électrocardiographiques que ces médicaments peuvent causer et de leurs conséquences, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses établies ou prévisibles, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des mesures de prise en charge du risque et de toute autre considération pertinente concernant l’utilisation du médicament.

Le crizotinib est un antagoniste fonctionnel des courants sodiques, potassiques et calciques (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmaco-innocuité).

Accidents thrombotiques

Une thrombose veineuse profonde a été observée chez 4,2 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif ayant pris part aux essais cliniques. Deux patients (< 1 %) ont subi des effets indésirables de grade 5 liés au traitement, soit une coagulation intravasculaire disséminée chez l’un, et une thrombose veineuse profonde chez l’autre (voir EFFETS INDÉSIRABLES). XALKORI doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’accident thrombotique. XALKORI n’a pas fait l’objet d’études chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, une angine sévère/instable, un pontage coronarien ou le pontage d’une artère périphérique, une insuffisance cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire, au cours des 3 derniers mois précédant le traitement.

Dysfonction cardiaque

Des cas d’insuffisance cardiaque sévère, potentiellement mortelle ou fatale ont été signalés parmi les effets indésirables durant les études cliniques ayant porté sur XALKORI et durant la pharmacovigilance. Il faut surveiller les patients recevant un traitement par XALKORI, qu’ils aient un trouble cardiaque préexistant ou non, afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, tel qu’un œdème, une dyspnée, un gain de poids rapide attribuable à une rétention liquidienne et une douleur thoracique. Par ailleurs, la prise de XALKORI a été associée à des cas d’œdème et de dyspnée dans les essais cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une réduction de la dose, l’interruption du traitement ou l’abandon de celui-ci sont autant de solutions appropriées envisageables en cas d’apparition de tels symptômes. Il convient d’envisager le recours aux techniques d’imagerie cardiaque pour surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement par XALKORI.

Appareil digestif

Les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents au cours des essais cliniques sur le CPNPC étaient les nausées (57 %), la diarrhée (54 %), les vomissements (51 %) et la constipation (43 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La plupart des effets étaient d’intensité légère à modérée. La médiane du temps écoulé avant l’apparition des nausées et des vomissements était de 3 jours, et la fréquence de ces effets a diminué après 3 semaines de traitement. Leur prise en charge s’est faite au moyen de l’interruption du traitement en cours, de la réduction de la dose ou de l’application d’un traitement médical standard. Les mesures de soutien peuvent comprendre l’utilisation d’antiémétiques. Pendant les essais cliniques, les antiémétiques les plus souvent utilisés étaient l’ondansétron et la prochlorpérazine. Les laps de temps médians écoulés avant l’apparition des épisodes de diarrhée et de constipation étaient de 13 et de 17 jours, respectivement. Les mesures de soutien en cas de diarrhée et de constipation peuvent comprendre l’utilisation d’antidiarrhéiques ou de laxatifs courants, respectivement.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Dans les essais cliniques menés auprès des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, 2 des 1722 patients (0,1 %) traités par XALKORI ont présenté une hépatotoxicité mortelle causée par le médicament, y compris l’insuffisance hépatique. Des cas d’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à au moins 2 fois la LSN, sans élévation significative du taux de phosphatases alcalines (loi de Hy), ont été observés chez 8 patients (< 1 %) traités par XALKORI au cours des essais cliniques. Des hausses des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et 4 ont été observées chez 11 % et 6 % des patients, respectivement. Dix-sept patients (1 %) ont dû abandonner le traitement de façon permanente en raison de l’élévation du taux des transaminases. Les élévations du taux des transaminases sont généralement survenues au cours des 2 premiers mois de traitement par XALKORI. Il faut vérifier la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale, toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis une fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en présence d’une élévation de grade 2, 3 ou 4 du taux des transaminases (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Système nerveux

Une neuropathie, toutes origines confondues (sensorielle ou motrice; voir EFFETS INDÉSIRABLES), généralement de grade 1 ou 2, a été observée chez 25 % des patients traités par XALKORI. Le temps médian écoulé avant l’apparition d’une neuropathie était de 91 jours. Les modes de prises en charge efficaces étaient l’interruption de la prise du médicament, accompagné ou non d’une réduction de la dose. Des étourdissements (25 %) et une dysgueusie (21 %), généralement de grade 1, ont aussi été signalés souvent dans ces études.

Une hémorragie cérébrale a été signalée chez 7 des 1722 patients (0,4 %) atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif. Trois (3) cas ont été mortels. Une hémorragie du système nerveux central est aussi survenue chez 2 enfants prenant du crizotinib dans le cadre d’un essai de phase I/II mené auprès d’une population pédiatrique, qui avaient déjà été traités pour une tumeur intracrânienne primitive (indication non approuvée), causant la mort de l’un d’eux.

Neutropénie et leucopénie

Durant les études cliniques sur le crizotinib, des épisodes de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été signalés très fréquemment (12 %) chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, et des épisodes de leucopénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés fréquemment (3 %; voir EFFETS INDÉSIRABLES). Moins de 0,5 % des participants aux études cliniques sur le crizotinib ont eu des épisodes de neutropénie fébrile. Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

Troubles de la vision

Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 63 % des patients traités par XALKORI dans le cadre d’études cliniques portant sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. En tout, 1084 patients ont été aux prises avec des troubles de la vision, et dans 95 % des cas, ces effets indésirables d’ordre visuel étaient de grade 1. Chez 5 patients (0,3 %), l’effet indésirable visuel était de grade 3, et chez 1 patient (0,1 %), il était de grade 4. Il a fallu interrompre le traitement en raison d’un trouble de la vision chez 7 patients (0,4 %) et réduire la dose chez 2 patients (0,1 %). Il n’y a eu aucun cas d’abandon définitif du traitement motivé par des troubles de la vision chez les 1722 patients traités par le crizotinib.

Dans les études A8081007 et A8081014, la fréquence des troubles visuels était plus élevée chez les patients qui ont reçu XALKORI que chez ceux qui ont reçu une chimiothérapie, d’après les réponses au questionnaire VSAQ-ALK d’évaluation des symptômes visuels. En général, ces troubles de la vision sont apparus au cours de la première semaine de traitement. La majorité des patients des groupes XALKORI des études A8081007 et A8081014 (> 50 %) ont signalé des troubles visuels dont la fréquence variait entre 4 et 7 jours par semaine, qui pouvaient durer jusqu’à 1 minute et qui n’avaient que de légères répercussions, voire aucune répercussion (scores de 0 à 3 sur 10), sur leurs activités quotidiennes, selon les réponses au questionnaire VSAQ-ALK.

Il faut envisager une évaluation ophtalmologique si un trouble de la vision persiste ou s’aggrave. Les patients qui présentent un trouble de la vision doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir TOXICOLOGIE).

Perte de vision sévère

Dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, l’incidence de la perte de vision de grade 4 s’est établie à 0,2 % (4/1722). Il a été signalé que l’atrophie optique et un trouble du nerf optique pourraient être à l’origine de la perte de vision.

Mettre fin au traitement par XALKORI en présence d’une perte de vision sévère récente (valeur optimale de l’acuité visuelle corrigée inférieure à 20/200 pour un œil ou les deux yeux). Procéder à une évaluation ophtalmologique comprenant la détermination de la valeur optimale de l’acuité visuelle corrigée, des photographies de la rétine, la mesure du champ visuel, la tomographie par cohérence optique (OCT) et toute autre épreuve jugée nécessaire en pareil cas. On ne dispose pas de données suffisantes pour caractériser les risques que comporte la reprise du traitement par XALKORI en cas de perte de vision sévère; la décision doit donc être prise en regard des bienfaits possibles pour le patient.

Fonction rénale

Des kystes rénaux, le plus souvent complexes, ont été signalés chez 3 % des patients traités par XALKORI dans le cadre des études cliniques sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. Les résultats de leurs analyses d’urine ne montraient pas d’anomalies cliniquement pertinentes, et les patients ne présentaient pas d’insuffisance rénale, mais un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains patients. L’importance de cette observation n’a pas été établie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La présence de kystes rénaux a été associée à un arrêt définitif du traitement chez 3 patients (0,2 %). Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée en cas d’apparition de kystes rénaux.

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère, menaçant le pronostic vital ou mortelle peut survenir chez les patients traités par XALKORI. Dans les essais cliniques sur le CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, 2,9 % des patients sous XALKORI ont été atteints d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite tous grades confondus, 1,1 % a été atteint d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite de grade 3 ou 4 et 8 (0,5 %) ont été atteints d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite mortelle. Ces cas ont généralement été observés dans les 3 mois suivant le début du traitement. Il convient de surveiller l’apparition de symptômes pulmonaires évoquant une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Le cas échéant, il faut écarter les autres causes possibles et interrompre le traitement par XALKORI tant que cette question n’a pas été élucidée. Les patients qui obtiennent un diagnostic de pneumopathie interstitielle/pneumonite liée au traitement doivent cesser définitivement de prendre XALKORI (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose et EFFETS INDÉSIRABLES).

Reproduction/fonction sexuelle

Fertilité

Selon les résultats obtenus relativement aux organes reproducteurs dans les études de toxicologie, le traitement par le crizotinib pourrait altérer la fécondité masculine et féminine (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des femmes enceintes. XALKORI peut nuire au fœtus quand il est administré à une femme enceinte. Le crizotinib s’est révélé fœtotoxique mais pas tératogène chez les rates et les lapines gravides (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité, toxicologie de la reproduction et tératologie).

Par conséquent, il faut avertir les femmes capables de procréer d’éviter de devenir enceintes durant un traitement par XALKORI. Une méthode de contraception convenable doit être utilisée pendant le traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement.

Si le médicament est administré durant la grossesse ou que la patiente, ou la partenaire du patient, devient enceinte durant un traitement par ce médicament, il faut la prévenir des dangers possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.

Femmes qui allaitent

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée de XALKORI n’a été menée auprès des femmes qui allaitent. On ignore si le crizotinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez l’humain. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel chez l’humain et comme l’exposition au crizotinib pourrait nuire au nourrisson allaité, il faut choisir entre l’allaitement et l’administration de XALKORI, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE).

Hommes

Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception convenable pendant toute la durée du traitement et au moins 90 jours après la fin du traitement. Si la partenaire du patient devient enceinte durant le traitement par XALKORI, il faut prévenir le patient et sa partenaire des dangers possibles pour le fœtus et de la possibilité d’un avortement spontané.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de XALKORI n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Les études de toxicologie ont révélé une diminution de l’ostéogenèse dans les os longs en croissance chez les rats impubères (voir PARTIE II, TOXICOLOGIE). On n’a pas évalué, chez les animaux impubères, d’autres effets toxiques potentiellement préoccupants pour les enfants.

On dispose de peu de données sur l’utilisation de XALKORI chez l’enfant. L’emploi de XALKORI a été évalué auprès de 64 enfants et adolescents (âge min.-max. : 2,6-22 ans) atteints d’une tumeur solide ou d’un LAGC avancés récidivants/réfractaires dans le cadre d’une étude de phase I/II visant à examiner la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la marge d’innocuité/tolérabilité et l’activité antitumorale de cet agent. L’efficacité de XALKORI n’a pas été établie au sein de cette population pédiatrique. Durant cette étude, une hémorragie du système nerveux central a été signalée chez 2 enfants qui avaient déjà été traités pour une tumeur intracrânienne primitive (indication non approuvée), causant la mort de l’un d’eux.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Des 171 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI lors de l’étude A8081014, 22 (13 %) avaient 65 ans ou plus, et 26 des 109 patients (24 %) qui sont passés du groupe chimiothérapie au groupe XALKORI avaient 65 ans ou plus. Dans l’étude A8081007, 27 des 172 patients (16 %) atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI avaient 65 ans et plus. Dans les études A8081001 et A8081005, 22 des 154 patients (14 %) et 173 des 1063 patients (16 %), respectivement, avaient 65 ans ou plus. La fréquence d’effets indésirables était généralement comparable chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant été traités par XALKORI, qu’ils aient moins de 65 ans ou qu’ils soient plus âgés (mais il y avait peu de patients de plus de 65 ans), sauf pour ce qui est de l’œdème et de la constipation, qui ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus dans l’étude - A8081014. Sur les 53 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif ayant pris part à l’étude A8081001 à un seul groupe de traitement, 15 patients (28 %) avaient 65 ans et plus. En général, les fréquences des effets indésirables observés chez les patients traités par XALKORI âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus étaient comparables, exception faite des cas de dysgueusie et de nausées liés au traitement, qui ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différence sur le plan de l’innocuité ni de l’efficacité entre ces patients et ceux de moins de 65 ans. Aucun réglage de la dose initiale n’est nécessaire chez les personnes de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Le traitement par XALKORI doit être administré avec prudence aux insuffisants hépatiques. D’après une étude clinique, aucun ajustement de la dose initiale de XALKORI n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT > LSN et bilirubinémie totale ≤ LSN, ou bilirubinémie totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 × LSN mais ≤ 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 200 mg 2 fois par jour. La dose initiale recommandée en présence d’une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) est de 250 mg 1 fois par jour (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique, la dose initiale de XALKORI doit être réduite de 50 % (250 mg une fois par jour) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLcr] < 30 mL/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse. Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60 à 89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30 à 59 mL/min) (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (CLcr < 30 mL/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Détection de réarrangements d’ALK ou de ROS1

Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des anomalies du gène ALK ou du gène ROS1 (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement avancé ou métastatique ALK-positif ou ROS1-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables.

Surveillance de la fonction rénale

Il faut doser la créatinine au début du traitement par XALKORI, puis de façon périodique pendant le traitement.

Une surveillance périodique par des tests d’imagerie et des analyses d’urine doit être envisagée en cas d’apparition de kystes rénaux.

Surveillance de la fonction hépatique

Des épreuves de la fonction hépatique, y compris la mesure du taux d’ALAT et de la bilirubine totale, doivent être réalisées avant le début du traitement par XALKORI et toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis répétées une fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique; on doit refaire les épreuves plus fréquemment en cas de hausse de grades 2, 3 ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.

Surveillance de l’innocuité cardiaque

On doit surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle des patients traités par XALKORI. Il convient de réaliser des évaluations électrocardiographiques avant le début du traitement par XALKORI, puis de les répéter périodiquement pendant la durée du traitement, afin de déceler toute diminution de la fréquence cardiaque ou prolongation de l’intervalle QTc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire; EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut envisager de consulter un cardiologue lors des évaluations de l’intervalle QT afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées.

Il faut doser les électrolytes (calcium, potassium et magnésium) au début du traitement par XALKORI, puis de façon périodique pendant le traitement, particulièrement chez les patients présentant un risque d’anomalie électrolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’hypocalcémie, l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant l’administration de XALKORI.

Surveillance des paramètres hématologiques

Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).