10.1 Mode d’action
Le tafamidis est un stabilisateur spécifique de la transthyrétine (TTR). Le tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, ce qui stabilise le tétramère et ralentit la dissociation de la TTR en monomères, qui est l’étape cinétiquement limitante dans le processus amyloïdogénique.
10.2 Pharmacodynamie
Une épreuve de stabilisation de la TTR a servi de marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation. Le tafamidis a stabilisé le tétramère de type sauvage de la TTR ainsi que les tétramères de 14 variants de la TTR évalués en clinique après l’administration uniquotidienne du médicament. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère de la TTR dans 26 autres variants testés ex vivo.
La dose de 80 mg de tafamidis a été choisie d’après les données issues des études de pharmacocinétique sur le pourcentage maximal de stabilisation de la TTR. La pertinence clinique d’une stabilisation plus élevée de la TTR est inconnue.
Électrophysiologie cardiaque
En dose unique de 400 mg, soit environ 2,2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l’état d’équilibre obtenue après l’administration de la dose recommandée, le tafamidis n’entraîne pas un allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.
10.3 Pharmacocinétique
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Tafamidis méglumine |
Cmax (µg/mL) |
Tmaxa (h) |
t½ (h) |
ASCtau (µg*h/mL) |
Cl (L/h) |
Vdéq (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
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Moyenne à l’état d’équilibreb |
20 mg 1 f.p.j. |
3,00 |
1,75 |
57 |
60,39 |
0,203 |
16,6 |
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80 mg 1 f.p.j. |
11,99 |
241,50 |
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Le profil pharmacocinétique du tafamidis a été caractérisé chez des volontaires en bonne santé (n = 333) et des patients atteints d’amyloïdose à transthyrétine (n = 427). Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont été estimés au moyen d’une analyse pharmacocinétique populationnelle. L’âge et le poids corporel ont eu une incidence sur la clairance apparente d’une dose orale de tafamidis. Entre 57,5 et 93 kg (tranche de poids qui correspond aux valeurs du 10e au 90e centile des poids observés), la clairance est passée de 0,85 fois à 1,14 fois sa valeur selon le poids médian et elle a diminué de 14,5 % chez les sujets ≥ 65 ans, par rapport aux sujets plus jeunes.
Absorption
Après l’administration par voie orale de VYNDAQEL une fois par jour à des sujets à jeun, la concentration maximale (Cmax) a été obtenue après un délai médian (Tmax) de 4 heures.
L’administration concomitante d’un repas riche en calories et en lipides a modifié la vitesse d’absorption du médicament, mais non l’ampleur de celle-ci. Ces résultats appuient l’administration de VYNDAQEL avec ou sans aliments.
Distribution
Le tafamidis se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 16 litres.
Métabolisme
Bien qu’il n’existe aucune donnée explicite sur l’excrétion biliaire du tafamidis chez l’humain, certaines données précliniques indiquent que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété par la bile. Cette forme de métabolisme et cette voie d’excrétion sont probables chez l’humain puisqu’environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les selles, principalement sous forme inchangée, et qu’environ 22 % se retrouve dans l’urine principalement sous forme de glucuronide.
Élimination
La demi-vie moyenne du tafamidis est d’environ 49 heures. La clairance orale apparente du tafamidis est de 0,228 L/h. Après plusieurs administrations quotidiennes de tafamidis, l’accumulation du médicament à l’état d’équilibre est environ 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après la prise d’une seule dose.
Populations particulières et états pathologiques
Origine ethnique : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée quant à la pharmacocinétique du tafamidis en fonction de la race/l’ethnicité (race blanche ou japonaise).
Enfants : L’emploi du tafamidis n’a pas été évalué chez les enfants et n’est pas indiqué dans cette population.
Insuffisance hépatique : Les données pharmacocinétiques ont indiqué une baisse de l’exposition générale (d’environ 40 %) au tafamidis méglumine et une hausse approximative de 68 % de la clairance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) de ce médicament chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) comparativement aux sujets en bonne santé. Étant donné que les taux de TTR sont inférieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé, une exposition à VYNDAQEL en fonction du taux de TTR suffirait à stabiliser le tétramère de la TTR chez ces patients.
L’exposition à VYNDAQEL était similaire chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et les sujets en bonne santé.
La pharmacocinétique de VYNDAQEL chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est inconnue.
Insuffisance rénale : VYNDAQEL n’a pas été évalué précisément auprès de patients atteints d’insuffisance rénale. Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤ 30 mL/min).