VYNDAQEL (tafamidis méglumine)

4.1 Considérations posologiques

• Les capsules VYNDAQEL (tafamidis méglumine) et les capsules VYNDAMAX (tafamidis) sont deux préparations différentes du tafamidis, la fraction active. Pour prévenir les erreurs de posologie, il est important de préciser sur les ordonnances le nom du médicament (VYNDAQEL [tafamidis méglumine] ou VYNDAMAX [tafamidis]) et la dose prescrite. VYNDAQEL et VYNDAMAX ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme (voir 10.3 Pharmacocinétique et 14.3 Études de biodisponibilité comparatives de la monographie de VYNDAMAX). La posologie recommandée de VYNDAMAX (tafamidis) est de 61 mg de tafamidis (administré sous forme de 1 capsule à 61 mg de tafamidis) par voie orale une fois par jour.

4.2  Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de VYNDAQEL (tafamidis méglumine) est de 80 mg, administrée sous forme de 4 capsules à 20 mg de tafamidis méglumine (équivalant à 48,8 mg de tafamidis) par voie orale une fois par jour. En cas d’intolérance, la dose peut être réduite à une capsule à 20 mg de VYNDAQEL (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Populations particulières

Femmes enceintes : VYNDAQEL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes).

Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive adéquate si elles prennent VYNDAQEL et continuer de l’employer pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VYNDAQEL chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale ou hépatique : VYNDAQEL n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère; son administration est donc déconseillée chez ces patients. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.

4.4 Administration

Les capsules doivent être avalées entières, sans être écrasées ou coupées. VYNDAQEL peut être pris avec ou sans aliments.

4.5 Dose omise

Si une dose a été oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque le temps de prendre la dose suivante, il doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante en suivant l’horaire habituel.

VYNDAQEL à 20 mg : Les capsules oblongues (environ 21 mm), opaques, de couleur jaune, portent l’inscription « VYN 20 » en rouge. La provision pour un mois (120 capsules) est fournie dans 4 boîtes intermédiaires. Chaque boîte intermédiaire contient 3 plaquettes alvéolées de 10 capsules chacune.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les manifestations indésirables graves survenues pendant le traitement signalées le plus souvent dans les groupes tafamidis à 80 mg, tafamidis à 20 mg et placebo étaient l’aggravation de l’état (22,7 %, 23,9 % et 32,8 %), l’insuffisance cardiaque (19,3 %, 18,2 % et 22,6 %), l’insuffisance cardiaque congestive (11,9 %, 15,9 % et 17,5 %), l’insuffisance cardiaque aiguë (13,1 %, 4,5 % et 9,6 %), les chutes (5,1 %, 5,7 % et 2,8 %) et la syncope (3,4 %, 0 % et 5,6 %).

Les manifestations indésirables survenues pendant le traitement plus fréquentes dans les groupes tafamidis à 80 mg et tafamidis à 20 mg que dans le groupe placebo (plus du double de la fréquence notée dans le groupe placebo et signalées par ≥ 4 patients) étaient la cystite (3,4 %, 2,3 % et 0 %), la sinusite (5,7 %, 5,7 % et 0,6 %), l’asthénie (10,2 %, 12,5 % et 6,2 %), les troubles de l’équilibre (8,5 %, 2,3 % et 1,1 %) et les cataractes (5,1 %, 3,4 % et 1,1 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données provenant d’essais cliniques portent sur 377 patients atteints d’ATTR-CM et exposés à 20 mg ou à 80 mg (dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de VYNDAQEL par jour pendant une durée moyenne de 24,5 mois (min.-max. : de 1 jour à 111 mois). La population à l’étude comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM et présentant au départ une atteinte cardiaque de classe I, II ou III selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) dans les proportions suivantes, respectivement : 9,1 %, 61,4 % et 29,5 % dans l’ensemble des groupes tafamidis et 7,3 %, 57,1 % et 35,6 % dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était d’environ 75 ans (min.-max. : de 46 ans à 91 ans); > 90 % étaient des hommes et environ 82 % étaient de race blanche (voir Résultats de l’étude, Tableau 6 – Données démographiques et caractéristiques initiales des patients).

Les manifestations indésirables ont été évaluées dans le cadre d’essais cliniques sur l’ATTR-CM traitée par VYNDAQEL, y compris un essai comparatif avec placebo de 30 mois mené auprès de patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM. La fréquence des manifestations indésirables chez les patients ayant reçu 20 mg (n = 88) ou 80 mg (n = 176; dose administrée sous forme de 4 capsules de 20 mg) de VYNDAQEL était comparable à celle obtenue avec le placebo (n = 177). Les manifestations indésirables toutes causes confondues signalées lors de l’étude clinique déterminante sont énumérées plus bas.

Une proportion comparable de patients traités par VYNDAQEL que de patients sous placebo ont abandonné l’étude en raison d’une manifestation indésirable lors de l’essai comparatif avec placebo de 30 mois mené chez des patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM (12 [6,8 %], 5 [5,7 %] et 11 [6,2 %] dans les groupes tafamidis méglumine à 80 mg, tafamidis méglumine à 20 mg et placebo, respectivement). 

L’incidence de l’hypothyroïdie était de 6,8 %, de 5,7 % et de 5,6 % respectivement chez les patients des groupes tafamidis à 80 mg, tafamidis à 20 mg et placebo.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

La fréquence des anomalies du taux de thyroxine (< 0,8 x limite inférieure de la normale [LIN]) était plus élevée dans le groupe tafamidis à 80 mg (29,7 %) que dans les groupes tafamidis à 20 mg (12,3 %) et placebo (4,5 %). Aucun changement significatif sur le plan clinique n’a été observé quant aux concentrations de thyroxine libre ou de thyréostimuline, et aucun signe correspondant de dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé dans l’analyse des effets indésirables survenus pendant le traitement (voir les taux d’hypothyroïdie signalés dans les essais cliniques sous 8.2 Effets indésirables observés lors des études cliniques).

Le taux de cas de polynucléaires neutrophiles anormalement faibles (< 0,8 × LIN) était plus élevé dans les groupes tafamidis que dans le groupe placebo (1,9 % sous tafamidis à 80 mg, 1,2 % sous tafamidis à 20 mg et 0,6 % sous placebo).

Les résultats des épreuves d’exploration de la fonction hépatique étaient plus souvent anormaux dans le groupe tafamidis à 80 mg (3,4 %) que dans le groupe tafamidis à 20 mg (2,3 %) et le groupe placebo (1,1 %).

10.1 Mode d’action

Le tafamidis est un stabilisateur spécifique de la transthyrétine (TTR). Le tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, ce qui stabilise le tétramère et ralentit la dissociation de la TTR en monomères, qui est l’étape cinétiquement limitante dans le processus amyloïdogénique.

10.2 Pharmacodynamie

Une épreuve de stabilisation de la TTR a servi de marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation. Le tafamidis a stabilisé le tétramère de type sauvage de la TTR ainsi que les tétramères de 14 variants de la TTR évalués en clinique après l’administration uniquotidienne du médicament. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère de la TTR dans 26 autres variants testés ex vivo.

La dose de 80 mg de tafamidis a été choisie d’après les données issues des études de pharmacocinétique sur le pourcentage maximal de stabilisation de la TTR. La pertinence clinique d’une stabilisation plus élevée de la TTR est inconnue.

Électrophysiologie cardiaque

En dose unique de 400 mg, soit environ 2,2 fois la concentration plasmatique maximale (C_max) à l’état d’équilibre obtenue après l’administration de la dose recommandée, le tafamidis n’entraîne pas un allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du tafamidis a été caractérisé chez des volontaires en bonne santé (n = 333) et des patients atteints d’amyloïdose à transthyrétine (n = 427). Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont été estimés au moyen d’une analyse pharmacocinétique populationnelle. L’âge et le poids corporel ont eu une incidence sur la clairance apparente d’une dose orale de tafamidis. Entre 57,5 et 93 kg (tranche de poids qui correspond aux valeurs du 10^e au 90^e centile des poids observés), la clairance est passée de 0,85 fois à 1,14 fois sa valeur selon le poids médian et elle a diminué de 14,5 % chez les sujets ≥ 65 ans, par rapport aux sujets plus jeunes.

Absorption

Après l’administration par voie orale de VYNDAQEL une fois par jour à des sujets à jeun, la concentration maximale (C_max) a été obtenue après un délai médian (T_max) de 4 heures.

L’administration concomitante d’un repas riche en calories et en lipides a modifié la vitesse d’absorption du médicament, mais non l’ampleur de celle-ci. Ces résultats appuient l’administration de VYNDAQEL avec ou sans aliments.

Distribution

Le tafamidis se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 16 litres.

Métabolisme

Bien qu’il n’existe aucune donnée explicite sur l’excrétion biliaire du tafamidis chez l’humain, certaines données précliniques indiquent que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété par la bile. Cette forme de métabolisme et cette voie d’excrétion sont probables chez l’humain puisqu’environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les selles, principalement sous forme inchangée, et qu’environ 22 % se retrouve dans l’urine principalement sous forme de glucuronide.

Élimination

La demi-vie moyenne du tafamidis est d’environ 49 heures. La clairance orale apparente du tafamidis est de 0,228 L/h. Après plusieurs administrations quotidiennes de tafamidis, l’accumulation du médicament à l’état d’équilibre est environ 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après la prise d’une seule dose.

Populations particulières et états pathologiques

Origine ethnique : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis en fonction de la race/l’ethnicité (race blanche ou japonaise).

Enfants : L’emploi du tafamidis n’a pas été évalué chez les enfants et n’est pas indiqué dans cette population.

Insuffisance hépatique : Les données pharmacocinétiques ont indiqué une baisse de l’exposition générale (d’environ 40 %) au tafamidis méglumine et une hausse approximative de 68 % de la clairance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) de ce médicament chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) comparativement aux sujets en bonne santé. Étant donné que les taux de TTR sont inférieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé, une exposition à VYNDAQEL en fonction du taux de TTR suffirait à stabiliser le tétramère de la TTR chez ces patients.

L’exposition à VYNDAQEL était similaire chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et les sujets en bonne santé.

La pharmacocinétique de VYNDAQEL chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est inconnue.

Insuffisance rénale : VYNDAQEL n’a pas été évalué précisément auprès de patients atteints d’insuffisance rénale. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤ 30 mL/min).