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VIAGRA (citrate de sildénafil)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance clinique

Orale

Comprimés à 25, à 50 et à 100 mg

Les comprimés renferment également les excipients suivants : cellulose microcristalline, phosphate dibasique de calcium anhydre, croscarmellose de sodium, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, lactose, triacétine et FD&C bleu no 2 sur substrat d’aluminium.

Indications Et Utilisation Clinique

VIAGRA (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

  • le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l'incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

Contre-Indications

Il a été prouvé que VIAGRA (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On ne sait pas combien de temps après la prise de VIAGRA il est possible d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. La concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus faible (2 ng/mL) que sa concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce moment-là (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques).

En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’emploi de VIAGRA est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

L’emploi de VIAGRA est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction érectile qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, comme VIAGRA*, et d’activateurs de guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée, car elle risque d’entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant menacer le prognostic vital.

Mises En Garde Et Précautions

Précautions d’ordre général

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile, d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Système cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un certain risque chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire, incluant l’hypertension (TA >140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris VIAGRA (citrate de sildénafil), ne doivent généralement pas être prescrits aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de VIAGRA chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit VIAGRA à ces patients.

  • Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois
  • Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg au repos)
  • Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de l’angine de poitrine instable

(Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un alphabloquant. L’administration concomitante de ces médicaments pourrait causer une hypotension symptomatique chez certaines personnes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose initiale réduite doit être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique.

Appareil circulatoire

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se traduisait par une baisse transitoire de la tension artérielle (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de conséquences. Certains patients, cependant, sont plus sensibles à l'effet des vasodilatateurs, notamment ceux qui présentent une obstruction du canal aortique (sténose aortique, myocardiopathie obstructive) ou une atrophie systémique multiple, maladie rare qui se manifeste par une grave perturbation du contrôle de la tension artérielle par le système nerveux autonome. Avant de prescrire le sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous-jacentes, les médecins devraient donc songer sérieusement au risque que pourraient engendrer ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l'activité sexuelle.

Chez l’humain, VIAGRA (citrate de sildénafil), pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du monoxyde d'azote). L’association d’héparine et de VIAGRA a un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez l’homme (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité de VIAGRA chez les patients qui présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit VIAGRA à ces patients.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la Cmax (de 47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

Les patients devraient cesser l’emploi d’inhibiteurs de la PDE5, y compris VIAGRA, et consulter sans tarder leur médecin en cas de baisse ou de perte de vision soudaine touchant un œil ou les deux yeux. Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de vision soudaine, en association ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition soudaine d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA). Selon les résultats, après la prise d’un inhibiteur de la PDE5, le risque de NOIANA serait environ deux fois plus élevé pendant une période équivalant à 5 demi-vies.

Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de cette affection. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris VIAGRA, ne sont pas recommandés chez les patients atteints de dysfonction érectile qui ont des antécédents de NOIANA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de VIAGRA chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit VIAGRA à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et rougeur oculaire) après la prise de VIAGRA. Les patients qui subissent ces effets ne devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris VIAGRA, dans le cadre des essais cliniques et du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris VIAGRA. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR). On doit recommander aux patients de cesser de prendre VIAGRA et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition.

Fonction rénale

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de VIAGRA après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la Cmax (de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte rénale grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction sexuelle/reproduction

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance post-commercialisation de VIAGRA. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent d’une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie, etc.).

On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité de VIAGRA en association avec d’autres inhibiteurs de la PDE5, d’autres médicaments contenant du sildénafil et destinés au traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (REVATIO) ou d’autres traitements de la dysfonction érectile. De telles associations ne sont donc pas recommandées.

Peau et phanères

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi de VIAGRA n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude adéquate et rigoureuse n’a été menée sur l’emploi de ce médicament chez la femme enceinte et chez la femme qui allaite.

Enfants : L’emploi de VIAGRA n’est pas indiqué chez les enfants.

Hommes âgés (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 % supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Résultats antérieurs à la commercialisation

VIAGRA (citrate de sildénafil) a été administré à plus de 3700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans le cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le traitement pendant plus de 1 an.

Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris VIAGRA (2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement transitoires et d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez les patients qui ont reçu VIAGRA ont été à peu près similaires. Dans les essais à dose fixe, l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé, les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque VIAGRA a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les effets indésirables suivants :

Tableau 1. Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par VIAGRA ou par un placebo lors d’essais comparatifs à dose variable (prise au besoin) de phases II et III
Effet indésirablePourcentage des patients ayant signalé l’effet
VIAGRA
(n = 734)
PLACEBO
(n = 725)
Céphalées15,8 %3,9 %
Bouffées vasomotrices10,5 %0,7 %
Dyspepsie6,5 %1,7 %
Congestion nasale4,2 %1,5 %
Infections des voies respiratoires4,2 %5,4 %
Symptômes grippaux3,3 %2,9 %
Infection des voies urinaires3,1 %1,5 %
Troubles de la vision*2,7 %0,4 %
Diarrhée2,6 %1,0 %
Étourdissements2,2 %1,2 %
Éruption cutanée2,2 %1,4 %
Douleurs lombaires2,2 %1,7 %
Arthralgie2,0 %1,5 %

*Troubles de la vision : légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert) surtout, mais aussi hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a entraîné les mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus importante.

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais cliniques comparatifs de phases II et III. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant pas été établie.

Troubles du système nerveux autonome :

diaphorèse et sécheresse de la bouche

Troubles du système cardiovasculaire :

anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt cardiaque, myocardiopathie, insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, ischémie myocardique, syncope, tachycardie, anomalies vasculaires et varices

Troubles des systèmes nerveux central
et périphérique :

tremblements, rêves inhabituels, anxiété, agitation, ataxie, dépression, insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige, troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie, neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre, névralgie et hypertonie

Troubles de l’appareil digestif :

vomissements, gastrite, troubles digestifs, flatulences, augmentation de l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations, dysphagie, colite, glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère buccal, œsophagite, troubles du rectum, gingivite et troubles dentaires

Troubles hématopoïétiques :

anémie et leucopénie

Troubles des systèmes hépatique et biliaire :

anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation des ALAT

Troubles métaboliques et nutritionnels :

œdème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et hypernatrémie

Troubles de l’appareil locomoteur :

myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon, ténosynovite, ostéoalgie, troubles articulaires et synovite

Troubles de l’appareil respiratoire :

asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite, bronchite, troubles respiratoires, cancer du poumon, augmentation de l’expectoration et augmentation de la toux

Troubles de la peau et
des phanères :

cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère cutané, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, prurit,  urticaire, réaction de photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpes simplex et furonculose

Troubles des organes sensoriels :

perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, mydriase, conjonctivite, photophobie, douleurs oculaires, acouphènes, douleurs auriculaires, troubles lacrymaux, troubles oculaires, hémorragie oculaire, troubles auriculaires, cataracte et sécheresse des yeux

Troubles de l’appareil urogénital :    

érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie, balanite, fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de la prostate, troubles testiculaires, incontinence urinaire, troubles des voies urinaires, anomalies urinaires, anomalies de l’éjaculation, œdème génital et anorgasmie

Troubles vasculaires :

troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale

Troubles d’ordre

général :

œdème facial, œdème périphérique, frissons, réaction allergique, asthénie, douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles, douleurs abdominales, douleurs thoraciques, blessures accidentelles et surdose intentionnelle

Infarctus du myocarde et mortalité d’origine cardiovasculaire

Selon l'analyse des résultats obtenus lors d'essais comparatifs avec placebo, menés en double insu et réunissant l'équivalent de plus de 700 années-personnes d'observations sur le placebo et de plus de 1300 années-personnes d'observations sur le sildénafil, il n'y a pas de différences entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par 100 années-personnes dans les deux groupes) et au taux de mortalité d'origine cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés dans 74 études cliniques comparatives avec placebo de phases II, III et IV menées à double insu

Les effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des patients traités par VIAGRA suivant les recommandations (n = 9570) et à une fréquence supérieure à celle observée chez les témoins sous placebo (n = 7237) dans le cadre de 74 études cliniques comparatives avec placebo de phases II, III et IV menées à double insu avec répartition aléatoire ont été les céphalées, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la congestion nasale et les étourdissements. Selon les données groupées de ces 74 études, la nature et la fréquence des effets indésirables qui ont été signalés par au moins 2 % des participants étaient comparables à celles des effets indésirables rapportés dans le cadre des 6 études à doses variables décrites dans le tableau 1.

Les effets indésirables qui sont énumérés ci-dessous sont survenus chez moins de 2 % des patients ayant pris part à ces 74 études cliniques comparatives avec placebo menées à double insu avec répartition aléatoire.

Troubles cardiaques :

palpitations, tachycardie;

Troubles oculaires :

vision brouillée, chromatopsie, cyanopsie, photophobie, troubles visuels, photopsie, hyperémie oculaire, douleur oculaire, sensibilité à la lumière, sensations anormales dans l’œil, asthénopie, hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire, érythropsie, troubles oculaires, irritation oculaire, œdème oculaire, œdème palpébral, enflure de l’œil, perception de halos, xanthopsie;

Troubles de l’appareil digestif :

nausées, sécheresse buccale, douleur abdominale haute, vomissements, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie buccale;

Troubles généraux et atteintes au point d’administration :

sensation de chaleur, irritabilité;

Troubles du système immunitaire :

hypersensibilité;

Infections et infestations :

rhinite;

Anomalies des résultats d’examen :

accélération de la fréquence cardiaque;

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif :

douleur dans les bras ou les jambes, myalgie;

Troubles du système nerveux :

syncope, somnolence;

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

prolongation des érections;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

épistaxis, congestion des sinus, œdème nasal, sécheresse nasale, constriction de la gorge;

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

éruptions cutanées;

Troubles vasculaires :

bouffées vasomotrices, hypotension.

Effets indésirables du médicament signalés depuis la commercialisation du produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été signalées depuis la mise sur le marché de VIAGRA dans le cadre du programme de pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise de VIAGRA, bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Troubles du système cardiovasculaire

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants : infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale et crise ischémique transitoire. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise de VIAGRA, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de VIAGRA suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables à VIAGRA, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles des systèmes
nerveux central et périphérique :
crises convulsives; récidive de crises convulsives et amnésie globale transitoire
Troubles de l’appareil digestif :vomissements
Troubles de l’appareil urogénital :érection prolongée, priapisme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie
Troubles de la peau et des phanères :syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse
Troubles des organes sensoriels :diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA), occlusion de la veine rétinienne, anomalies du champ visuel, douleur oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés de sang, brûlures oculaires, enflure ou pression oculaire, augmentation de la pression intraoculaire, troubles hémorragiques de la rétine, décollement ou rétraction du vitré et œdème paramaculaire

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris VIAGRA, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise de VIAGRA, à des facteurs de risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions Médicamenteuses

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

  • La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aperçu

Essais in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 µM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale du sildénafil est d’environ 1 µM après son administration aux doses recommandées, il est peu probable que VIAGRA (citrate de sildénafil) altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Essais in vivo

La dose de 50 mg de sildénafil n'a pas potentialisé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains dont l'alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur VIAGRA

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas des bêtabloquants non spécifiques. On croit cependant que ces effets n’ont aucune répercussion sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la Cmax, du Tmax, de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal métabolite circulant.

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P450, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de VIAGRA en association avec de l’érythromycine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de 500 mg, 2 f.p.j. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au sildénafil (ASC).

Lorsqu'on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n'a pas dépassé 200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.

Selon une étude menée chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (inducteur modéré de la CYP3A4, inducteur de la CYP2C9 et peut-être aussi de la CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg, 2 f.p.j.) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une baisse de 62,6 % de l’ASC du sildénafil et une baisse de 55,4 % de sa Cmax. Le sildénafil a accru l’ASC du bosentan de 49,8 % et la Cmax de ce médicament de 42 %. L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampine, devrait entraîner une baisse plus marquée de la concentration plasmatique du sildénafil.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil lorsqu’elle a été administrée en association avec VIAGRA (50 mg) à des volontaires sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction de la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant préciser que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et de 210 % de son ASC. On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4, comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la Cmax du sildénafil (multiplication de la Cmax par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg) ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la Cmax, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le Tmax a été réduit de 0,42 heure.

Effets de VIAGRA sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la doxazosine (4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil (25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés de façon concomitante, on a signalé de rares cas d’hypotension orthostatique symptomatique. Les symptômes rapportés incluaient des étourdissements et une sensation d'ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités par un alphabloquant, l’administration de sildénafil pourrait causer une hypotension symptomatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

VIAGRA (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Administration en association avec d’autres médicaments

Antihypertenseurs

L’administration concomitante de VIAGRA (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de 5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en décubitus (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Parmi les participants aux essais déterminants sur VIAGRA figuraient des patients traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance a été réalisée après la compilation des données recueillies concernant les classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action centrale), antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats de l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur et ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle qui prenaient divers antihypertenseurs en association (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des canaux calciques). La fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients (voir PHARMACOLOGIE).

Bosentan

L’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg, 3 f.p.j.) et de bosentan (125 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une hausse de 49,8 % de l’ASC du bosentan et une hausse de 42 % de la Cmax de ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

VIAGRA (citrate de sildénafil) peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque VIAGRA est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. On observe alors une diminution de l’ASC de 11 %. Concrètement, cela signifie que le patient devra attendre plus longtemps avant que le médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie Et Administration

Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) du sildénafil :

  • âge – 65 ans ou plus (40 %);
  • atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);
  • atteinte rénale grave – p. ex., Clcr < 30 mL/min (100 %);
  • administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 – p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %. On peut également s’attendre à ce que l’administration d’inhibiteurs encore plus puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se traduise par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil.

(Voir Posologie recommandée et réglage posologique, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Il a été prouvé que VIAGRA (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS).

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez la plupart des patients, la dose recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a lieu.

Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance, ou encore qui ont une insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique (voir Posologie recommandée et réglage posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PRÉCAUTIONS).

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, entraîne une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48 heures (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration

À prendre au besoin, environ de 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit, VIAGRA peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

Surdosage

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques de VIAGRA pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus prononcés. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour accélérer l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales en vigueur. Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence présentés ci-dessous.

Protocoles de détumescence

  1. Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l'aide d’un dispositif pour prélèvements sanguins (manchon et tube VacutainerMD). La détumescence se produit fréquemment pendant l'aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace pendant 20 minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième:

  1. Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d'eau distillée pour préparation injectable (pour obtenir une solution à 0,05 % de phényléphrine). À l'aide d'une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la solution (soit de 50 à 100 µg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à ce qu'il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une bradycardie et une hypertension transitoires lorsqu'ils reçoivent une injection de phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les 10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes d'une arythmie cardiaque font partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la phényléphrine avant de l'utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à l'injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures qui suivent l'érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

  1. Si les mesures ci-dessus ne produisent pas la détumescence, il faut rapidement consulter un urologue, surtout si l'érection dure depuis de nombreuses heures. Si le priapisme n'est pas traité sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

VIAGRA (citrate de sildénafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5 par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde d'azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pharmacodynamique

Effets de VIAGRA sur la tension artérielle (TA)

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets de VIAGRA sur les paramètres de la fonction cardiaque

L’administration par voie orale de doses uniques de VIAGRA pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets de VIAGRA sur la réponse érectile

VIAGRA a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris VIAGRA à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant appel à l’appareil RigiScan® (un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du pénis et la durée de l’érection), la prise de VIAGRA s’est traduite par une amélioration marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo. Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie (lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a évalué l’efficacité de VIAGRA environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de 60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec pénétration). Chez les patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de 60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et 50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

VIAGRA augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles (voir ESSAIS CLINIQUES).

Pharmacocinétique

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les paramètres pharmacocinétiques de VIAGRA, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg.

La prise de VIAGRA au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette baisse était statistiquement significative, elle n’était pas d’importance clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %; 84 à 94 %) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes après la prise du médicament.

Biotransformation : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la Cmax (de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon l’efficacité et la tolérabilité du médicament (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de VIAGRA après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la Cmax (de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

Stabilité Et Conservation

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 et 30 °C.

Directives Particulières De Manipulation

Sans objet

Présentation, Composition Et Conditionnement

Les comprimés VIAGRA (citrate de sildénafil) à 25 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 25 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme de losanges à bords arrondis. Ils portent la marque « PFIZER » sur une face et « VGR 25 » sur l’autre. Ils sont offerts dans le conditionnement suivant :
- plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

Les comprimés VIAGRA à 50 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 50 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme de losanges à bords arrondis. Ils portent la marque « PFIZER » sur une face et « VGR 50 » sur l’autre. Ils sont offerts dans les conditionnements suivants :
- plaquettes alvéolées de 4 et de 8 comprimés.

Les comprimés VIAGRA à 100 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 100 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme de losanges à bords arrondis. Ils portent la marque « PFIZER » sur une face et « VGR 100 » sur l’autre. Ils sont offerts dans les conditionnements suivants :
- plaquettes alvéolées de 4 et de 8 comprimés.

 

Numéro de contrôle : 180624
26 mai 2015

Nouveautés

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