VIAGRA (sildénafil) Interactions Médicamenteuses

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Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

  • La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aperçu

Essais in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale du sildénafil est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu probable que VIAGRA (citrate de sildénafil) altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Essais in vivo

La dose de 50 mg de sildénafil n'a pas potentialisé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains dont l'alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur VIAGRA

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas des bêtabloquants non spécifiques. On croit cependant que ces effets n’ont aucune répercussion sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la Cmax, du Tmax, de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal métabolite circulant.

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P450, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de VIAGRA en association avec de l’érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de 500 mg, 2 f.p.j. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au sildénafil (ASC).

Lorsqu'on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n'a pas dépassé 200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.

Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré de la CYP3A4, inducteur de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de 62,6 % de l’ASC du sildénafil et une baisse de 55,4 % de sa Cmax. Le sildénafil a accru l’ASC du bosentan de 49,8 % et la Cmax de ce médicament de 42 %. L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampine, devrait entraîner une baisse plus marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil lorsqu’elle a été administrée en association avec VIAGRA (50 mg) à des volontaires sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction de la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant préciser que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et de 210 % de son ASC. On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4, comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la Cmax du sildénafil (multiplication de la Cmax par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg) ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la Cmax, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le Tmax a été réduit de 0,42 heure.

Effets de VIAGRA sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la doxazosine (4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil (25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés de façon concomitante, on a signalé de rares cas d’hypotension orthostatique symptomatique. Les symptômes rapportés incluaient des étourdissements et une sensation d'ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités par un alphabloquant, l’administration de sildénafil pourrait causer une hypotension symptomatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

VIAGRA (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

L’administration concomitante de VIAGRA (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de 5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en décubitus (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Parmi les participants aux essais déterminants sur VIAGRA figuraient des patients traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance a été réalisée après la compilation des données recueillies concernant les classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action centrale), antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats de l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur et ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle qui prenaient divers antihypertenseurs en association (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des canaux calciques). La fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients (voir PHARMACOLOGIE).

Bosentan

L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan (125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de 42 % de la Cmax de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

VIAGRA (citrate de sildénafil) peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque VIAGRA est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. On observe alors une diminution de l’ASC de 11 %. Concrètement, cela signifie que le patient devra attendre plus longtemps avant que le médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).