10.1 Mode d’action
La fésotérodine est un antagoniste compétitif unique des récepteurs muscariniques. À la suite de son administration orale, elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases non spécifiques en 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), métabolite actif à l’origine de son activité antimuscarinique. La conversion de Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) en son métabolite actif ne nécessite pas l’intervention des isoenzymes du cytochrome P450.
Les récepteurs muscariniques jouent un rôle dans la contraction des muscles lisses de la vessie et la stimulation de la sécrétion salivaire. On croit que la fésotérodine exerce son effet en inhibant ces récepteurs dans la vessie.
10.2 Pharmacodynamie
Dans une étude d’urodynamique ayant porté sur des patients aux prises avec des contractions involontaires du détrusor, on a évalué les effets de l’administration de fésotérodine sur la capacité vésicale ainsi que sur le volume atteint par la vessie lorsque se manifeste la première contraction. La fésotérodine a augmenté ces deux paramètres de façon proportionnelle à la dose, ce qui concorde avec un effet antimuscarinique sur la vessie.
Électrophysiologie cardiaque et hémodynamique
Afin d’évaluer l’effet de la fésotérodine à 4 mg (dose thérapeutique) et à 28 mg (dose suprathérapeutique) sur les paramètres électrocardiographiques, on a mené une étude à double insu d’une durée de 3 jours avec répartition aléatoire et groupes parallèles, comportant une comparaison avec un placebo et un agent actif (moxifloxacine à 400 mg une fois par jour) chez 261 hommes et femmes de 44 à 65 ans. Les paramètres électrocardiographiques ont été mesurés durant 24 heures avant et après l’administration de la première dose du médicament à l’étude, ainsi qu’après la troisième. La décision d’administrer 28 mg de fésotérodine avait été motivée par le fait qu’à cette dose, l’exposition au métabolite actif chez les métaboliseurs rapides se compare à celle que l’on observe chez les métaboliseurs lents qui reçoivent la fésotérodine à la dose de 8 mg en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4. L’étude a montré qu’aux doses de 4 et de 28 mg/jour, la fésotérodine ne prolonge pas la durée du complexe QRS et n’allonge pas les intervalles QTc et PR.
Toviaz a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque, effet bien connu des antimuscariniques, laquelle était corrélée à une augmentation de la dose. Au troisième jour de l’étude décrite ci-dessus, la fréquence cardiaque était plus élevée, en moyenne de 3 et de 11 battements par minute sur 24 heures, dans les groupes traités par la fésotérodine aux doses de 4 mg/jour et de 28 mg/jour, respectivement, par comparaison avec le groupe placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Dans cette étude, la surveillance systématique de l’innocuité prévoyait notamment la mesure de la tension artérielle. Ainsi, au troisième jour du traitement, on a mesuré la tension artérielle des patients de 4 à 5 heures après l’administration du médicament à l’étude. Par rapport aux valeurs initiales, la tension artérielle systolique (TAS) avait varié en moyenne de −1,9 mmHg (intervalle de confiance [IC] à 90 % : −4,0 à 0,1) dans le groupe ayant reçu la fésotérodine à 4 mg/jour, de 0,3 mmHg (IC à 90 % : −2,4 à 2,9) dans le groupe ayant reçu la fésotérodine à 28 mg/jour, et de −3,8 mmHg (IC à 90 % : −6,1 à −1,5) chez les témoins. Quant à la tension artérielle diastolique (TAD), les variations moyennes par rapport aux valeurs initiales s’établissaient comme suit : 1,4 mmHg (IC à 90 % : −0,2 à 3,1) avec la fésotérodine à 4 mg/jour; 3,7 mmHg (IC à 90 % : −1,9 à 5,4) avec la fésotérodine à 28 mg/jour; et −2,9 mmHg (IC à 90 % : −4,7 à −1,1) avec le placebo. Dans les essais cliniques comparatifs de phase III, on a mesuré la TAS et la TAD à l’état d’équilibre à l’occasion de chaque visite à la clinique. On n’a pas observé de différence entre le placebo et la fésotérodine, que ce soit à 4 ou à 8 mg/jour.
Évaluation de la fonction cognitive chez des personnes âgées en santé
Une étude de phase I comportant 4 traitements, menée à double insu avec permutation a comparé la fésotérodine à 4 mg, la fésotérodine à 8 mg, un placebo et l’alprazolam à 1 mg (agent de comparaison actif) administrés à des volontaires sains âgés (n = 20, âge moyen : 72 ans) afin d’en évaluer les effets à l’aide de divers tests cognitifs informatisés et tests de mémoire (tests CogState, comportant des tâches de détection, d’identification, de rappel d’une carte et d’apprentissage continu de paires associées ainsi que le labyrinthe de Groton) et le test RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test). Les analyses n’ont pas permis de déceler de différence statistiquement significative entre la fésotérodine à 4 mg et le placebo (p = 0,1198) ni entre la fésotérodine à 8 mg et le placebo (p = 0,2459) quant au paramètre principal (tâche de détection du CogState). Les résultats de la comparaison avec l’agent de comparaison actif ont confirmé la validité de l’évaluation réalisée. Des résultats comparables ont été obtenus pour tous les autres paramètres pharmacodynamiques, y compris le test RAVLT; ils se sont avérés non significatifs sur le plan statistique entre la fésotérodine et le placebo.
10.3 Pharmacocinétique
Le tableau 4 résume les paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif (5-HMT) mesurés après administration d’une dose unique de 4 mg ou de 8 mg de Toviaz chez des métaboliseurs rapides (MR) et des métaboliseurs lents (ML) pour la CYP2D6 à jeun.
| ||||
| Toviaz à 4 mg | Toviaz à 8 mg | ||
|---|---|---|---|---|
Paramètre | MR (n = 16) | ML (n = 8) | MR (n = 16) | ML (n = 8) |
Cmax (ng/mL) | 1,89 [43 %] | 3,45 [54 %] | 3,98 [28 %] | 6,90 [39 %] |
ASC0-t (ng*h/mL) | 21,2 [38 %] | 40,5 [31 %] | 45,3 [32 %] | 88,7 [36 %] |
tmax (h)a | 5 [2-6] | 5 [5-6] | 5 [3-6] | 5 [5-6] |
t½ (h) | 7,31 | 7,31 | 8,59 | 7,66 |
Absorption
La fésotérodine est bien absorbée à la suite de son administration orale. Comme elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases non spécifiques en son métabolite actif (5-hydroxyméthyl toltérodine, ou 5-HMT), la fésotérodine ne peut être détectée dans le plasma. La biodisponibilité du métabolite actif est de 52 %. Après administration orale d’une dose unique ou de doses multiples de fésotérodine allant de 4 à 28 mg, les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et atteignent leur maximum après 5 heures environ. L’administration de doses multiples n’entraîne pas d’accumulation.
Distribution
Le métabolite actif 5-HMT se lie dans une faible proportion (environ 50 %) aux protéines plasmatiques (albumine et 1‑glycoprotéine acide). Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif est de 169 L.
Métabolisme
Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée en son métabolite actif (5-HMT), lequel est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl suivant deux grandes voies faisant intervenir la CYP2D6 et la CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon notable à l’activité antimuscarinique de la fésotérodine.
Variabilité de la biotransformation par la CYP2D6 : Un sous-ensemble d’individus (environ 7 % des personnes de race blanche et quelque 2 % des Afro-Américains) présentent une carence en CYP2D6 fonctionnelle et sont, de ce fait, des métaboliseurs lents. Chez ces individus, la Cmax et l’ASC du métabolite actif sont multipliées par 1,7 et 2,0, respectivement, par comparaison avec les métaboliseurs rapides.
Élimination
Le métabolisme hépatique et l’excrétion rénale contribuent de façon significative à l’élimination du métabolite actif. Environ 70 % de la dose de fésotérodine administrée par voie orale se retrouve dans les urines sous forme de métabolite actif (16 %), de métabolite carboxy (34 %), de métabolite carboxy-N-déisopropyl (18 %) ou de métabolite N-déisopropyl (1 %) alors qu’une quantité plus faible (7 %) est récupérée dans les fèces.
La demi-vie terminale apparente est d’environ 7 heures après administration orale.
Jour vs soir
Toviaz peut être pris pendant la journée ou au coucher. Dans une étude ouverte avec répartition aléatoire et permutation, au cours de laquelle on a administré une dose unique de 8 mg de Toviaz à des sujets sains à deux moments distincts, la biodisponibilité relative du métabolite actif de la fésotérodine (rapport des ASCinf) a été estimée à environ 93 %, et l’intervalle de confiance à 90 % des rapports se situait entièrement à l’intérieur des limites de bioéquivalence de 80 à 125 %. Le rapport des Cmax a été estimé à environ 78 %.
Il est peu probable que la légère baisse de la Cmax observée lorsque le médicament est pris au coucher plutôt que pendant la journée ait une incidence clinique sur l’effet antimuscarinique de Toviaz.
Effet des aliments
L’ingestion d’aliments n’a pas de portée clinique notable sur la pharmacocinétique de la fésotérodine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration). Dans une étude ayant examiné les effets des aliments sur la pharmacocinétique de la fésotérodine chez 16 volontaires sains de sexe masculin, l’ingestion concomitante d’aliments a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax du métabolite actif de la fésotérodine d’environ 19 % et 18 %, respectivement.
Populations particulières et états pathologiques
- Enfants : Une étude de pharmacocinétique de phase II sur la fésotérodine a été menée sans insu auprès de 21 enfants. L’efficacité et l’innocuité du médicament dans cette population n’ont pas été établies. Par conséquent, la fésotérodine ne doit pas être administrée aux enfants (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants).
- Personnes âgées : L’âge n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
- Sexe : Le sexe n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. Par suite de l’administration d’une dose orale unique de 8 mg de fésotérodine, l’ASC et la Cmax moyennes (± écart type) du métabolite actif chez 12 hommes âgés (moyenne de 67 ans) étaient de 51,8 ± 26,1 hng/mL et de 3,8 ± 1,7 ng/mL, respectivement. Dans la même étude, ces deux paramètres mesurés chez 12 femmes âgées (moyenne de 68 ans) étaient de 56,0 ± 28,8 hng/mL et de 4,6 ± 2,3 ng/mL, respectivement.
- Origine ethnique : L’origine ethnique n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. On a évalué les effets de la race sur la pharmacocinétique de la fésotérodine dans une étude menée auprès de 12 jeunes volontaires de sexe masculin de race blanche et 12 autres de race noire d’origine africaine. Chacun de ces sujets a reçu une dose unique de 8 mg de fésotérodine par voie orale. L’ASC et la Cmax moyennes (± écart type) du métabolite actif étaient de 73,0 ± 27,8 hng/mL et 6,1 ± 2,7 ng/mL, respectivement, chez les sujets de race blanche, et de 65,8 ± 23,2 hng/mL et 5,5 ± 1,9 ng/mL, respectivement, chez les sujets de race noire. Par ailleurs, dans des études auprès de jeunes volontaires de sexe masculin d’origine japonaise ou coréenne, au cours desquelles on a administré des doses uniques ou multiples de 4 et de 8 mg de fésotérodine, l’ASC et la Cmax du métabolite actif ont varié proportionnellement à la dose, et elles étaient similaires à celles que l’on avait observées dans les études occidentales.
- Insuffisance hépatique : Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la Cmax et l’ASC du métabolite actif étaient respectivement 1,4 et 2,1 fois plus élevées que chez les sujets sains. Aucun réglage de la dose n’est recommandé en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée. Comme aucune étude n’a porté sur des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), on déconseille l’emploi de Toviaz chez de tels patients (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
- Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 mL/min), la Cmax et l’ASC du métabolite actif (5-HMT) étaient respectivement jusqu’à 1,5 et 1,8 fois plus élevées que chez les sujets sains. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), elles étaient respectivement 2,0 et 2,3 fois plus élevées. Il n’est pas nécessaire de régler la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. On déconseille cependant d’administrer Toviaz à des doses supérieures à 4 mg en présence d’insuffisance rénale sévère (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).