XALKORI (crizotinib) Interactions Médicamenteuses

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Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A et un inhibiteur de la CYP2B6. C’est aussi un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L’hydrosolubilité du crizotinib dépend du pH. Des interactions médicamenteuses ont été observées lors de la co-administration de crizotinib et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A, d’un inducteur puissant de la CYP3A ou d’un substrat de la CYP3A. Des interactions médicamenteuses sont également possibles lorsque le crizotinib est administré avec d’autres médicaments ayant pour effet d’allonger l’intervalle QTc ou de diminuer la fréquence cardiaque. Les interactions observées et les précautions à prendre sont présentées ci‑après.

Interactions médicament-médicament

Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de crizotinib

Inhibiteurs de la CYP3A

Le crizotinib est principalement métabolisé par la CYP3A. Ainsi, l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A et de XALKORI peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. L’administration concomitante d’une seule dose de 150 mg de crizotinib par voie orale en présence de kétoconazole (200 mg 2 fois par jour), inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’exposition générale au crizotinib, l’ASCinf et la Cmaxde ce dernier étant approximativement multipliées par 3,2 et par 1,4, respectivement, par rapport aux valeurs observées lorsque le crizotinib était administré seul. L’administration concomitante de XALKORI (250 mg 1 fois par jour) et d’itraconazole (200 mg 1 fois par jour), inhibiteur puissant de la CYP3A, a entraîné une augmentation de l’exposition générale au crizotinib à l’état d’équilibre. L’ASCtauet la Cmax de ce dernier à l’état d’équilibre étaient approximativement multipliées par 1,6 et par 1,3, respectivement, par rapport aux valeurs observées lorsque XALKORI était administré seul. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine et voriconazole (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Des simulations réalisées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique physiologique ont permis de prédire une augmentation de 17 % de l’ASC du crizotinib à l’état d’équilibre après un traitement par des inhibiteurs modérés de la CYP3A (diltiazem ou vérapamil). On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre le crizotinib en concomitance avec des inhibiteurs modérés de la CYP3A.

Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique de crizotinib

Inducteurs de la CYP3A

L’emploi concomitant de crizotinib et d’un inducteur de la CYP3A peut faire diminuer la concentration plasmatique de crizotinib. Ainsi, l’administration concomitante du crizotinib (250 mg 2 fois par jour) et de la rifampine (600 mg 1 fois par jour), inducteur puissant de la CYP3A, a entraîné des diminutions de 84 % et de 79 %, respectivement, de l’ASCtau et de la Cmax du crizotinib à l’état d’équilibre, par rapport aux valeurs observées lorsque ce médicament était administré seul. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

L’hydrosolubilité du crizotinib dépend du pH : plus ce dernier est élevé (moins le milieu est acide), moins le crizotinib est soluble. Le rapport des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) de l’exposition totale au crizotinib (ASCinf) était de 89,81 % (79,05 % à 102,03 %) après l’administration de crizotinib à 250 mg, par rapport à l’administration de crizotinib à 250 mg et d’ésoméprazole (40 mg 1 fois par jour pendant 5 jours). D’après la variation de l’exposition totale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie initiale lorsque le crizotinib est administré en concomitance avec des agents qui augmentent le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides).

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le crizotinib

Substrats de la CYP3A

Le crizotinib a été reconnu comme un inhibiteur de la CYP3A in vitro et in vivo. L’administration concomitante de crizotinib et d’un substrat de la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ce dernier. Après l’administration de crizotinib à 250 mg 2 fois par jour pendant 28 jours à des patients cancéreux, l’ASCinf du midazolam administré par voie orale a été multipliée par 3,65 (IC à 90 % : 2,63 à 5,07) par rapport aux valeurs obtenues lorsque ce médicament est administré seul, ce qui porte à croire que le crizotinib est un inhibiteur modéré de la CYP3A.

La prudence est de mise lors de l’administration de crizotinib en concomitance avec des médicaments qui sont métabolisés essentiellement par la CYP3A, particulièrement ceux dont l’indice thérapeutique est étroit, dont les suivants : alfentanil, cyclosporine, fentanyl, quinidine, sirolimus et tacrolimus. Il faut éviter la co-administration de crizotinib et de substrats de la CYP3A qui ont un indice thérapeutique étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine et le pimozide.

Substrats de la CYP2B6

Le crizotinib est un inhibiteur de la CYP2B6 in vitro. Par conséquent, l’administration concomitante d’un médicament qui est métabolisé essentiellement par la CYP2B6 risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.

Autres substrats des isoenzymes du CYP

D’après les essais in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses d’importance clinique se produisent en raison de l’inhibition par le crizotinib de la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP2D6.

Les résultats d’essais menés in vitro sur des hépatocytes d’origine humaine indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses se produisent en raison d’un effet inducteur du crizotinib sur la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP3A (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Administration concomitante des substrats des isoenzymes UGT

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur compétitif des isoformes UGT1A1 et UGT2B7 de l’enzyme UGT, à des valeurs CI50 de 5,3 mcM et de 6,9 mcM, respectivement. Par conséquent, le crizotinib pourrait accroître la concentration plasmatique des médicaments qui sont métabolisés principalement par les isoenzymes UGT1A1 (p. ex., le raltégravir et l’irinotécan) ou UGT2B7 (p. ex., la morphine et la naloxone) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Substrats de la P-gp

Le crizotinib est un inhibiteur de la P-gp in vitro. Par conséquent, l’administration concomitante d’un substrat de la P‑gp risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier.

Substrats des OCT

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de l’OCT1 (CI50 = 2,4 mcM) et de l’OCT2 (CI50 = 0,22 mcM). Il est donc possible que le crizotinib entraîne une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont des substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Médicaments réduisant la fréquence cardiaque

Une bradycardie a été signalée chez des patients traités par XALKORI (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Dans la mesure du possible, il faut éviter d’employer le crizotinib avec d’autres médicaments bradycardiques (p. ex., bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques, inhibiteurs de la cholinestérase et modulateurs des récepteurs de sphingosine‑1‑phosphate), entres autres l’aténolol, le vérapamil, le diltiazem, la clonidine et la digoxine, compte tenu du risque accru de bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements et hypotension).

La co-administration de XALKORI et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT est à éviter dans la mesure du possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; et EFFETS INDÉSIRABLES, Électrocardiographie et hémodynamique). Les médicaments dont l’emploi a été lié à une prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou à l’apparition de torsades de pointes sont énumérés ci-dessous, mais la liste n’est pas exhaustive. Les classes chimiques ou pharmacologiques sont citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en cause dans la prolongation de l’intervalle QT ou QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :

  • antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
  • antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
  • antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
  • antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
  • antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]);
  • opioïdes (p. ex., méthadone);
  • antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
  • quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
  • pentamidine;
  • antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
  • antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
  • dompéridone;
  • antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) p. ex., dolasétron, ondansétron);
  • inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib, vandétanib);
  • inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat);
  • agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Médicaments agissant sur les électrolytes

L’emploi concomitant de XALKORI et de médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes est à éviter dans la mesure du possible. Exemples de tels médicaments :

  • diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés;
  • laxatifs et lavements;
  • amphotéricine B;
  • corticostéroïdes à fortes doses.

La liste ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec XALKORI n’est pas complète. On doit consulter les sources d’information courante afin de se renseigner sur les médicaments récemment homologués qui réduisent la fréquence cardiaque, prolongent l’intervalle QT/QTc ou diminuent les taux d’électrolytes, de même que sur la découverte récente de tels effets dans des médicaments plus anciens.

Interactions médicament-aliment

Comme le pamplemousse exerce un effet inhibiteur sur la CYP3A4, son ingestion durant un traitement par XALKORI peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. La consommation de pamplemousses, de jus de pamplemousse, de produits renfermant des extraits de ce fruit, de caramboles, de grenades, d’oranges de Séville ou d’autres fruits semblables dont on sait qu’ils inhibent la CYP3A4 doit être évitée pendant un traitement par XALKORI.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur puissant de la CYP3A4. Son administration en concomitance avec XALKORI peut réduire les concentrations plasmatiques du crizotinib. Le millepertuis est déconseillé durant le traitement par XALKORI.

Effets du médicament sur le style de vie

Des troubles de la vision considérés comme liés au traitement par XALKORI, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 1038 des 1669 patients (62 %) qui ont participé aux études cliniques. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine.