TOVIAZ (fésotérodine) 8 Effets Indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

En raison des propriétés pharmacologiques de la fésotérodine, le traitement peut causer des effets antimuscariniques légers ou modérés comme une sécheresse buccale, de la constipation, une sécheresse oculaire et une dyspepsie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

L’innocuité de Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) a été évaluée essentiellement dans le cadre d’essais comparatifs de phases II et III, auxquels ont pris part un total de 2859 patients qui avaient une vessie hyperactive, dont 2288 ont été traités par la fésotérodine. De ce nombre, 782 et 785 ont reçu Toviaz à la dose de 4 mg/jour et de 8 mg/jour, respectivement, et ce, pendant 8 ou 12 semaines. Quelque 80 % des participants ont été exposés à Toviaz pendant plus de 10 semaines.

Les deux études de phase III d’une durée de 12 semaines sur l’efficacité et l’innocuité de la fésotérodine, de même que les études ouvertes de prolongation qui ont suivi ont réuni au total 1964 patients. Parmi eux, 554 ont reçu Toviaz à la dose de 4 mg/jour et 566, à la dose de 8 mg/jour.

Si l’on tient compte de tous les essais comparatifs combinés de phases II et III avec placebo, la fréquence des manifestations indésirables graves a été de 1,9 % chez les sujets sous placebo, de 3,5 % chez les patients ayant reçu Toviaz à la dose de 4 mg et de 2,9 % chez ceux qui ont reçu Toviaz à la dose de 8 mg. Les investigateurs ont jugé que ces manifestations n’étaient pas ou vraisemblablement pas liées au médicament à l’étude, sauf chez quatre patients sous Toviaz qui ont chacun fait état d’une manifestation indésirable grave : angine, douleur thoracique, gastro-entérite et allongement de l’intervalle QT à l’ECG.

La sécheresse buccale était la manifestation indésirable la plus souvent rapportée parmi les patients soumis à Toviaz. Elle était plus fréquente chez les sujets traités à la dose de 8 mg/jour (35 %) ou de 4 mg/jour (19 %) que chez les sujets recevant le placebo (7 %). Elle a mené à l’abandon du traitement chez 0,4 %, 0,4 % et 0,8 % des patients ayant reçu un placebo, Toviaz à 4 mg/jour et Toviaz à 8 mg/jour, respectivement. Dans la plupart des cas, elle est apparue moins de 1 mois après la mise en route du traitement.

La constipation venait au deuxième rang des manifestations indésirables signalées le plus fréquemment. Elle a touché 2 % des sujets sous placebo, 4 % des patients sous Toviaz à 4 mg/jour et 6 % des patients sous Toviaz à 8 mg/jour.

Le tableau 2 énumère les manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par Toviaz (à 4 ou à 8 mg/jour pendant au plus 12 semaines) et à une fréquence supérieure à celle enregistrée avec le placebo dans l’ensemble des essais comparatifs de phase III avec répartition aléatoire. Toutes les manifestations sont répertoriées, peu importe le lien de causalité avec le traitement.
 

Des patients ont également reçu Toviaz pendant un maximum de 3 ans dans le cadre de la phase de prolongation ouverte d’un essai de phase II et de deux essais de phase III. Si l’on combine tous les essais ouverts, ce sont 857, 701, 529 et 105 patients qui ont reçu Toviaz pendant au moins 6 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans, respectivement.

Les manifestations indésirables observées pendant les essais ouverts de longue durée étaient comparables à celles qui avaient été recensées dans les essais comparatifs avec placebo de 12 semaines, et comprenaient : la sécheresse buccale, la constipation, la sécheresse oculaire, la dyspepsie et les douleurs abdominales. Comme ce fut le cas dans les essais comparatifs, la sécheresse buccale et la constipation ont été la plupart du temps d’intensité légère à modérée. Les manifestations indésirables graves, jugées au mieux comme possiblement liées au médicament à l’étude par l’investigateur, et signalées plus d’une fois pendant la période ouverte de traitement d’une durée maximale de 3 ans sont : la rétention urinaire (3 cas), la diverticulite (3 cas), la constipation (2 cas), le syndrome du côlon irritable (2 cas) et un allongement de l’intervalle QTc (QT corrigé) à l’électrocardiographie (2 cas).

L’innocuité de Toviaz a par ailleurs été confirmée dans deux autres études à double insu avec répartition aléatoire d’une durée de 12 semaines, qui ont permis de comparer Toviaz à un placebo et à un agent actif (toltérodine à libération prolongée à 4 mg). Si l’on tient compte des deux études combinées, 1527 patients ont reçu Toviaz à 8 mg, 1552 patients, la toltérodine à libération prolongée et 755 patients, le placebo. Les manifestations indésirables survenues le plus souvent pendant le traitement avec Toviaz au cours de ces deux études (sécheresse buccale, constipation et céphalées) étaient similaires à celles qui avaient été observées dans les études comparatives de 12 semaines avec placebo.

Toviaz a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque, effet bien connu des antimuscariniques, laquelle était corrélée à une augmentation de la dose. Dans les études comparatives de phase III avec placebo menées auprès de patients ayant une vessie hyperactive, les augmentations moyennes de la fréquence cardiaque par rapport au groupe placebo ont été de 3 à 4 battements par minute dans le groupe fésotérodine recevant la dose de 4 mg/jour et de 3 à 5 battements par minute dans le groupe fésotérodine recevant la dose de 8 mg/jour (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.2 Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque et hémodynamique).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des 1567 patients qui ont reçu Toviaz à raison de 4 ou de 8 mg/jour au cours des études comparatives avec placebo de phases II et III ayant porté sur l’efficacité et l’innocuité du médicament, 515 (33 %) avaient 65 ans ou plus, et 140 (9 %) avaient franchi le cap des 75 ans. En matière d’efficacité et d’innocuité, aucune différence globale particulière n’a été observée dans ces études entre les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus. Cela dit, les effets indésirables antimuscariniques, dont la sécheresse buccale, la constipation, la dyspepsie, l’augmentation du volume résiduel d’urine, les étourdissements (à 8 mg seulement) et les infections des voies urinaires, ont été plus fréquents chez les patients de 75 ans et plus que chez les plus jeunes

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Enfants (< 18 ans) : Une étude de phase II sur la fésotérodine a été menée sans insu auprès d’enfants atteints de vessie hyperactive (n = 10) ou d’hyperactivité neurogène du détrusor (n = 11), âgés de 9 à 17 ans et dont le poids corporel était > 25 kg. Les patients ont reçu 4 mg une fois par jour (n = 21) pendant 4 semaines, puis la dose a été augmentée à 8 mg une fois par jour (n = 20) pendant 4 autres semaines. Un effet indésirable grave lié au traitement est survenu avec la dose de 8 mg une fois par jour chez un patient atteint d’hyperactivité neurogène du détrusor, qui a dû être hospitalisé en raison de constipation et cesser de prendre temporairement la fésotérodine. L’innocuité et l’efficacité de Toviaz n’ont pas été établies chez l’enfant.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

Des effets indésirables peu fréquents n’ont pas été relevés au cours des essais cliniques chez l’enfant. Le fumarate de fésotérodine n’est pas autorisé chez l’enfant. Veuillez consulter la section 1, INDICATIONS, 1.1, Enfants.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Dans les essais cliniques ayant comparé la fésotérodine à un placebo, on a rapporté des hausses marquées des taux d’enzymes hépatiques (ALAT et GGT) à une fréquence qui ne différait toutefois pas de celle observée chez les sujets recevant le placebo. Le lien avec la fésotérodine n’a pas été élucidé.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les manifestations suivantes ont été associées à l’utilisation de la fésotérodine dans le monde depuis sa commercialisation :

• Troubles oculaires : Vision trouble.
• Troubles cardiaques : Palpitations.
• Troubles du système nerveux central : Étourdissements, céphalées, somnolence.
• Troubles cutanés et sous-cutanés : Œdème angioneurotique y compris les cas s’accompagnant d’une obstruction des voies respiratoires, d’un œdème de la face, de réactions d’hypersensibilité, d’urticaire, de prurit et d’une éruption cutanée.
• Troubles rénaux et urinaires : Rétention urinaire.

Étant donné que ces manifestations sont signalées de manière spontanée par des patients de partout au monde, ni leur fréquence, ni leur éventuel lien avec la fésotérodine ne peuvent être établis avec précision.