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VIZIMPRO (dacomitinib)

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Renseignements Destinés Aux Professionnels De La Santé

INDICATIONS

VIZIMPRO (dacomitinib) est indiqué pour :

  • le traitement de première intention des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique non résécable avec présence confirmée d’une mutation de type délétion dans l’exon 19 ou d’une mutation de substitution L858R dans l’exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Un test validé est requis pour vérifier la présence d’une mutation de l’EGFR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire)

Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de VIZIMPRO chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VIZIMPRO chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Au cours de l’étude de phase III ARCHER 1050, 94/227 patients (41,4 %) traités par VIZIMPRO avaient ≥ 65 ans. On n’a constaté aucune différence clinique significative sur le plan de l’efficacité entre les groupes de patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans. Les patients ayant ≥ 65 ans ont présenté un plus grand nombre d’effets indésirables graves (EIG) (33,0 % vs23,3 %), d’effets indésirables (EI) de grade 3 (55,3 % vs48,1 %) et d’abandons définitifs du traitement à cause des EI (26,6 % vs 11,3 %) que les patients ayant < 65 ans. Il faut surveiller étroitement les personnes âgées pour déceler tout effet toxique lié au médicament. Bien qu’il soit impossible de tirer de conclusions en raison de la petite taille de l’échantillon (28/227; 12,3 %), les analyses exploratoires de sous-groupes n’ont révélé aucun bienfait au regard des paramètres d’évaluation de l’efficacité chez les patients de plus de 75 ans traités par VIZIMPRO comparativement aux patients de plus de 75 ans traités par le géfitinib.

Contre-indications

VIZIMPRO (dacomitinib) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 – FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Encadré Sur Les Mises En Garde Et Les Précautions Importantes

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par VIZIMPRO (dacomitinib) doit être prescrit et surveillé par un médecin qualifié qui a de l’expérience dans l’administration de médicaments anticancéreux.

  • La présence d’une mutation de l’EGFR doit être confirmée avant le début du traitement par VIZIMPRO (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire; ESSAIS CLINIQUES)

Les manifestations indésirables suivantes sont considérées comme cliniquement importantes et/ou menaçant le pronostic vital :

  • diarrhée, parfois mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif);
  • toxicité cutanée sévère, y compris des cas d’exfoliation cutanée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil tégumentaire);
  • pneumopathie interstitielle/pneumonite, parfois mortelles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Posologie Et Administration

Considérations posologiques

Avant l’instauration d’un traitement par VIZIMPRO (dacomitinib), il faut confirmer la présence de mutations de l’EGFR (délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21) par un test validé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de VIZIMPRO est de 45 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’un effet toxique inacceptable.

Des modifications posologiques peuvent être nécessaires chez certains patients pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité. Si une réduction de la dose de VIZIMPRO est nécessaire, on doit procéder en suivant le barème établi dans le tableau 1. Veuillez consulter le tableau 2 pour obtenir les lignes directrices relatives aux modifications de la dose et à la prise en charge en cas d’effets indésirables.

Tableau 1. Modifications posologiques de VIZIMPRO recommandées en cas d’effets indésirables

Niveau de dose

Dose (une fois par jour)

Dose initiale recommandée

45 mg

Première réduction de la dose

30 mg

Deuxième réduction de la dose

15 mg

Tableau 2. Recommandations relatives aux modifications posologiques de VIZIMPRO et à la prise en charge en cas d’effets indésirables

Effets indésirables

Modifications posologiques

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

  • Interrompre l’administration de VIZIMPRO durant l'évaluation diagnostique de pneumopathie interstitielle/pneumonite.
  • Cesser définitivement l’administration de VIZIMPRO si le diagnostic de pneumopathie interstitielle/pneumonite tous grades confondus est confirmé.

Diarrhée

  • En présence d’une diarrhée de grade 1, aucune modification de la dose n’est nécessaire. Instaurer un traitement par un antidiarrhéique (p. ex., le lopéramide) dès l’apparition de la diarrhée. Encourager le patient à prendre des liquides en quantité suffisante.
  • En présence d’une diarrhée de grade 2 ne s’améliorant pas jusqu’à un grade ≤ 1 en 24 heures malgré la prise d’antidiarrhéiques (p. ex., le lopéramide) et de liquides en quantité suffisante, interrompre le traitement par VIZIMPRO jusqu’à ce que la diarrhée soit de grade ≤ 1. Reprendre le traitement par VIZIMPRO au même niveau de dose ou envisager une réduction de dose de 1 niveau s’il y a récidive de diarrhée de grade 2.
  • En présence d’une diarrhée de grade ≥ 3, interrompre le traitement par VIZIMPRO. Traiter avec un antidiarrhéique (p. ex., le lopéramide) et un apport suffisant en liquides par voie orale ou encore un apport suffisant en liquides ou en électrolytes par voie intraveineuse, selon les circonstances, jusqu’à ce que la diarrhée soit de grade ≤ 1, puis reprendre le traitement par VIZIMPRO en réduisant la dose de 1 niveau.

Effets indésirables cutanés

  • En présence d’une éruption cutanée ou d’une atteinte cutanée érythémateuse de grade 1, aucune modification de la dose n’est nécessaire. Instaurer le traitement approprié (p. ex., antibiotiques, stéroïdes topiques, émollients).
  • En présence d’une exfoliation cutanée de grade 1, aucune modification de la dose n’est nécessaire. Instaurer le traitement approprié (p. ex., antibiotiques oraux et stéroïdes topiques).
  • En présence d’une éruption cutanée, d’une atteinte cutanée érythémateuse ou d’une exfoliation cutanée de grade 2, aucune modification de la dose n’est nécessaire. Instaurer le traitement approprié et prescrire un traitement additionnel (p. ex., antibiotiques oraux et stéroïdes topiques).
  • Si l'éruption cutanée, l’atteinte cutanée érythémateuse ou l’exfoliation cutanée de grade 2 persiste, interrompre le traitement par VIZIMPRO. Si l’affection revient à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par VIZIMPRO au même niveau de dose ou envisager une réduction de dose de 1 niveau.
  • En présence d’une éruption cutanée, d’une atteinte cutanée érythémateuse ou d’une exfoliation cutanée de grade ≥ 3, interrompre le traitement par VIZIMPRO. Instaurer ou poursuivre le traitement approprié et/ou prescrire un traitement additionnel (p. ex., antibiotiques à large spectre par voie orale ou intraveineuse et stéroïdes topiques). Lorsque l’affection revient à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par VIZIMPRO en réduisant la dose de 1 niveau.

Autre

  • En présence d’un effet toxique intolérable de grade 2, interrompre l’administration de VIZIMPRO jusqu’à ce que les symptômes soient de grade ≤ 1. Une fois le patient rétabli, reprendre le traitement par VIZIMPRO en réduisant la dose de 1 niveau.
  • En présence d’un effet toxique de grade ≥ 3, interrompre le traitement par VIZIMPRO jusqu’à ce que les symptômes reviennent à un grade ≤ 2. Une fois le patient rétabli, reprendre le traitement par VIZIMPRO en réduisant la dose de 1 niveau.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de VIZIMPRO en présence d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). La dose recommandée de VIZIMPRO n’a pas été établie chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la section 10.3 – MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de VIZIMPRO en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr ≥ 30 mL/min). La dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou nécessitant une hémodialyse n’a pas été établie (voir la section 10.3 – Pharmacocinétique).

Personnes âgées : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de VIZIMPRO lorsqu’il est administré à des personnes âgées (≥ 65 ans) (voir la section 10.3 – Pharmacocinétique).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de VIZIMPRO chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

Administration

VIZIMPRO doit être pris une fois par jour, avec ou sans aliments, jusqu’à la progression de la maladie ou à la survenue d’un effet toxique inacceptable.

Il faut conseiller aux patients de prendre la dose prescrite à la même heure chaque jour. Toutefois, il est recommandé de la prendre dans les mêmes conditions (soit toujours à jeun ou toujours après le même type de repas) afin d’éviter toute élévation inattendue de la concentration plasmatique du dacomitinib.

Dose oubliée

Si le patient vomit ou qu’il oublie une dose, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire : il doit simplement prendre la dose suivante le lendemain à l’heure habituelle.

Surdosage

La dose la plus élevée de dacomitinib administrée à un petit nombre de patients au cours d’études cliniques a été de 105 mg (6 doses toutes les 12 heures tous les 14 jours). Les effets indésirables observés à des doses supérieures à 45 mg une fois par jour ont surtout été de nature gastro-intestinale, dermatologique et constitutionnelle (p. ex., fatigue, malaise et perte de poids).

On ne connaît aucun antidote du dacomitinib. En cas de surdosage soupçonné, interrompre le traitement par VIZIMPRO (dacomitinib) et instaurer un traitement symptomatique et des mesures de soutien générales.

En cas de surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Formes Pharmaceutiques, Teneurs, Composition Et Conditionnement

Tableau 3. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Voie d’administration

Formes pharmaceutiques/
teneurs/
composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 15 mg, à 30 mg et à 45 mg

Monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et glycolate de sodium amylacé

Contenu de la pellicule d’enrobage : bleu Opadry II® 85F30716 contenant : FD&C bleu no 2/carmin d’indigo sur substrat d’aluminium; macrogol/PEG 3350; alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé; talc; dioxyde de titane

Comprimés à 45 mg : comprimé pelliculé bleu, rond, biconvexe, à libération immédiate, portant « Pfizer » gravé sur une face et « DCB45 » sur l’autre.

Comprimés à 30 mg : comprimé pelliculé bleu, rond, biconvexe, à libération immédiate, portant « Pfizer » gravé sur une face et « DCB30 » sur l’autre.

Comprimés à 15 mg : comprimé pelliculé bleu, rond, biconvexe, à libération immédiate, portant « Pfizer » gravé sur une face et « DCB15 » sur l’autre.

Flacons de polyéthylène de haute densité contenant un dessiccatif, munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants et renfermant 30 comprimés pelliculés.

Plaquettes alvéolées en aluminium contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 30 comprimés pelliculés.

Mises En Garde Et Précautions

Les mises en garde et précautions énumérées ci-dessous sont fondées sur les données groupées concernant 394 patients ayant reçu VIZIMPRO à 45 mg une fois par jour comme traitement du CPNPC avec mutations activatrices de l’EGFR lors d'études cliniques.

Généralités

Médicaments métabolisés par la CYP2D6
VIZIMPRO accroît l’exposition à d’autres médicaments métabolisés par la CYP2D6 (ou diminue l’exposition à leurs métabolites actifs), ce qui peut entraîner des effets toxiques. On doit éviter l’usage concomitant de VIZIMPRO et de substrats de la CYP2D6 lorsqu’une élévation minime de la concentration du substrat de la CYP2D6 peut entraîner des effets toxiques graves ou menaçant le pronostic vital (voir la section 9 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de carcinogenèse n’a été menée sur le dacomitinib.

Conduite automobile et utilisation de machinerie

Aucune étude n’a été menée sur les effets de VIZIMPRO sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines. Toutefois, les patients prenant VIZIMPRO qui ressentent de la fatigue doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Appareil digestif

Diarrhée
La diarrhée a été signalée chez 86,3 % des patients recevant VIZIMPRO. Une diarrhée de grade 3 a été notée chez 10,7 % des patients et une diarrhée grave, chez 1,8 % des patients. Le décès est survenu chez 0,3 % des patients. Chez les patients recevant VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation de diarrhée tous grades confondus et avant le pire épisode a été de 1 semaine et de 2 semaines, respectivement. La durée médiane de la diarrhée tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 20 semaines et de 1 semaine, respectivement. La diarrhée a dicté la réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif chez 7,7 %, 10,4 % et 0,5 % des patients, respectivement. La diarrhée chez les patients recevant VIZIMPRO a été associée à une insuffisance rénale aiguë et à un déséquilibre électrolytique sévère.

Il faut traiter de façon proactive la diarrhée dès ses premières manifestations, particulièrement durant les 2 premières semaines d’un traitement par VIZIMPRO, en combinant un apport en liquides adéquat à l’administration d’antidiarrhéiques de façon continue jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de selles molles pendant 12 heures. Au besoin, on peut augmenter la dose de l’antidiarrhéique (p. ex., le lopéramide) jusqu’à la plus forte dose approuvée recommandée. Surveiller les signes de déshydratation. Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de VIZIMPRO et/ou d’en réduire la dose. Les patients doivent avoir un apport oral en liquides adéquat; en cas de déshydratation, on doit leur administrer des liquides et des électrolytes par voie intraveineuse (voir la section 4 – POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Tableau 2.)

Hépatotoxicité et élévation des taux de transaminases

Une élévation des taux de transaminases (hausse de l’alanine aminotransférase, hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse des transaminases) a été signalée au cours du traitement par VIZIMPRO. Une élévation des taux de transaminases de grade 1 à 3, mais surtout de grade 1 (12,4 %), a été signalée chez 15,2 % des patients recevant VIZIMPRO. Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 0 %, 1,0 % et 0,3 % des patients, respectivement. Chez les patients recevant VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première élévation des taux de transaminases tous grades confondus et avant la pire élévation des taux a été de 12 semaines dans les deux cas. La durée médiane de l’élévation des taux de transaminases tous grades confondus et de grade ≥ 3 était de 12 semaines et de 1 semaine, respectivement. Chez les patients atteints d’un CPNPC traités par le dacomitinib à 45 mg une fois par jour, des cas isolés d’hépatotoxicité ont été signalés chez 5 (1,3 %) patients. Dans l’ensemble du programme de recherche sur le dacomitinib, l’insuffisance hépatique a été mortelle chez 1 patient; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hépatique est recommandée. Il faut interrompre le traitement chez les patients recevant le dacomitinib qui présentent une élévation sévère des taux de transaminases.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Présence d’une mutation de l’EGFR
La présence d’une mutation de l’EGFR (délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21) doit être confirmée avant l’instauration du traitement par VIZIMPRO. Seuls les patients qui présentent des mutations activatrices de l’EGFR peuvent être traités par VIZIMPRO. Un test rigoureux et bien validé doit être utilisé afin d’éviter le risque de résultats faussement négatifs ou positifs.

L’absence d’antécédents de tabagisme, une histologie d’adénocarcinome et le sexe féminin représentent des caractéristiques cliniques qui se sont révélées être des facteurs prédictifs indépendants de mutations de l’EGFR chez les patients, qu’ils soient asiatiques ou non. La fréquence des tumeurs présentant une mutation de l’EGFR a été plus élevée chez les patients asiatiques que chez les non-asiatiques. Le choix du traitement ne doit pas reposer sur ces caractéristiques cliniques; toutefois, celles-ci peuvent être utiles dans le choix du test permettant d’établir la présence ou non d’une mutation. La présence d’une mutation de l’EGFR doit être confirmée avant l’instauration du traitement par VIZIMPRO.

Résultats biologiques
La fonction rénale et les électrolytes sériques (potassium, calcium et magnésium) doivent être évalués à intervalles réguliers pendant le traitement, particulièrement chez les patients exposés à un risque de déshydratation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et Appareil cardiovasculaire). Toute anomalie doit être corrigée rapidement.

Fonction visuelle

Kératite
La kératite est survenue chez 1,8 % des patients traités par VIZIMPRO, et elle était grave dans 0,3 % de ces cas. Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 0,3 % des patients dans chacun des cas. Chez les patients recevant VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation de kératite tous grades confondus et avant le pire épisode a été de 40 semaines dans les deux cas. La durée médiane de la kératite tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 17 semaines et de 10 semaines, respectivement.

Il faut conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si des symptômes oculaires apparaissent. Les patients présentant des symptômes évocateurs d’une kératite doivent être rapidement dirigés vers un ophtalmologiste. L’administration de VIZIMPRO doit être interrompue en présence d’une kératite de grade 2, 3 ou 4, puis reprise en réduisant la dose de 1 niveau lorsque la kératite atteint un grade ≤ 1.

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite
Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite, y compris une manifestation mortelle, ont été signalés chez 2,0 % des patients recevant VIZIMPRO; 0,8 % de ces cas étaient graves (voir la section 8.2 – EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Pneumopathie interstitielle). Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 0 %, 0,5 % et 1,3 % des patients, respectivement. Chez les patients traités par VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation de pneumopathie interstitielle/pneumonite tous grades confondus et avant le pire épisode a été de 16 semaines dans les deux cas. La durée médiane de la pneumopathie interstitielle/pneumonite tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 21 semaines et de 3 semaines, respectivement.

Il importe d’évaluer soigneusement tous les patients en cas d’apparition soudaine de symptômes pulmonaires ou d’aggravation inexpliquée de tels symptômes (p. ex., dyspnée, toux, fièvre) afin d’écarter la possibilité d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite. On doit interrompre le traitement par VIZIMPRO pendant l'évaluation de ces symptômes. S’il y a confirmation de pneumopathie interstitielle/pneumonite, on doit cesser l’administration de VIZIMPRO de façon définitive et instaurer un traitement approprié au besoin (voir la section 4 – POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Tableau 2).

Santé sexuelle

Reproduction
D’après des études chez l’animal, VIZIMPRO peut nuire au fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir la section 14 – TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’administration de VIZIMPRO aux femmes enceintes. Selon des études sur la reproduction animale, l’administration de dacomitinib à des rates gravides durant l’organogenèse a provoqué une toxicité embryo-fœtale lorsque la mère avait été exposée à une dose d’environ 2,4 fois l’ASC de la fraction libre à la dose recommandée chez l’humain.

On doit informer les femmes aptes à procréer qu’elles doivent éviter de devenir enceintes durant leur traitement par VIZIMPRO. Il faut conseiller aux femmes aptes procréer et à leur partenaire d’utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 2 mois après l’arrêt définitif de celui-ci.

Fertilité
Aucune étude de fertilité n’a été menée sur VIZIMPRO. Des études non cliniques sur l’innocuité ont révélé une atrophie réversible de l’épithélium dans le col de l’utérus et le vagin de rates, mais aucun effet sur les organes reproducteurs n’a été constaté chez les rats ou les chiens mâles (voir la section 14 – TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil tégumentaire

Éruption cutanée
Une éruption cutanée a été signalée chez 77,9 % des patients traités par VIZIMPRO, et elle a été de grade 3 chez 20,8 % des patients. Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 27,3 %, 18,8 % et 1,8 % des patients, respectivement.

Réactions cutanées exfoliatives
Des réactions cutanées sévères, y compris l’éruption exfoliative, l’exfoliation cutanée, l’érythème polymorphe et la dermatite bulleuse, ont été signalées chez 7,4 % des patients. Des réactions cutanées exfoliatives de grade 3 ont été signalées chez 1,8 % des patients traités par VIZIMPRO. Les réactions cutanées exfoliatives ont dicté une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif chez 1,0 %, 1,5 % et 0,3 % des patients, respectivement. Bien que le lien de cause à effet n’ait pu être évalué en raison de traitements concomitants, un cas de syndrome de Stevens-Johnson de grade 4 a été signalé chez un patient recevant VIZIMPRO.

Chez les patients traités par VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation d’éruption cutanée ou d’atteinte cutanée érythémateuse et avant le pire épisode a été de 2 semaines environ et de 7 semaines, respectivement. La durée médiane de l’éruption cutanée et de l’atteinte érythémateuse tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 44 semaines et de 3 semaines, respectivement. Le temps médian écoulé avant la première manifestation d’exfoliation cutanée et avant le pire épisode a été de 8 semaines et de 9 semaines, respectivement. La durée médiane de l’exfoliation cutanée tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 7 semaines et de 2 semaines, respectivement.

L’éruption cutanée, l’atteinte cutanée érythémateuse et l’exfoliation cutanée peuvent apparaître ou s’aggraver si la peau est exposée au soleil. Les patients qui s’exposent au soleil doivent porter des vêtements protecteurs et utiliser un écran solaire. Une intervention précoce est recommandée. Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de VIZIMPRO et/ou d’en réduire la dose et d’instaurer un traitement additionnel au besoin (p. ex., antibiotiques, stéroïdes topiques et émollients) (voir la section 4 – POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Tableau 2).

Paronychie
La paronychie a été signalée chez 60,7 % des patients traités par VIZIMPRO; une paronychie de grade 3 est survenue chez 7,9 % des patients. Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 13,8 %, 9,9 % et 0 % des patients, respectivement. Chez les patients recevant VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation de paronychie tous grades confondus et avant le pire épisode a été de 7 semaines et de 10 semaines, respectivement. La durée médiane de la paronychie tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 45 semaines et de 3 semaines, respectivement.

Il faut informer les patients d’éviter tout traumatisme aux ongles et au bout des doigts, et de s’abstenir d’utiliser des produits chimiques nocifs comme les savons, les détergents et les produits pour les ongles. Il faut conseiller aux patients de garder leurs mains propres et sèches. Si une légère paronychie apparaît, le recours à des antibiotiques/antiseptiques et/ou à des stéroïdes topiques pourrait être bénéfique. Dans les cas de paronychie modérée ou sévère, l’administration d’antibiotiques/antiseptiques et/ou de stéroïdes topiques, de même que l’application périodique de nitrate d’argent pourraient être utiles.

Érythrodysesthésie palmoplantaire
Au cours d’études déterminantes menées chez des patients atteints d’un CPNPC porteurs de mutations activatrices de l’EGFR, l’érythrodysesthésie palmoplantaire est survenue chez 15,2 % des patients recevant VIZIMPRO. Une érythrodysesthésie palmoplantaire de grade 3 a été signalée chez 1,5 % des patients. Une réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et l’arrêt définitif ont été nécessaires chez 2,6 %, 1,3 % et 0 % des patients, respectivement. Chez les patients traités par VIZIMPRO, le temps médian écoulé avant la première manifestation d’érythrodysesthésie palmoplantaire tous grades confondus et avant le pire épisode a été de 4 semaines et de 6 semaines, respectivement. La durée médiane de l’érythrodysesthésie palmoplantaire tous grades confondus et de grade ≥ 3 a été de 15 semaines et de 2 semaines, respectivement.

L’érythrodysesthésie palmoplantaire peut survenir ou s’aggraver aux zones exposées au soleil. Il est conseillé aux patients qui s’exposent au soleil de porter des vêtements protecteurs et d’appliquer un écran solaire. Une intervention précoce est recommandée. L’interruption du traitement par VIZIMPRO et/ou une réduction de la dose ainsi qu’un traitement additionnel pourraient être nécessaires (p. ex., antibiotiques, stéroïdes topiques et émollients) (voir la section 4 – POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Tableau 2).

Populations particulières

Femmes enceintes

Grossesse
VIZIMPRO peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte en raison de son mode d’action. Lors d’études sur des rates gravides, les seuls effets observés ont été une diminution du gain pondéral et de la consommation alimentaire de la mère, et une diminution du poids du fœtus (voir la section 14 – TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’administration de VIZIMPRO aux femmes enceintes.

Il faut informer les patientes qui prennent VIZIMPRO durant leur grossesse ou qui deviennent enceintes durant un traitement par VIZIMPRO des risques auxquels leur fœtus pourrait être exposé.

Femmes qui allaitent

On ignore si VIZIMPRO et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Étant donné que le dacomitinib pourrait entraîner des effets indésirables graves chez l’enfant nourri au sein, on doit recommander aux mères de ne pas allaiter pendant qu’elles reçoivent VIZIMPRO et pendant les 2 mois suivant l’arrêt définitif du traitement.

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de VIZIMPRO chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population. L’innocuité et l’efficacité de VIZIMPRO chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies.

Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Au cours de l’étude ARCHER 1050, 94/227 patients (41 %) traités par VIZIMPRO avaient ≥ 65 ans. La fréquence des effets indésirables suivants a été plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans : diminution de l’appétit (40,4 % vs 24,1 %), éruptions cutanées (26,6 % vs 11,3 %), inflammation des muqueuses (16,0 % vs 4,5 %) et asthénie (19,1 % vs 8,3 %).

Troubles cardiaques

VIZIMPRO n’a pas fait l’objet d’étude chez les patients présentant un trouble cardiaque. Par conséquent, l’innocuité de VIZIMPRO dans cette population est inconnue.

Patients présentant des métastases au cerveau

VIZIMPRO n’a pas fait l’objet d’étude chez les patients ayant déjà eu ou présentant des métastases au cerveau ou aux méninges. Par conséquent, l’innocuité de VIZIMPRO dans cette population est inconnue.

Race

Au cours de l’étude ARCHER 1050, 170/227 patients (74,9 %) traités par VIZIMPRO étaient asiatiques et 57/227 (25,1 %) ne l’étaient pas. Les patients traités par VIZIMPRO qui n’étaient pas asiatiques ont présenté un plus grand nombre d’effets indésirables graves (43,9 % vs 21,8 %) ainsi que d’effets indésirables de grade 3 ou 4 (63,1 % vs 50,0 %) et de grade 5 (15,8 % vs 7,6 %) que les patients asiatiques.

Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients asiatiques que chez ceux qui ne l’étaient pas : diarrhée (90,6 % vs 77,2 %), dermatite acnéiforme (56,5 % vs 26,3 %), diminution de l’appétit (33,5 % vs 22,8 %), stomatite (51,2 % vs 21,1 %), paronychie (64,7 % vs 52,6 %), perte de poids (34,1 % vs 0 %), infection des voies respiratoires supérieures (16,5 % vs 0 %), élévation du taux d’aspartate aminotransférase (23,5 % vs 3,5 %), élévation du taux d’alanine aminotransférase (24,1 % vs 5,3 %) et ulcération buccale (16,5 % vs 0 %).

Les patients qui n’étaient pas asiatiques ont présenté plus fréquemment les effets indésirables suivants que les patients asiatiques : éruption cutanée (50,9 % vs 6,5 %), sécheresse de la peau (36,8 % vs 24,7 %), dyspnée (22,8 % vs 10,0 %), inflammation des muqueuses (35,1 % vs 0,6 %), asthénie (35,1 % vs 5,3 %) et fissures cutanées (21,1 % vs 5,3 %).

Sexe

Au cours de l’étude ARCHER 1050, la fréquence des effets indésirables de grade 3 (57,5% vs 39,5 %), des réductions de dose (75,3 % vs 49,4 %), des interruptions temporaires (60,3 % vs 51,9 %) et des arrêts définitifs (13,6 % vs 19,9 %) du traitement a été plus élevée chez les femmes (146/227 : 64,3 %) que chez les hommes (81/227 : 35,7 %) traités par VIZIMPRO.

Les femmes ont présenté les effets indésirables suivants plus fréquemment que les hommes : perte pondérale (28,8 % vs 19,8 %), conjonctivite (22,6 % vs 12,3 %), alopécie (29,5 % vs 12,3 %).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans la présente section ont été observés chez 227 patients atteints de CPNPC non résécable localement avancé ou métastatique porteurs de mutations activatrices de l’EGFR qui ont participé à une étude de phase III, multinationale et multicentrique, menée sans insu avec répartition aléatoire selon une proportion de 1:1 (ARCHER 1050; voir la section 13 – ESSAIS CLINIQUES), comparant le dacomitinib au géfitinib comme traitement de première intention. La durée médiane du traitement était de 66,6 semaines dans le groupe VIZIMPRO et de 52,1 semaines dans le groupe géfitinib.

Les effets indésirables toutes causes confondues qui ont été signalés le plus souvent (> 20 %) chez les patients recevant VIZIMPRO ont été les suivants : diarrhée (87,2 %), éruption cutanée (77,1 %), stomatite (69,6 %), paronychie (65,6 %), perte d’appétit (30,8 %), peau sèche (29,5 %), perte de poids (25,6 %), conjonctivite (24,2 %), élévation des taux de transaminases (23,8 %), alopécie (23,3 %) et toux (21,1 %).

Des effets indésirables graves toutes causes confondues ont été observés chez 27,3 % des patients traités par VIZIMPRO. Les effets indésirables graves qui ont été signalés le plus souvent (≥ 0,5 %) chez les patients recevant VIZIMPRO ont été la diarrhée (2,2 %), la pneumopathie interstitielle (1,3 %), l’éruption cutanée (0,9 %) et la perte d’appétit (0,9 %).

Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose ont été signalés chez 66,1 % des patients traités par VIZIMPRO. Les principales raisons ayant motivé une réduction de la dose (> 5 %) en raison d’un effet indésirable chez les patients recevant VIZIMPRO ont été l’éruption cutanée (33,0 %), la paronychie (17,6 %) et la diarrhée (8,4 %).

Des manifestations indésirables ayant mené à l’interruption du traitement sont survenues chez 57,3 % des patients traités par VIZIMPRO. Les principaux effets indésirables (> 5 %) ayant mené à l’interruption du traitement ont été l’éruption cutanée (25,1 %), la paronychie (13,2 %) et la diarrhée (9,7 %).

Des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement ont été signalés chez 17,6 % des patients traités par VIZIMPRO. Les principales raisons ayant motivé un arrêt définitif du traitement (> 0,5 %) associé à des effets indésirables chez les patients recevant VIZIMPRO ont été les suivantes : éruption cutanée (2,6 %), pneumopathie interstitielle (1,8 %), stomatite (0,9 %) et diarrhée (0,9 %).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les tableaux 4 et 5 résument les effets indésirables et les anomalies des résultats d’analyse de laboratoire fréquemment observés chez les patients ayant reçu VIZIMPRO dans l’étude ARCHER 1050.

Tableau 4. Effets indésirables survenus pendant le traitement à une incidence ≥ 10 % chez les patients de l’étude ARCHER 1050
 

Les termes privilégiés correspondent à ceux de la version 19.1 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Les grades de gravité des effets indésirables correspondent à ceux de la version 4.03 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).

a
La mention « Tous les grades » comprend les grades 1 à 5.
b

Manifestation de grade 5 survenue dans le groupe VIZIMPRO.

c

La conjonctivite englobe les termes privilégiés suivants : conjonctivite, sécheresse oculaire, blépharite, kératite, conjonctivite non infectieuse.

d
La stomatite englobe les termes privilégiés suivants : ulcère aphteux, chéilite, sécheresse buccale, inflammation muqueuse, ulcération buccale, douleur buccale, douleur oropharyngée, stomatite.
e
L’éruption cutanée (également désignée par « éruption cutanée/atteinte cutanée érythémateuse ») englobe les termes privilégiés suivants : acné, dermatite acnéiforme, érythème, rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papulaire.
f
Le trouble unguéal englobe les termes privilégiés suivants : ongle incarné, altération de la couleur unguéale, trouble unguéal, infection unguéale, toxicité pour les ongles, onychoclasie, onychomadèse, onycholyse, paronychie.
g
La peau sèche englobe les termes privilégiés suivants : sécheresse cutanée, xérose.
h
Le prurit englobe les termes privilégiés suivants : prurit, éruption pruritique.
i
L’élévation des taux de transaminases englobe les termes privilégiés suivants : élévation du taux d’alanine aminotransférase, élévation du taux d’aspartate aminotransférase, élévation des taux de transaminases.

Système, appareil ou organe

Effets indésirables

Dacomitinib

(n = 227)

Géfitinib

(n = 224)

Tous les gradesa

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Tous les grades

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Troubles oculaires

Conjonctivitec

24

0,4

0

9

0

0

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhéeb

Stomatited

Nausées

Constipation

87

70

19

13

8

4

1,3

0

0

0,4

0

0

56

34

22

14

0,9

0,4

0,4

0

0

0

0

0

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Asthénie

13

2

0

13

1,3

0

Épreuves de laboratoire

Élévation des taux de transaminasesi

23,8

0,9

0,0

40,2

9,8

0,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte d’appétit

Perte de poids

31

26

3

4

0

0,9

25

6

0,4

1,8

0

0

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Douleur aux membres

Douleur musculosque-lettique

14

12

0

0,9

0

0

12

13

0

0

0

0

Troubles psychiatriques

Insomnie

11

0,4

0

15

0

0

Troubles respiratoires

Toux

Dyspnée

Infection des voies respiratoires supérieures

21

13

12

0

1,8

1,3

0

0,4

0

19

13

13

0,4

1,8

0

0

0

0

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanéee

Trouble unguéalf

Peau sècheg

Alopécie

Prurith

Érythrodysesthé-sie palmoplantaire

Dermatite

77

66

30

23

20

15

11

24

8

1,8

0,4

0,9

0,9

1,8

0

0

0

0

0

0

0

58

21

19

13

14

3

4

0,9

1,3

0,4

0

1,3

0

0,4

0

0

0

0

0

0

0

Effets indésirables signalés chez < 10 % des patients lors des essais cliniques

Les autres effets indésirables (tous les grades) qui ont été signalés chez < 10 % des patients ayant reçu VIZIMPRO à 45 mg au cours de l’étude ARCHER 1050 étaient les suivants :
Troubles généraux et réactions au point d’administration : fatigue(9,3 %)
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : hypertrichose (1,3 %), exfoliation cutanée (3,1 %), éruption exfoliative (0,4 %), fissures cutanées (9,3 %)
Troubles gastro-intestinaux : vomissements (8,8 %)
Troubles du système nerveux : dysgueusie (7,0 %)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumopathie interstitielle (1,3 %)a, pneumonite (1,3 %)
Troubles métaboliques et nutritionnels : déshydratation (1,3 %)

a 1 manifestation de grade 5 survenue dans le groupe VIZIMPRO.

Dans les données groupées de patients traités en première intention, les autres effets indésirables (tous les grades) qui ont été signalés chez < 10 % des patients, mais non chez les patients de l’étude ARCHER 1050, étaient les suivants :

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème polymorphe (1,2 %), saignement du lit unguéal (0,4 %) et inflammation du lit unguéal (0,4 %).

Résultats de l’ECG :

Lors de l’étude ARCHER 1050, 211 patients se sont soumis à un ECG au début, puis après 15 jours de traitement par VIZIMPRO à 45 mg une fois par jour. La variation moyenne de l’intervalle PR le jour 15 par rapport au début était de 6,9 ms (IC à 90 % : de 4,8 à 8,9) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque).

Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

Tableau 5. Anomalies fréquentes des résultats d’analyse de laboratoire (> 20 % pour tous les grades définis selon les CTCAE du NCI) dans l’étude ARCHER 1050
 
ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase
a
Selon le nombre de patients dont les résultats des analyses initiales et des analyses de suivi étaient connus

Épreuve de laboratoirea

VIZIMPRO

Géfitinib

Variation p/r au départ

Tous les grades (%)

Variation p/r au départ jusqu’au grade 3 ou 4 (%)

Variation p/r au départ

Tous les grades (%)

Variation p/r au départ jusqu’au grade 3 ou 4 (%)

Hématologie

Anémie

44

0,9

26

2,7

Diminution du nombre de globules blancs

14

0,5

21

0,5

Lymphopénie

47

7,3

40

3,5

Biochimie

Élévation des phosphatases alcalines

22

0,5

22

2,0

Élévation du taux d’ASAT

35

0,5

57

7,7

Élévation du taux d’ALAT

40

1,4

63

13

Élévation de la bilirubinémie totale

16

0,5

22

0,5

Hypocalcémie

33

1,4

28

2,0

Hypomagnésémie

23

0,5

9

0

Hypokaliémie

29

7,2

18

2,0

Hyperglycémie

36

1,0

38

2,5

Hyponatrémie

26

2,9

20

1,5

Créatinine

95

0

88

0,5

Hypoalbuminémie

44

0

34

0

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité de VIZIMPRO chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Le dacomitinib est métabolisé par la CYP2D6. L’administration concomitante de dacomitinib et d’inhibiteurs puissants de la CYP2D6 n’a pas entraîné de variation cliniquement pertinente de l’exposition au dacomitinib. Le dacomitinib est un inhibiteur puissant de la CYP2D6; une réduction de la dose peut être nécessaire en cas d’administration concomitante avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP2D6.

L’hydrosolubilité du dacomitinib dépend du pH : lorsque le pH est faible (acide), sa solubilité est plus élevée. Il faut éviter l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) durant un traitement par VIZIMPRO. Des antiacides à action locale peuvent être utilisés au besoin.

Les interactions observées et les précautions à prendre sont présentées ci-après.

Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves.

Tableau 6. Interactions médicamenteuses établies ou possibles
 
Légende : EC = essai clinique; T = théorique; ASCl : aire sous la courbe jusqu’à la dernière concentration mesurable

Nom usuel/dénomination commune

Source des données

Effet

Commentaire clinique

Inhibiteurs de la pompe à protons :

dexlansoprazole, ésoméprazole,

oméprazole,

lansoprazole,

pantoprazole et

rabéprazole

EC/T

L’administration concomitante d’une seule dose de 45 mg de dacomitinib et de doses multiples de rabéprazole a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASC0-96 h du dacomitinib d’environ 51 % et 39 %, respectivement.

Éviter lors du traitement par VIZIMPRO.

Substrats de la CYP2D6 lorsqu’une élévation minime de la concentration de ces derniers peut entraîner des effets toxiques graves ou menaçant le pronostic vital : procaïnamide,

pimozide et

thioridazine

EC/T

L’administration concomitante d’une seule dose orale de 45 mg de dacomitinib a entraîné une augmentation de l’exposition moyenne (ASCl et Cmax) au dextrométhorphane, un substrat-sonde de la CYP2D6, de 855 % (ASCl) et de 874 % (Cmax), comparativement à l’administration du dextrométhorphane seul.

Éviter lors du traitement par VIZIMPRO.

Inhibiteurs de la CYP2D6

EC

L’administration concomitante d’une seule dose orale de 45 mg de dacomitinib en présence de paroxétine (30 mg), un inhibiteur puissant de la CYP2D6, a entraîné une augmentation de 37 % de l’exposition (ASC) au dacomitinib.

La variation du devenir du dacomitinib découlant de l’administration concomitante de paroxétine ne revêt probablement aucune importance clinique, et aucun réglage posologique du dacomitinib n’est nécessaire lorsqu’il est administré en concomitance avec un inhibiteur de la CYP2D6.

Administration concomitante du dacomitinib et d’inhibiteurs de la CYP2D6

L’administration concomitante d’une seule dose orale de 45 mg de dacomitinib en présence de paroxétine (30 mg), un inhibiteur puissant de la CYP2D6, a entraîné une augmentation de 37 % de l’exposition (ASC) au dacomitinib. La variation du devenir du dacomitinib découlant de l’administration concomitante de paroxétine ne revêt probablement aucune importance clinique, et aucun réglage posologique du dacomitinib n’est nécessaire lorsqu’il est administré en concomitance avec un inhibiteur de la CYP2D6.

Administration concomitante du dacomitinib et de substrats de la CYP2D6

L’administration concomitante d’une seule dose orale de 45 mg de dacomitinib a accru l’exposition moyenne (ASC et Cmax) au dextrométhorphane, un substrat-sonde de la CYP2D6, de 9,55 fois (ASC) et de 9,74 fois (Cmax), comparativement à l’administration du dextrométhorphane seul. Il faut éviter d’administrer VIZIMPRO en concomitance avec des substrats de la CYP2D6 lorsqu’une élévation minime de la concentration de ces derniers peut entraîner des effets toxiques graves ou menaçant la vie. Si d’autres substrats de la CYP2D6 sont administrés en concomitance, consulter leur monographie respective pour connaître les recommandations posologiques lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP2D6. On doit substituer aux médicaments dont les métabolites actifs sont formés à partir de la CYP2D6 un agent de la même classe thérapeutique, car leur administration concomitante avec le dacomitinib peut entraîner une exposition infrathérapeutique.

Administration concomitante du dacomitinib et d’agents qui augmentent le pH gastrique

L’hydrosolubilité du dacomitinib dépend du pH : lorsque le pH est faible (acide), sa solubilité est plus élevée. Selon une étude menée auprès de sujets sains, l’administration concomitante d’une seule dose de 45 mg de dacomitinib et de multiples doses de rabépraxole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASC0-96 h (aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 96 heures après l’administration de la dose) d’environ 51 % et 39 %, respectivement, comparativement à une seule dose de 45 mg de VIZIMPRO administré seul. On doit éviter l’administration d’IPP durant un traitement par VIZIMPRO.

Selon des données provenant de l’observation de 8 patients, l’administration d’antiacides à action locale (Maalox® extra-fort) n’a eu aucun effet clinique significatif sur la Cmax et l’ASCinf du dacomitinib. Des antiacides à action locale peuvent donc être utilisés au besoin. Aucune étude n’a été faite sur l’effet des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine sur la pharmacocinétique du dacomitinib.

Effet du dacomitinib et de l’O-déméthyldacomitinib sur les isoenzymes du CYP

Selon des évaluations in vitro, il est peu probable que le dacomitinib et son métabolite, l’O‑déméthyldacomitinib, inhibent l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5 lorsqu’ils sont utilisés à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique, mais ils peuvent inhiber l’activité de la CYP2D6.

Des évaluations in vitro indiquent qu’il est peu probable que le dacomitinib induise les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique.

Effet du dacomitinib sur les molécules de transport

Selon des évaluations in vitro, il est peu probable que le dacomitinib inhibe l’activité des molécules de transport suivantes lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique : glycoprotéine P (P-gp) (dans la circulation générale), transporteurs d’anions organiques OAT1 et OAT3, transporteur de cation organique OCT2, et polypeptides transporteur d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Il pourrait toutefois inhiber l’activité de la P‑gp (dans les voies digestives), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (dans la circulation générale et les voies digestives) et du transporteur OCT1 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Effet du dacomitinib sur les isoenzymes du système UGT

Des évaluations in vitro indiquent qu’il est peu probable que le dacomitinib inhibe les isoenzymes du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase) 1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique, mais qu’il pourrait inhiber l’isoenzyme UGT1A1.

Interactions médicament-aliments

VIZIMPRO peut être pris avec ou sans aliments.

Interactions médicament-plante médicinale

Il n’existe pas de données à ce sujet.

Interactions médicament-examens de laboratoire

Il n’existe pas de données à ce sujet.

Interactions médicament-mode de vie

Il n’existe pas de données à ce sujet.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Le dacomitinib est un inhibiteur de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER) (EGFR/HER1, HER2 et HER4) qui exerce une activité clinique en présence de mutations de l’EGFR comportant des délétions dans l’exon 19 ou la substitution L858R dans l’exon 21. Contrairement aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de première génération (géfitinib et erlotinib), qui sont des inhibiteurs réversibles ciblant de manière sélective l’EGFR, le dacomitinib est un ITK de deuxième génération qui se lie de façon sélective et irréversible aux trois récepteurs de la famille des HER, ce qui prolonge l’effet inhibiteur. Le dacomitinib a procuré une inhibition, liée à la dose, des récepteurs de la famille des HER, y compris en présence de mutations de l’EGFR, et un puissant effet antitumoral chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs humaines.

Des études chez des souris ont montré que le dacomitinib administré par voie orale est distribué dans le cerveau et présente des concentrations moyennes équivalentes dans le cerveau et le plasma. Il produit également une inhibition des récepteurs ciblés et une régression efficace de la tumeur grâce à son activité contre l’EGFR chez des souris porteuses de xénogreffes intracrâniennes de tumeur humaine ayant reçu l’inhibiteur par voie orale comparativement aux souris du groupe témoin.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque : Les effets du dacomitinib sur les paramètres de l’électrocardiogramme (ECG) ont été évalués au moyen d’ECG obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer les variations par rapport à la situation de départ et aux valeurs pharmacocinétiques correspondantes chez 32 patients atteints de CPNPC avancé. VIZIMPRO, administré pendant 4 jours à une dose supérieure à la dose thérapeutique de 45 mg toutes les 12 heures, a été associé à une Cmax moyenne du dacomitinib de 96,8 ng/mL, soit une valeur similaire à la Cmax moyenne à l’état d’équilibre signalée pour la dose thérapeutique de 45 mg une fois par jour administrée sans interruption jusqu’à l’atteinte de l’état d’équilibre (la Cmax moyenne variait de 79,5 à 108 ng/mL).

Le dacomitinib administré à raison de 45 mg toutes les 12 heures a entraîné un allongement de l’intervalle PR à toutes les évaluations le jour 4 du traitement, les variations allant de 2,7 ms (IC à 90 % : de 0,5 à 4,9) à 6,6 ms (IC à 90 % : de 4,5 à 8,8). Aucun effet clinique significatif n’a été observé concernant l’intervalle QTc ou le complexe QRS à l’évaluation du jour 4.

Pharmacocinétique

Tableau 7. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du dacomitinib chez des patients atteints d’un cancer

Cmax

Tmax

t½ (h)

ASC0-∞

CL/F

Vd/F

Dose unique moyenne

17,6-23,2 ng/mL

5 à 6 heures

54 à 80 heures

1348 à 1810 ng.h/mL

24,9 à 33,4 L/h

2424-2537 L

L’état d’équilibre du dacomitinib a été atteint dans les 14 jours suivant l’administration répétée. Le rapport d’accumulation de la moyenne géométrique estimée (CV %) a été de 5,7 (28 %) selon l’ASC.

Absorption : Après l’administration par voie orale d’une seule dose de 45 mg de dacomitinib en comprimé, la biodisponibilité moyenne du dacomitinib est de 80 % comparativement à l’administration intraveineuse, et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte après 5 à 6 heures (min.-max. : 2-24 heures). L’état d’équilibre est atteint en l’espace de 14 jours après l’administration de doses uniquotidiennes de 45 mg de dacomitinib.

L’administration concomitante du dacomitinib et d’un repas riche en matières grasses augmente l’exposition au dacomitinib, les rapports corrigés de la moyenne géométrique ayant été de 114,18 % (IC à 90 % : de 109,41 à 124,47) pour l’ASCinf et de 123,65 % (IC à 90 % : de 105,27 à 145,24) pour la Cmax, comparativement à une prise à jeun le matin. Les aliments ne changent pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité du dacomitinib. Le dacomitinib peut être pris avec ou sans aliments. Toutefois, il est recommandé de prendre la dose dans les mêmes conditions (soit toujours à jeun ou toujours après le même type de repas) afin d’éviter toute élévation inattendue de la concentration plasmatique du dacomitinib.

Le dacomitinib est un substrat des protéines de transport membranaire, de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, étant donné la biodisponibilité par voie orale de 80 %, il est peu probable que ces protéines de transport membranaire aient un effet sur l’absorption du dacomitinib.

Distribution : À la suite de l’administration intraveineuse, le dacomitinib se distribue largement dans tout l’organisme, son volume moyen de distribution à l’état d’équilibre se chiffrant à 1889 L. Lors d’évaluations in vitro chez l’humain, son taux de fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 98 % et est indépendant de la concentration du médicament.

Métabolisme : Chez l’humain, les principales voies métaboliques du dacomitinib sont l’oxydation et la conjugaison au glutathion. Après l’administration par voie orale d’une seule dose de 45 mg de dacomitinib marqué au 14C, le métabolite circulant le plus abondant a été l’O‑déméthyldacomitinib. Au cours d’évaluations biochimiques in vitro, l’activité pharmacologique de ce métabolite a été comparable à celle du dacomitinib. Le dacomitinib, l’O‑déméthyldacomitinib, un conjugué cystéinique du dacomitinib et un métabolite mono-oxygéné du dacomitinib ont été les principales substances dérivées du dacomitinib qui ont été retrouvées dans les fèces. Des études in vitroont indiqué que la CYP2D6 est la principale isoenzyme CYP contribuant à la formation de l’O-déméthyldacomitinib, tandis que la CYP3A4 contribue à la formation d’autres métabolites oxydatifs mineurs.

Élimination : La demi-vie plasmatique du dacomitinib varie de 54 à 80 heures. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de dacomitinib marqué au 14C, on a récupéré 82 % (médiane) de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 552 heures : 79 % se sont retrouvés dans les fèces, principale voie d’élimination, et 3 % se sont retrouvés dans les urines.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du dacomitinib chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies.

Femmes enceintes ou qui allaitent :
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’administration du dacomitinib aux femmes enceintes.

Âge, sexe, race et poids corporel : Selon des études pharmacocinétiques de population, l’âge, la race (asiatique versus non asiatique), le sexe et le poids corporel du patient n’ont pas d’effet d’importance clinique sur la clairance prévue du dacomitinib à l’état d’équilibre.

Insuffisance hépatique : Au cours d’un essai axé sur l’insuffisance hépatique, après l’administration d’une seule dose orale de 30 mg de VIZIMPRO, l’exposition au dacomitinib (ASC et Cmax) n’a pas varié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh; N = 8) et a diminué de 15 % et 20 %, respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh; N = 9) comparativement à des sujets ayant une fonction hépatique normale (N = 8). Aucune étude n’a été réalisée sur la pharmacocinétique du dacomitinib chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). De plus, une analyse pharmacocinétique populationnelle ayant porté sur les données de 1381 patients, dont 158 patients qui accusaient une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ LSN et taux d’ASAT > LSN, ou bilirubinémie totale > 1,0 à 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT, une insuffisance hépatique légère n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du dacomitinib. Étant donné le petit nombre de patients dans le groupe d’insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT; N = 5), rien n’indique qu’il y a eu variation de la pharmacocinétique du dacomitinib.

Insuffisance rénale : Environ 3 % d’une seule dose de 45 mg de dacomitinib marqué au 14C a été récupéré dans les urines. Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients atteints d’une insuffisance rénale. D’après des analyses pharmacocinétiques populationnelles, l’insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min; N = 590) et l’insuffisance rénale modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min; N = 218) n’ont pas modifié la pharmacocinétique du dacomitinib comparativement à des sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min; N = 567). Il existe peu de données sur les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (N = 4). La pharmacocinétique du dacomitinib n’a pas été étudiée chez les patients qui doivent subir une hémodialyse.

Conservation, Stabilité Et Mise Au Rebut

Conserver entre 15 et 30 °C dans l’emballage d’origine pour protéger le produit de l’humidité.

 

Numéro de contrôle : 214572
22 février 2019

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