XALKORI (crizotinib) Effets Indésirables

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Aperçu des effets indésirables du médicament

Les données présentées ci-dessous portent sur 1669 patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif ayant été exposés à XALKORI au cours d’études de phase III à répartition aléatoire (A8081007 et A8181014) ou d’essais à un seul groupe de traitement (A8081001 et A8081005) et sur 53 patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif ayant participé à l’étude 1001 à un seul groupe de traitement, soit sur 1722 patients en tout. Les patients ont reçu ce médicament par voie orale à une dose initiale de 250 mg, 2 fois par jour, de façon continue.

Les effets indésirables les plus graves du médicament chez les 1722 patients atteints de CPNPC avancé ALK‑positif ou ROS1-positif sont l’hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle/pneumonite et la prolongation de l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets indésirables de toutes causes les plus fréquents (≥ 10 %) chez les patients traités par XALKORI étaient : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, élévation du taux des transaminases, fatigue, diminution de l’appétit, infection des voies respiratoires supérieures, étourdissements, neuropathie, toux, dyspnée, neutropénie, dysgueusie, douleur abdominale, céphalées, pyrexie, douleur thoracique, dorsalgie, anémie, leucopénie, stomatite, asthénie, éruption cutanée, bradycardie, insomnie, douleur dans les extrémités, progression de la maladie et arthralgie.

Une bradycardie toutes causes confondues apparue en cours de traitement a été observée chez 219 des 1722 patients (13 %) traités par XALKORI dans le cadre des études cliniques portant sur le CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif. La majorité de ces cas était de grade 1 ou 2. Au total, 259 des 1666 patients (16 %) dont les signes vitaux ont été évalués au moins une fois après le départ présentaient une fréquence cardiaque < 50 battements par minute.

Dans l’ensemble des essais cliniques qui ont été menés sur XALKORI, à peu près 2100 patients ont reçu ce médicament à une dose initiale de 250 mg 2 fois par jour, pour traiter différents types de cancers, dont le plus fréquent était le CPNPC. Le tableau d’innocuité observé chez ces patients concorde avec celui qu’on a observé chez les 1722 patients atteints de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

CPNPC métastatique ALK-positif n’ayant jamais fait l’objet d’un traitement – Étude A8081014

Les données du tableau 1 ont été recueillies auprès de 343 patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif qui n’avaient jamais fait l’objet d’un traitement général pour leur cancer avancé et qui ont été recrutés pour une étude multicentrique ouverte à répartition aléatoire et avec comparaison à un traitement actif (étude A8081014).

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081014 comprenait 171 patients ayant reçu XALKORI et 169 patients ayant reçu une chimiothérapie (91 sous pemetrexed-cisplatine et 78 sous pemetrexed-carboplatine).

La durée médiane du traitement à l’étude était de 10,9 mois chez les patients recevant XALKORI et de 4,1 mois chez les patients recevant une chimiothérapie (le nombre de cycles ne devait pas dépasser 6). La durée médiane du traitement était de 5,2 mois chez les patients qui ont reçu XALKORI après avoir été soumis à la chimiothérapie. Chez les 343 patients qui, après répartition aléatoire, ont reçu le traitement à l’étude (340 en ont reçu au moins 1 dose), l’âge médian était de 53 ans; 87 % des patients du groupe XALKORI et 81 % des patients du groupe chimiothérapie avaient moins de 65 ans. Au total, 61 % des patients sous XALKORI et 63 % des patients sous chimiothérapie étaient des femmes. La proportion d’Asiatiques dans la population à l’étude était de 45 % dans le groupe XALKORI et de 47 % dans le groupe chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %), toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : troubles de la vision, diarrhée, nausées, œdème, vomissements, constipation, élévation du taux des transaminases, diminution de l’appétit, fatigue, dysgueusie, neutropénie, neuropathie, étourdissements, bradycardie, dyspepsie et éruption cutanée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) de grade 3 ou 4, toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : élévation du taux des transaminases, neutropénie, fatigue, diminution de l’appétit, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, leucopénie, neuropathie et bradycardie.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 58 patients (33,9 %) du groupe XALKORI et 47 patients (27,8 %) du groupe chimiothérapie. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent chez les patients traités par XALKORI étaient la dyspnée (4,1 %) et l’embolie pulmonaire (2,9 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 2,3 % des patients sous XALKORI; il s’agissait de choc septique, d’insuffisance respiratoire aiguë et d’acidocétose diabétique.

Il a fallu réduire la posologie à cause d’effets indésirables chez 11 patients (6,4 %) traités par XALKORI, et les effets le plus souvent en cause étaient les nausées (1,8 %) et l’élévation du taux des transaminases (1,8 %).

Il a fallu cesser d’administrer temporairement ou définitivement le médicament chez 44,3 % des patients. Les effets indésirables le plus souvent en cause dans ces cas étaient les suivants : neutropénie (8,2 %), hausse du taux d’alanine aminotransférase (6,0 %), vomissements (4,8 %), nausées (4,1 %), hausse du taux d’aspartate aminotransférase (3,8 %), pneumonie (3,2 %), dyspnée (2,6 %), diminution de la numération des neutrophiles (2,5 %), fatigue (2,1 %), leucopénie (1,7 %), œdème périphérique (1,7 %), diarrhée (1,4 %), pyrexie (1,3 %), diminution de l’appétit (1,1 %) et douleur abdominale haute (1,0 %).

Au cours de cette étude, 4,1 % des patients ont mis définitivement fin au traitement par XALKORI à cause de l’évolution de la maladie, et 8,2 %, à cause d’un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont entraîné le plus souvent l’interruption permanente du traitement par XALKORI étaient l’élévation du taux des transaminases (1,2 %), l’hépatotoxicité (1,2 %) et la pneumopathie interstitielle (1,2 %).

Le tableau 1 résume les effets indésirables courants survenus chez les patients ayant reçu XALKORI et ceux ayant reçu la chimiothérapie dans le cadre de l’étude A8081014.

Tableau 1. Effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif n’ayant jamais été traités auparavant et ayant reçu du crizotinib ou une chimiothérapie lors de l’étude A8081014 de phase III à répartition aléatoire*
 
Abréviations : N = nombre total de patients; n = nombre de patients répondant aux critères prédéfinis.
*
Les pourcentages d’effets indésirables sont fondés sur les données recueillies jusqu’au 30 novembre 2013, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies jusqu’au 15 juillet 2014.
Les termes qui décrivent la même affection ou le même concept médical ont été regroupés pour désigner un seul effet indésirable dans le tableau ci-dessus. Les différents termes utilisés pour décrire les effets indésirables survenus durant l’étude jusqu’à la date limite de collecte des données et qui sont regroupés sous les termes employés dans le tableau figurent entre parenthèses ci-dessous.
a
Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, baisse de la numération des neutrophiles).
b
Leucopénie (leucopénie, baisse de la numération des globules blancs).
c
Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale).
d
Troubles de la vision (diplopie, photophobie, photopsie, vision brouillée, perte d’acuité visuelle, déficit du champ visuel, déficience visuelle, corps flottants dans le vitré).
e
Œsophagite (œsophagite, ulcère de l’œsophage).
f
Œdème (œdème du visage, œdème généralisé, enflure localisée, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire).
g
On n’a signalé aucun cas d’insuffisance hépatique au cours de l’étude 1014.
h
Élévation du taux des transaminases (hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de gamma glutamyl-transférase, anomalie de la fonction hépatique, hausse du taux des transaminases).
i
Baisse du taux sanguin de testostérone (hypogonadisme).
j
Neuropathie (dysesthésie, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, trouble sensoriel).
k
Étourdissements (troubles de l’équilibre, étourdissements, étourdissements orthostatiques, présyncope).
l
Kyste rénal (kyste rénal).
m
Hausse de la créatininémie (hausse de la créatininémie).
n
Pneumopathie interstitielle (pneumopathie interstitielle, pneumonite).

Effet indésirable

Crizotinib

(N = 171)

Chimiothérapie

(N = 169)

Tous les grades

n (%)

Grade 3/4

n (%)

Tous les grades

n (%)

Grade 3/4

n (%)

Troubles sanguins et lymphatiques

Neutropéniea

Leucopénieb



36 (21)
12 (7)



19 (11)
3 (2)



51 (30)
26 (15)



26 (15)
9 (5)

Troubles cardiaques

Bradycardiec

Prolongation de l’intervalle QT à l’ECG

Syncope


23 (14)

10 (6)

1 (< 1)


2 (1)

4 (2)

1 (< 1)


1 (< 1)

3 (2)

2 (1)


0 (0)

0 (0)

2 (1)

Troubles oculaires

Troubles de la visiond

122 (71)

1 (< 1)

16 (10)

0 (0)

Troubles gastro-intestinaux

Œsophagitee
Vomissements

Diarrhée

Nausées

Constipation

Dyspepsie


10 (6)

78 (46)
105 (61)
95 (56)
74 (43)
23 (14)


3 (2)

3 (2)
4 (2)
2 (1)
3 (2)
0 (0)


1 (1)

60 (36)
22 (13)
99 (59)
51 (30)
4 (2)


0 (0)

5 (3)
1 (< 1)
3 (2)
0 (0)
0 (0)

Troubles généraux et réactions au point d’administration
Fatigue
Œdèmef



49 (29)
83 (49)



5 (3)
1 (< 1)



65 (39)
21 (12)



4 (2)
1 (< 1)

Troubles hépatobiliairesg
Élévation du taux des transaminasesh

Hausse du taux sanguin de phosphatases alcalines


61 (36)

4 (2)


24 (14)

0 (0)


22 (13)

2 (1)


4 (2)

0 (0)

Résultats d’examens

Baisse du taux sanguin de testostéronei

1 (< 1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Diminution de l’appétit



51 (30)



4 (2)



57 (34)



1 (< 1)

Troubles du système nerveux
Neuropathiej

Étourdissementsk
Dysgueusie


35 (21)
31 (18)
45 (26)


2 (1)
0 (0)

0 (0)


38 (23)
17 (10)
9 (5)


0 (0)
2 (1)
0 (0)

Troubles rénaux et urinaires
Kystes rénauxl

Hausse de la créatininémiem


8 (5)

8 (5)


0 (0)

0 (0)


0 (< 1)

5 (3)


0 (0)

0 (0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie interstitiellen



2 (1)



1 (< 1)



1 (< 1)



0 (0)

Atteintes cutanées ou sous‑cutanées

Éruptions cutanées


18 (11)


0 (0)


19 (11)


0 (0)

D’autres effets indésirables ont été observés au cours de l’essai clinique : infection des voies respiratoires supérieures (32 %), douleur abdominale (26 %), pyrexie (19 %), douleur dans les extrémités (16 %), asthénie (13 %), dysphagie (10 %), anémie (8 %) et stomatite (6 %).

CPNPC métastatique ALK-positif ayant déjà fait l’objet d’un traitement (étude A8081007)

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081007 comprenait 172 patients ayant reçu XALKORI et 171 patients ayant reçu une chimiothérapie (99 sous pemetrexed et 72 sous docétaxel). La durée médiane du traitement à l’étude était de 11 mois chez les patients recevant XALKORI et de 3 mois chez les patients recevant une chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %), toutes causes confondues, chez les patients du groupe crizotinib étaient les suivants : troubles de la vision, œdème, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, élévation du taux des transaminases, diminution de l’appétit, neutropénie, fatigue, étourdissements, dysgueusie, neuropathie, leucopénie et éruption cutanée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) de grade 3 ou 4, toutes causes confondues, chez les patients du groupe XALKORI étaient les suivants : élévation du taux des transaminases, neutropénie, leucopénie, syncope, pneumonie, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, diminution de l’appétit, diarrhée, constipation, nausées, vomissements et fatigue.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 76 patients (44 %) du groupe XALKORI – les plus fréquents étant la progression de la maladie, la pneumonie, l’embolie pulmonaire et la dyspnée – et chez 42 patients (25 %) du groupe chimiothérapie – le plus fréquent étant la neutropénie fébrile. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 6,4 % des patients sous XALKORI; il s’agissait d’arythmie, de pneumopathie interstitielle, de pneumonite, de dyspnée, de septicémie/syndrome de détresse respiratoire aiguë, de troubles cognitifs, de mort, de pneumonie, d’embolie pulmonaire, d’insuffisance respiratoire, de mort subite, d’épanchement péricardique et d’hémorragie tumorale.

Il a fallu cesser d’administrer le médicament pour cause d’effets indésirables chez 76 patients (44 %) sous XALKORI – les effets indésirables le plus souvent en cause dans ces cas étant la neutropénie, l’élévation des taux d’ALAT/d’ASAT, les nausées et les vomissements – de même que chez 28 patients (16 %) sous chimiothérapie – les effets indésirables le plus souvent en cause étant la fatigue et les étourdissements. Il a fallu réduire la posologie à cause d’effets indésirables chez 30 patients (17 %) traités par XALKORI – les effets le plus souvent en cause étant l’élévation du taux des transaminases, la prolongation de l’intervalle QT à l’ECG et la neutropénie – de même que chez 25 patients (15 %) sous chimiothérapie – les effets le plus souvent en cause étant la neutropénie, la fatigue et l’inflammation des muqueuses.

Au cours de cette étude, 9,9 % des patients ont mis définitivement fin au traitement par XALKORI à cause de l’évolution de la maladie, et 13,4 %, à cause d’un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont entraîné le plus souvent l’interruption permanente du traitement par XALKORI étaient la pneumopathie interstitielle/pneumonite (2,3 %), la dyspnée (1,7 %), l’élévation du taux des transaminases (2,4 %), l’embolie pulmonaire (1,2 %) et la pneumonie (1,2 %).

Le tableau 2 compare les effets indésirables, sans égard à la cause, survenus chez les patients ayant reçu XALKORI et ceux ayant reçu la chimiothérapie dans le cadre de l’étude A8081007.

Tableau 2. Effets indésirables signalés chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant déjà fait l’objet d’un traitement qui ont reçu XALKORI ou une chimiothérapie dans le cadre de l’étude à répartition aléatoire de phase III A8081007*
 
Abréviations : N = nombre total de patients; n = nombre de patients répondant aux critères prédéfinis.
*
Les pourcentages d’effets indésirables sont fondés sur les données recueillies jusqu’au 30 novembre 2013, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies jusqu’au 15 juillet 2014.
Les termes qui décrivent la même affection ou le même concept médical ont été regroupés pour désigner un seul effet indésirable dans le tableau ci-dessus. Les différents termes utilisés pour décrire les effets indésirables survenus durant l’étude jusqu’à la date limite de collecte des données et qui sont regroupés sous les termes employés dans le tableau figurent entre parenthèses ci-dessous.
a.
Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, baisse de la numération des neutrophiles), leucopénie (leucopénie, baisse de la numération des globules blancs), bradycardie (bradyarythmie, bradycardie, baisse de la fréquence cardiaque, bradycardie sinusale, arrêt sinusal), troubles de la vision (chromatopsie, diplopie, halos visuels, photophobie, photopsie, vision brouillée, perte d’acuité visuelle, sensibilité à la lumière, déficit du champ visuel, déficience visuelle, corps flottants dans le vitré), œsophagite (œsophagite), œdème (œdème du visage, œdème généralisé, enflure localisée, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire), élévation du taux des transaminases (alanine aminotransférase, taux anormal d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, taux anormal d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, taux anormal de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie de la fonction hépatique, hausse du taux d’enzymes hépatiques, hypertransaminasémie, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique, transaminases, taux anormal de transaminases, élévation du taux des transaminases), infection des voies respiratoires supérieures (laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, rhinite, infections des voies respiratoires supérieures), baisse du taux sanguin de testostérone (hypogonadisme), neuropathie (polyneuropathie aiguë, amyotrophie, aréflexie, neuropathie auto-immune, trouble du système nerveux autonome, neuropathie autonome, neuropathie axonale, biopsie anormale d’un nerf périphérique, syndrome des pieds brûlants, sensation de brûlure, sensibilité vibratoire réduite, polyneuropathie démyélinisante, dysesthésie, résultat anormal à l’électromyogramme, fourmillement, trouble de la démarche, hypoesthésie génitale, syndrome de Guillain-Barré, hyperesthésie, hypoesthésie, hyporéflexie, hypotonie, neuropathie ischémique, diminution de la proprioception, syndrome de Miller-Fisher, mononévrite, mononeuropathie, multinévrite, dysfonctionnement moteur, neuropathie motrice multifocale, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, myélopathie, résultats anormaux aux tests de conduction de l’influx nerveux, dégénérescence nerveuse, névralgie, névrite, toxicité neuromusculaire, neuromyopathie, neuropathie périphérique, neuropathie par carence en vitamine B6, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, lésion d’un nerf périphérique, paralysie d’un nerf périphérique, résultats anormaux aux tests de la fonction du système nerveux périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, maladie de Charcot-Marie, paralysie du nerf péronier, paralysie du nerf phrénique, polyneuropathie, polyneuropathie chronique, polyneuropathie idiopathique évolutive, neuropathie par irradiation, troubles sensorimoteurs, troubles sensoriels, perte sensorielle, sensation de brûlure à la peau, diminution du seuil de perception de la température, signe de Tinel, neuropathie toxique, névrite ulnaire, étourdissements (troubles de l’équilibre, étourdissements, étourdissements à l’effort, étourdissements orthostatiques, présyncope), kystes rénaux (abcès rénal, kyste rénal, excision d’un kyste rénal, hémorragie d’un kyste rénal, infection d’un kyste rénal, rupture d’un kyste rénal), hausse de la créatininémie (hausse de la créatininémie), pneumopathie interstitielle (pneumonite interstitielle aiguë, atteinte pulmonaire aiguë, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, alvéolite allergique, alvéolite nécrosante, atteinte alvéolaire diffuse, éosinophilie pulmonaire, éosinophilie pulmonaire aigüe, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie interstitielle, pneumonite, toxicité pulmonaire) et embolie pulmonaire (thrombose de l’artère pulmonaire, embolie pulmonaire, thrombose pulmonaire).
b.
La fréquence des effets indésirables n’a pas été ajustée en fonction de la différence quant à la durée du traitement à l’étude; médiane de 11 mois chez les patients ayant reçu XALKORI et de 3 mois chez les patients ayant reçu la chimiothérapie.

Effet indésirableb,

n (%)

XALKORI

(N = 172)

Chimiothérapie

(N = 171)

Tous les grades

Grade 3/4

Tous les grades

Grade 3/4

Troubles sanguins et lymphatiques

Neutropéniea

Leucopéniea


54 (31)
38 (22)


24 (14)

7 (4)


40 (23)

23 (14)


33 (19)
12 (7)

Troubles cardiaques

Prolongation de l’intervalle QT à l’ECG

Bradycardiea

Syncope


9 (5)

14 (8)

6 (4)


6 (4)

0 (0)

6 (4)


0 (0)

0 (0)

0 (0)


0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles oculaires

Troubles de la visiona

108 (63)

0 (0)

15 (9)

0 (0)

Troubles gastro-intestinaux
Œsophagitea

Vomissements

Nausées

Diarrhée
Constipation

Dyspepsie


4 (2)

90 (52)
100 (58)
108 (63)
82 (48)
15 (9)


0 (0)

4 (2)
3 (2)
1 (1)
4 (2)
0 (0)


0 (0)

32 (19)
64 (37)
34 (20)
39 (23)
6 (4)


0 (0)

0 (0)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
0 (0)

Troubles généraux et réactions au point d’administration
Fatigue
Œdèmea



52 (30)
74 (43)



4 (2)
0 (0)



60 (35)
28 (16)



8 (5)
0 (0)

Troubles hépatobiliaires
Élévation du taux des transaminasesa

Hausse du taux sanguin de phosphatases alcalines

Insuffisance hépatique


74 (43)

17 (10)

1 (1)


31 (18)

1 (1)

1 (1)


25 (15)

6 (4)

0 (0)


4 (2)

0 (0)

0 (0)

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieuresa

54 (31)

0 (0)

23 (14)

1 (1)

Résultats d’examens

Baisse du taux sanguin de testostéronea

1 (< 1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie



55 (32)

15 (9)



5 (3)

8 (5)



47 (28)

5 (3)



3 (2)

0 (0)

Troubles du système nerveux
Neuropathiea

Étourdissementsa
Dysgueusie


41 (24)
44 (26)
44 (26)


1 (1)
1 (1)
0 (0)


30 (18)
15 (9)
17 (10)


2 (1)
0 (0)
0 (0)

Troubles rénaux et urinaires
Kystes rénauxa

Hausse de la créatininémiea


8 (5)
13 (8)


0 (0)

0 (0)


1 (1)

3 (2)


0 (0)

0 (0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie interstitiellea

Embolie pulmonairea



7 (4)

14 (8)



1 (1)

12 (7)



1 (1)

5 (3)



0 (0)

4 (2)

Atteintes cutanées et sous-cutanées

Éruption cutanée



21 (12)



0 (0)



30 (18)



0 (0)

Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur XALKORI :

Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques (≥ 1 % à < 10 %) :

Vomissements, pneumonie, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, pneumopathie interstitielle.

Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %) :

Neutropénie fébrile, neutropénie, arythmie, arrêt cardiaque, douleurs abdominales hautes, diarrhée, nausées, fatigue, pyrexie, insuffisance hépatique, hépatite, diminution de l’appétit, hypokaliémie, syncope, kyste rénal, insuffisance respiratoire aiguë, pneumonite, thrombose de l’artère pulmonaire, thrombose pulmonaire, éruption iatrogène, thrombose veineuse pelvienne.

Études à un seul groupe de traitement menées chez des patients atteints de CPNPC avancé ALK‑positif (études A8081001 et A8081005)
La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081005 comprenait 1063 patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif et ayant reçu XALKORI au cours d’une étude clinique. La durée médiane du traitement était de 45 semaines. Des effets indésirables ont motivé l’interruption du traitement et la réduction de la dose chez 476 et 192 patients (45 % et 18 %), respectivement, dans l’étude A8081005. Le taux d’abandons permanents dus à des effets indésirables était de 19 % (202 patients). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) étaient les suivants : troubles de la vision (60 %), diarrhée (52 %), nausées (56 %), vomissements (53 %), constipation (44 %), œdème (49 %), élévation du taux des transaminases (30 %), diminution de l’appétit (30 %), fatigue (30 %), toux (27 %), neuropathie (26 %) et dyspnée (25 %). Les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 3 %) étaient la neutropénie, l’élévation du taux des transaminases, la fatigue, l’hypophosphatémie et la leucopénie. Les effets indésirables potentiellement graves, tels que la pneumonite et la prolongation de l’intervalle QT, sont présentés dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081001 comprenait 154 patients de la cohorte élargie aux patients atteints d’un CPNPC caractérisé par un réarrangement du gène ALK ayant reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 57 semaines. Des effets indésirables ont motivé l’interruption du traitement et la réduction de la dose chez 73 patients (47 %), les plus fréquents ayant été l’élévation du taux d’ALAT, la pyrexie et la pneumonie, et chez 18 patients (12 %), le plus fréquent ayant été l’élévation du taux d’ALAT, respectivement. Le taux d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt permanent du traitement était de 16 % (24 patients), le plus fréquent ayant été la pneumonite. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 25 %) concordent avec ceux qui ont été observés dans les études A8081007 et A8081005, soit : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, étourdissements, fatigue, diminution de l’appétit, éruption cutanée et neuropathie. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (> 3 %) pendant l’étude A8081001 étaient l’élévation du taux des transaminases, la neutropénie, la syncope, les nausées, les vomissements, l’œdème, la fatigue et la neuropathie.

Six décès inexpliqués (< 1 %) sont survenus chez les patients recevant XALKORI au cours de ces études.

Tableau 3. Effets indésirables signalés très fréquemment (≥ 10 %) chez les patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif dans les études A8081001a* ou A8081005a** – dans au moins une des études
 
Abréviations : DREPII = dose recommandée pour les essais de phase II; N = nombre total de patients; n = nombre de patients répondant aux critères prédéfinis.
*
Les pourcentages d’effets indésirables de l’étude 1001 sont fondés sur les données recueillies auprès de 119 patients jusqu’au 15 septembre 2010, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies auprès de 154 patients jusqu’au 15 juillet 2014.
**
Les pourcentages d’effets indésirables de l’étude 1005 sont fondés sur les données recueillies auprès de 934 patients jusqu’au 15 février 2012, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies auprès de 1065 patients jusqu’au 15 juillet 2014.
Les termes qui décrivent la même affection ou le même concept médical ont été regroupés pour désigner un seul effet indésirable dans le tableau ci-dessus. Les différents termes utilisés pour décrire les effets indésirables survenus durant l’étude jusqu’à la date limite de collecte des données et qui sont regroupés sous les termes employés dans le tableau figurent entre parenthèses ci-dessous.
a.
Les effets indésirables signalés ont été définis en fonction de la version 3.0 des Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute dans l’étude A8081001, et en fonction de la version 4.0 de ces critères dans l’étude A8081005.
b.
Toux (toux, toux productive), étourdissements (troubles de l’équilibre, étourdissements, étourdissements à l’effort, étourdissements orthostatiques, présyncope), dyspnée (dyspnée, dyspnée au repos, dyspnée à l’effort, dyspnée nocturne paroxystique, dyspnée nocturne, orthopnée), œdème (œdème, œdème périphérique, œdème du visage, œdème généralisé, enflure localisée, œdème localisé, œdème périorbitaire), élévation du taux des transaminases (alanine aminotransférase, taux anormal d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, taux anormal d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, taux anormal de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, taux anormal d’enzymes hépatiques, hausse du taux d’enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hypertransaminasémie, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique, transaminases, taux anormal de transaminases, élévation du taux des transaminases), hausse de la créatininémie (hausse de la créatininémie, diminution de la clairance de la créatinine), neuropathie (polyneuropathie aiguë, amyotrophie, aréflexie, neuropathie auto-immune, trouble du système nerveux autonome, neuropathie autonome, neuropathie axonale, biopsie anormale d’un nerf périphérique, syndrome des pieds brûlants, sensation de brûlure, sensibilité vibratoire réduite, polyneuropathie démyélinisante, dysesthésie, résultat anormal à l’électromyogramme, fourmillement, trouble de la démarche, hypoesthésie génitale, syndrome de Guillain-Barré, hyperesthésie, hypoesthésie, hyporéflexie, hypotonie, neuropathie ischémique, diminution de la proprioception, syndrome de Miller-Fisher, mononévrite, mononeuropathie, multinévrite, dysfonctionnement moteur, neuropathie motrice multifocale, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, myélopathie, résultats anormaux aux tests de conduction de l’influx nerveux, dégénérescence nerveuse, névralgie, névrite, toxicité neuromusculaire, neuromyopathie, neuropathie périphérique, neuropathie par carence en vitamine B6, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, lésion d’un nerf périphérique, paralysie d’un nerf périphérique, résultats anormaux aux tests de la fonction du système nerveux périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, maladie de Charcot-Marie, paralysie du nerf péronier, paralysie du nerf phrénique, polyneuropathie, polyneuropathie chronique, polyneuropathie idiopathique évolutive, neuropathie par irradiation, troubles sensorimoteurs, troubles sensoriels, perte sensorielle, sensation de brûlure à la peau, diminution du seuil de perception de la température, signe de Tinel, neuropathie toxique, névrite ulnaire, neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, baisse de la numération des neutrophiles) et troubles de la vision (diplopie, halos visuels, photophobie, photopsie, vision brouillée, anomalies du champ visuel, déficience visuelle, corps flottants dans le vitré, perte d’acuité visuelle, sensibilité à la lumière).
c.
Comprend 6 manifestations de grade 5.

Effet indésirable,

n (%)

Étude A8081001, DREPII (N = 119)

Étude A8081005 (N = 934)

Tous les grades

Grade 3/4

Tous les grades

Grade 3/4

Troubles sanguins et lymphatiques

Neutropénieb

6 (5)

4 (3)

125 (13)

72 (8)

Troubles oculaires

Troubles de la visionb

75 (63)

0 (0)

513 (55)

4 (< 1)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Diarrhée
Vomissements

Constipation

Dyspepsie

59 (50)

57 (48)

48 (40)

45 (38)

14 (12)

1 (1)

1 (1)

1 (1)

1 (1)

0 (0)

476 (51)

432 (46)

433 (46)

356 (38)

55 (6)

18 (2)

11 (1)

12 (1)

4 (< 1)
0 (0)

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Œdèmeb

Fatigue


43 (36)

30 (25)


1 (1)

3 (3)


360 (39)
239 (26)


13 (1)

28 (3)

Épreuves de laboratoire

Élévation du taux des transaminasesb


24 (20)


10 (8)


221 (24)


65 (7)

Troubles rénaux et urinaires
Hausse de la créatininémieb

3 (2)

0 (0)

102 (10)

4 (< 1)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Diminution de l’appétit

28 (24)

1 (1)

228 (24)

7 (< 1)

Troubles du système nerveux

Étourdissementsb

Neuropathieb

Dysgueusie

35 (29)
24 (20)

10 (8)

0 (0)
1 (< 1)

0 (0)

173 (19)
178 (19)

178 (19)

4 (< 1)
9 (1)
0 (0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnéeb,c

Touxb

22 (18)

16 (13)


6 (5)

1 (1)


184 (20)c

194 (21)


43 (5)

3 (< 1)

Atteintes cutanées ou sous‑cutanées

Éruption cutanée

21 (18)

0 (0)

89 (10)

1 (< 1)

Tableau 4. Effets indésirables signalés fréquemment (≥ 1 % à < 10 %) chez les patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif dans les études A8081001a* ou A8081005a** – dans au moins une des études
*
Les pourcentages d’effets indésirables observés au cours de l’étude 1001 sont fondés sur les données recueillies auprès de 119 patients jusqu’au 15 septembre 2010, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies auprès de 154 patients jusqu’au 15 juillet 2014, ainsi que de ceux relatifs à l’œsophagite et à la baisse du taux sanguin de testostérone, pour lesquelles les données ont été recueillies jusqu’au 30 novembre 2013.
**
Les pourcentages d’effets indésirables observés au cours de l’étude 1005 sont fondés sur les données recueillies auprès de 934 patients jusqu’au 15 février 2012, date limite de collecte des données, à l’exception de ceux relatifs à la hausse de la créatininémie, qui reposent sur des données recueillies auprès de 1065 patients jusqu’au 15 juillet 2014, ainsi que de ceux relatifs à l’œsophagite et à la baisse du taux sanguin de testostérone, pour lesquelles les données ont été recueillies auprès de 1063 patients jusqu’au 30 novembre 2013.
 
DREPII = dose recommandée pour les essais de phase II
a.
Les effets indésirables signalés ont été définis en fonction de la version 3.0 des Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute dans l’étude A8081001, et en fonction de la version 4.0 de ces critères dans l’étude A8081005.
b.
Baisse du taux sanguin de testostérone (baisse du taux sanguin de testostérone, hypogonadisme, hypogonadisme secondaire), bradycardie (bradyarythmie, bradycardie, baisse de la fréquence cardiaque, bradycardie sinusale, arrêt sinusal), pneumopathie interstitielle (pneumonite interstitielle aiguë, atteinte pulmonaire aiguë, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, alvéolite allergique, alvéolite fibrosante, alvéolite nécrosante, atteinte alvéolaire diffuse, éosinophilie pulmonaire, éosinophilie pulmonaire aigüe, pneumopathie interstitielle, pneumonite, toxicité pulmonaire), œsophagite (œsophagite, ulcère de l’œsophage), kyste rénal (abcès rénal, kyste rénal, excision de kyste rénal, hémorragie de kyste rénal, infection de kyste rénal, rupture de kyste rénal).
c.
Comprend une manifestation de grade 5.

Effet indésirable,

n (%)

Étude A8081001, DREPII (N = 119)

Étude A8081005 (N = 934)

Tous les grades

Grade 3/4

Tous les grades

Grade 3/4

Troubles sanguins et lymphatiques

Leucopénie

Lymphopénie

6 (5)
6 (5)

0 (0)

3 (3)

58 (6)

34 (4)

14 (2)

25 (3)

Troubles cardiaques

Bradycardieb

Prolongation de l’intervalle QT à l’ECG

8 (7)

1 (1)

0 (0)

0 (0)

57 (6)
25 (3)

2 (< 1)

11 (1)

Troubles gastro-intestinaux

Œsophagiteb

3 (2)

0 (0)

16 (2)

0 (0)

Résultats d’examens

Baisse du taux sanguin de testostéroneb


15 (10)


0 (0)


11 (1)


1 (< 1)

Troubles rénaux et urinaires

Kyste rénalb

0 (0)

0 (0)

12 (1)

1 (< 1)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie interstitielleb,c

3 (3)

3 (3)

22 (2)c

8 (1)

Troubles vasculaires

Hypotension

6 (5)

0 (0)

36 (4)

6 (< 1)

Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés dans les essais cliniques sur XALKORI :

Effets indésirables graves liés au traitement signalés fréquemment dans les essais cliniques (≥ 1 % à < 10 %)

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment associés au traitement par XALKORI (≥ 1 % à < 10 %) : pneumonite (2 %).

Effets indésirables graves liés au traitement signalés peu fréquemment dans les essais cliniques (≥ 0,1 % à < 1 %)

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment associés au traitement par XALKORI (≥ 0,1 % à < 1 %) : augmentation du taux d’alanine aminotransférase (0,4 %), constipation (0,4 %), mort (0,4 %), dyspnée (0,4 %), neutropénie fébrile (0,4 %), hématome (0,4 %), augmentation du taux d’enzymes hépatiques (0,4 %), hypokaliémie (0,4 %), hyponatrémie (0,4 %), infection (0,4 %), résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique (0,4 %), œdème périphérique (0,4 %), ulcère de l’œsophage (0,4 %), pneumonie (0,4 %), abcès rénal (0,4 %) et tachycardie supraventriculaire (0,4 %).

Aucun effet indésirable grave de fréquence rare (≤ 0,1 %) n’a été observé au cours des essais cliniques.

Étude à un seul groupe de traitement menée auprès de patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif (cohorte de l’étude A8081001 élargie aux patients atteints d’un CPNPC caractérisé par un réarrangement du gène ALK)

La population prise en compte dans l’analyse de l’innocuité de l’étude A8081001 comprenait 53 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif qui ont reçu XALKORI. La durée médiane du traitement était de 101 semaines. Des effets indésirables, toutes causes confondues, ont été associés à une interruption du traitement chez 24 patients (45 %) et à une réduction de la dose chez 6 patients (11 %). Dans l’étude A8081001, des effets indésirables, toutes causes confondues, ont entraîné l’abandon définitif du traitement chez 4 patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif (8 %). Les effets indésirables qui ont été les plus fréquents (≥ 25 %) chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif ayant pris part à l’étude A8081001 concordaient avec ceux observés chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif : troubles de la vision, nausées, œdème, vomissements, diarrhée, constipation, étourdissements, élévation des taux de transaminases, fatigue, neuropathie, bradycardie et éruption cutanée. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (> 3 %) ont été les suivants : neutropénie, syncope, vomissements, élévation des taux de transaminases et prolongation de l’intervalle QT à l’ECG.

Électrocardiographie et hémodynamique

Des ECG ont été réalisés chez tous les patients qui ont reçu 250 mg de XALKORI 2 fois par jour. On a enregistré trois séries d’ECG après l’administration d’une dose unique et à l’état d’équilibre dans le but d’évaluer l’effet de XALKORI sur l’intervalle QT. À l’état d’équilibre, le traitement par 250 mg de crizotinib 2 fois par jour a été associé à une diminution statistiquement significative de la fréquence cardiaque (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le 22e jour de l’étude A8081005, 6 heures après la prise du médicament, 105 patients atteints de CPNPC ALK-positif présentaient une diminution moyenne de la fréquence cardiaque de 15,9 battements par minute (IC à 90 % : -17,9 à -13,8).

La prise de 250 mg de XALKORI 2 fois par jour a également été associée à une prolongation statistiquement significative de l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) à l’état d’équilibre. Le 22e jour, 6 heures après la prise du médicament, l’intervalle QTcF était plus long en moyenne de 10,3 ms (IC à 90 % : 7,3 à 13,3) par rapport aux valeurs initiales. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif (n = 1722), 64 patients (3,7 %) ont présenté une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (tous grades confondus). De plus, l’intervalle QTcF était de 500 ms ou plus lors d’au moins deux ECG chez 34 des 1619 patients (2,1 %) ayant subi au moins un ECG après le départ et il s’est allongé au maximum de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales chez 79 des 1585 patients (5,0 %) ayant subi un ECG au départ et au moins un autre ECG par la suite.

Dans le cadre d’une sous-étude des études A8081005 et A8081007, des mesures manuelles à l’ECG ont été effectuées à l’insu chez 52 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui ont reçu 250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Les résultats ont révélé que 11 patients (21,2 %) et 1 patient (1,9 %) ont présenté un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 30 ms et < 60 ms et ≥ 60 ms, respectivement, par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient compris dans cette analyse n’a connu un allongement maximal de l’intervalle QTcF ≥ 480 ms. Une analyse de la tendance centrale a indiqué que la variation moyenne la plus marquée de l’intervalle QTcF a été de 12,3 ms (IC à 90 % : 5,1 à −19,5; analyse de la variation moyenne selon la méthode des moindres carrés) et est survenue 6 heures après l’administration du médicament le jour 1 du cycle 2 (état d’équilibre). La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % pour la variation moyenne (moindres carrés) de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été < 20 ms à toutes les évaluations du jour 1 du cycle 2. Le ralentissement maximal de la fréquence cardiaque a été de 17,8 battements par minute (extrêmes : −51 et +9) 8 heures après l’administration du médicament le jour 1 du cycle 2 (dernière évaluation à l’ECG). Une bradycardie a été signalée chez 6 patients (9,2 %).

Une modélisation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a fait ressortir une augmentation de l’intervalle QTcF et une réduction de la fréquence cardiaque liées à la concentration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Surveillance et épreuves de laboratoire; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Tableau 5a. Résumé des anomalies des résultats d’analyse de grade 3 ou 4 apparues durant le traitement chez ≥ 4 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif n’ayant jamais fait l’objet d’un traitement qui ont été traités par XALKORI – Étude A8081014

Anomalies des résultats d’analyse

XALKORI

Chimiothérapie

Tous les grades
(%)

Grade 3/4

(%)

Tous les grades
(%)

Grade 3/4

(%)

Résultats hématologiques

Neutropénie

52

11

59

16

Lymphopénie

48

7

53

13

Résultats biochimiques

Hausse du taux d’ALAT

79

15

33

2

Hausse du taux d’ASAT

66

8

28

1

Hypophosphatémie

32

10

21

6

Une autre anomalie des résultats d’analyse, en l’occurrence une hausse de la créatininémie, a été observée chez les patients traités par XALKORI (tous grades confondus : 99 %; grade 3 : 2 %; grade 4 : 0 %) comparativement aux patients ayant reçu une chimiothérapie (tous grades confondus : 92 %; grade 3 : 0 %; grade 4 : 1 %).

Tableau 5b. Résumé des anomalies des résultats d’analyse de grade 3 ou 4 apparues durant le traitement chez ≥ 4 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ayant déjà fait l’objet d’un traitement qui ont été traités par XALKORI – Étude A8081007

Anomalies des résultats d’analyse

Crizotinib

Chimiothérapie

Tous les grades
(%)

Grade 3/4

(%)

Tous les grades
(%)

Grade 3/4

(%)

Résultats hématologiques

Neutropénie

52

15

28

12

Lymphopénie

Diminution de la numération de globules blancs

58

55

15

5

55

36

24

8

Résultats biochimiques

Hausse du taux d’ALAT

79

18

40

5

Hausse du taux d’ASAT

Hyperglycémie

69

44

9

4

33

49

1

4

Hypokaliémie

21

5

12

1

Hypophosphatémie

37

8

24

6

Une autre anomalie des résultats d’analyse, en l’occurrence une hausse de la créatininémie, a été observée chez les patients traités par XALKORI (tous grades confondus : 96 %; grade 3 : 1 %; grade 4 : 0 %) comparativement aux patients ayant reçu une chimiothérapie (tous grades confondus : 72 %; grade 3 : 0 %; grade 4 : 0 %).

Tableau 5c. Résumé des anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 chez ≥ 4 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui ont été traités par XALKORI – Étude A8081005

Anomalies des résultats d’analyse

Passage à un autre grade, quel qu’il soit

Passage au grade 3/4

Résultats hématologiques

Neutropénie

38 %

8 %

Lymphopénie

48 %

15 %

Résultats biochimiques

Hausse du taux d’ALAT

67 %

8 %

Hypophosphatémie
Hyponatrémie

30 %
18 %

8 %

5 %

Tableau 5d. Résumé des anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 chez ≥ 4 % des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui ont été traités par XALKORI – Étude A8081001

Anomalies des résultats d’analyses

Passage à un autre grade, quel qu’il soit

Passage au grade 3/4

Résultats hématologiques

Lymphopénie

35 %

11 %

Résultats biochimiques

Hausse du taux d’ALAT

65 %

5 %

Hypophosphatémie
Hyponatrémie
Hyperglycémie

42 %
21 %
44 %

5 %
5 %
4 %

Résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique

Dans les études cliniques menées sur l’emploi de XALKORI chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif, des hausses des taux d’ALAT, d’ASAT et de phosphatases alcalines, caractérisées par un passage au grade 3 ou 4, ont été observées chez 187 patients (11 %), chez 95 patients (6 %) et chez 33 patients (2 %), respectivement. L’apparition d’une hépatotoxicité doit être surveillée et prise en charge conformément aux recommandations fournies dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Dans les essais cliniques, 2 des 1722 patients (0,1 %) traités par XALKORI ont présenté une hépatotoxicité causée par le médicament, y compris l’insuffisance hépatique, dont certains cas ont été mortels. Des cas d’augmentation du taux d’ALAT et/ou d’ASAT à au moins 3 fois la LSN et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à au moins 2 fois la LSN, sans élévation significative du taux de phosphatases alcalines (loi de Hy), ont été observés chez 8 patients (< 1 %) traités par XALKORI au cours des études cliniques. Des hausses du taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et 4 ont été observées chez 187 et 95 patients (11 % et 6 %), respectivement. Dix-sept patients (1 %) ont dû abandonner le traitement de façon permanente à cause d’une élévation du taux des transaminases. Des cas d’augmentation du taux d’ALAT à plus de 3 fois la LSN et d’augmentation concomitante du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN, sans élévation du taux de phosphatases alcalines, ont été détectés chez < 1 % des patients lors des essais cliniques. Il faut surveiller la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale, toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois du traitement, puis 1 fois par mois et au besoin, selon le tableau clinique, et refaire les épreuves plus fréquemment en cas de hausse de grades 2, 3 ou 4. En présence d’une élévation du taux des transaminases, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.

Résultats anormaux aux épreuves de la fonction rénale

Dans les études cliniques sur le crizotinib menées chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif, le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est passé d’un taux médian initial de 96,42 mL/min/1,73 m2 (n = 1681) à un taux médian de 80,23 mL/min/1,73 m2 après 2 semaines de traitement (n = 1499). Le TFGe a semblé relativement stable de la 12e (78,06 mL/min/1,73 m2, n = 1338) à la 104e semaine (75,45 mL/min/1,73 m2, n = 315) du traitement et a augmenté à 83,02 mL/min/1,73 m2 28 jours après la dernière dose de crizotinib (n = 123).

Le passage à un TFGe traduisant une insuffisance rénale chronique de grade 4 (15 à < 30 mL/min/1,73 m2) ou de grade 5 (< 15 mL/min/1,73 m2) a été observé chez 3 % et < 1 % des patients, respectivement.

Effets hématologiques

Dans les études cliniques sur l’emploi de XALKORI chez les patients atteints d’un CPNPC ALK‑positif ou ROS1‑positif, des baisses des nombres de leucocytes et de neutrophiles caractérisées par un passage au grade 3 ou 4 ont été observées chez 64 patients (4 %) et chez 226 patients (13 %), respectivement. Il est recommandé d’exercer une surveillance de l’hémogramme, y compris de la formule leucocytaire, en fonction des besoins cliniques et de répéter les hémogrammes plus souvent si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées, ou en cas de fièvre ou d’infection. En présence d’anomalies hématologiques, consulter la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose.