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VIAGRA (citrate de sildénafil) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

VIAGRA (citrate de sildénafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5 par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde d'azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pharmacodynamique

Effets de VIAGRA sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets de VIAGRA sur les paramètres de la fonction cardiaque

L’administration par voie orale de doses uniques de VIAGRA pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets de VIAGRA sur la réponse érectile

VIAGRA a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris VIAGRA à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant appel à l’appareil RigiScan® (un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du pénis et la durée de l’érection), la prise de VIAGRA s’est traduite par une amélioration marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo. Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie (lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a évalué l’efficacité de VIAGRA environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de 60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec pénétration). Chez les patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de 60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et 50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

VIAGRA augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles (voir ESSAIS CLINIQUES).

Pharmacocinétique

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les paramètres pharmacocinétiques de VIAGRA, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg.

La prise de VIAGRA au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette baisse était statistiquement significative, elle n’était pas d’importance clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %; 84 à 94 %) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes après la prise du médicament.

Biotransformation : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la Cmax (de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon l’efficacité et la tolérabilité du médicament (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de VIAGRA après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la Cmax (de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale sévère, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.