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SUTENT (capsules de sunitinib) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

SUTENT (malate de sunitinib) est une petite molécule qui inhibe de nombreux récepteurs tyrosine kinases (RTK), dont certains contribuent à la prolifération tumorale, à l’angiogenèse pathologique et à la métastatisation du cancer. On a évalué l’action inhibitrice du sunitinib sur diverses kinases (> 80 kinases), ce qui a permis de constater sa puissante action inhibitrice des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothéliale (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de croissance des cellules souches (KIT), du récepteur tyrosine kinase de classe 3 (FLT3), du récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (RET). La capacité du sunitinib d’inhiber ces RTK a été mise en évidence à l’aide d’analyses biochimiques et d’essais sur cultures cellulaires; quant à l’inhibition des effets de ces RTK, elle a été mise en évidence par des études sur la prolifération ou la viabilité cellulaires. Le métabolite principal du sunitinib a une puissance d’action semblable, selon les analyses biochimiques et les essais sur cultures cellulaires (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Le sunitinib a inhibé la phosphorylation de multiples RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) dans des xénogreffes tumorales exprimant les RTK ciblés in vivo et, dans certains modèles expérimentaux de cancer, il a inhibé la prolifération tumorale, fait régresser la tumeur et/ou inhibé la métastatisation. In vitro, il s’est révélé capable d’inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant les RTK déréglés ciblés (PDGFR, RET ou KIT) et, in vivo, d’inhiber l’angiogenèse tumorale régie par les récepteurs PDGFRβ et VEGFR2.

Pharmacocinétique

On a évalué la pharmacocinétique du sunitinib et de son principal métabolite actif chez 135 volontaires sains et 266 patients ayant des tumeurs solides.

Absorption et distribution
La concentration plasmatique maximale (Cmax) du sunitinib est généralement atteinte de 6 à 12 heures (Tmax) après la prise du médicament. Les aliments n’altèrent pas la biodisponibilité du sunitinib. Après l’administration orale d’une seule dose à des volontaires sains, les demi-vies terminales du sunitinib et de son principal métabolite actif ont varié entre 40 et 60 heures et 80 et 110 heures, respectivement. Après une administration quotidienne répétée de doses variant entre 25 et 100 mg, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et la Cmax du sunitinib et du médicament total augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque le sunitinib est administré quotidiennement de façon répétée, sa concentration est multipliée par 3 à 4 et celle de son principal métabolite actif, par 7 à 10 sous l’effet de l’accumulation. Les concentrations de sunitinib et de son principal métabolite actif atteignent l’équilibre en 10 à 14 jours. Le 14e jour, la concentration plasmatique minimale du sunitinib et de son principal métabolite actif combinés se situe entre 62,9 et 101 ng/mL. Après une administration quotidienne répétée et plusieurs cycles des schémas thérapeutiques évalués, on n’a décelé aucune variation notable de la pharmacocinétique du sunitinib et de son principal métabolite actif. Le volume apparent de distribution (Vd/F) du sunitinib s’est chiffré à 2230 L.

La pharmacocinétique s’est avérée semblable chez les volontaires sains et les cohortes évaluées, porteuses de tumeurs solides, y compris les sujets ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique (voir ESSAIS CLINIQUES).

In vitro, le sunitinib s’est lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 95 % et son principal métabolite actif, dans une proportion de 90 %, selon un mode apparemment indépendant de la concentration.

Métabolisme et élimination
La biotransformation du sunitinib, qui s’effectue principalement sous la médiation de la CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450, produit son principal métabolite actif, lequel est métabolisé à son tour par la CYP3A4. Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l’exposition totale au médicament. Le médicament est principalement éliminé dans les selles. Dans une étude du bilan de masse chez l’humain à l’aide de [14C] sunitinib, 61 % de la dose radioactive est passée dans les selles, et 16 % a été éliminée par les reins sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Le sunitinib et son principal métabolite actif sont les principales molécules retrouvées dans le plasma, l’urine et les selles, représentant 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité dans l’ensemble des échantillons, respectivement. Dans l’urine et les selles, on a retrouvé des métabolites secondaires qui n’étaient généralement pas présents dans le plasma. La clairance totale après administration orale (CL/F) a varié entre 34 et 62 L/h, la variabilité d’un sujet à l’autre étant de 40 %.

Populations particulières

Selon les analyses démographiques des données pharmacocinétiques, l’âge, le poids, la clairance de la créatinine, la race, le sexe et l’indice fonctionnel ECOG ne semblent pas avoir d’effets d’importance clinique sur la pharmacocinétique du sunitinib et de son métabolite actif.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique chez l’enfant.

Insuffisance hépatique
Une dose unique de 50 mg de SUTENT a été administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et à un groupe témoin ayant une fonction hépatique normale. D’après les paramètres pharmacocinétiques évalués, aucun réglage de la dose initiale ne semble nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. SUTENT n’a toutefois pas été étudié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). En outre, l’emploi de doses multiples de SUTENT n’a pas été étudié en présence d’une atteinte hépatique.

Insuffisance rénale
L’innocuité et l’efficacité de SUTENT n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ni chez les hémodialysés souffrant de néphropathie au stade terminal. Ont été exclus des études de phase III les sujets dont la créatininémie dépassait 2,0 fois la LSN. Cela dit, dans une étude de phase I de faible envergure, l’exposition générale après l’administration d’une dose unique de 50 mg de SUTENT était comparable chez 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 8 sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min). Elle variait toutefois davantage chez les premiers. Bien que l’hémodialyse n’ait pas éliminé le sunitinib et son principal métabolite chez les 8 sujets souffrant de néphropathie au stade terminal, l’exposition générale totale de ces derniers au sunitinib et à son principal métabolite était néanmoins 47 % et 31 % inférieure à celle des 8 sujets exempts de dysfonctionnement rénal, en raison vraisemblablement d’une absorption réduite du sunitinib imputable à la néphropathie.

D’après les données pharmacocinétiques tirées de l’étude de phase I, il n’est pas nécessaire de régler la dose initiale de SUTENT en présence d’insuffisance rénale (d’intensité légère à sévère) ou de néphropathie au stade terminal nécessitant une hémodialyse. Les modifications subséquentes de la dose seront fonction de l’innocuité et de la tolérabilité (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose). Aucune étude n’a porté sur l’administration répétée de SUTENT chez des insuffisants rénaux.

Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés lors de l’emploi de SUTENT. La prudence et une surveillance attentive s’imposent pendant le traitement par SUTENT chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère et les hémodialysés atteints de néphropathie au stade terminal.

Une analyse de pharmacocinétique n’a révélé aucune relation entre la fonction rénale des sujets (mesurée d’après la clairance de la créatinine; valeurs extrêmes : 42 et 347 mL/min) et la pharmacocinétique du sunitinib.

Pharmacodynamie

Prolongation de l’intervalle QT/QTc
Lors d’un essai clinique de phase I sur l’intervalle QT, des patients atteints de tumeurs solides au stade avancé ont reçu SUTENT à 150 mg les 3e et 9e jours de traitement et à 50 mg par jour du 4e au 8e jour (témoin actif administré le 1er jour et placebo administré le 2e jour). Des lectures manuelles d’ECG en série ont été réalisées conformément aux recommandations en vigueur. À des concentrations environ 2 fois plus élevées que les concentrations thérapeutiques, SUTENT a été associé à une prolongation de l’intervalle QTc. Les 3e et 9e jours, SUTENT a été associé à une prolongation progressive de l’intervalle QTc qui s’est poursuivie durant toute la période d’observation de 24 heures, sans atteindre de pic, de plateau ou d’équilibre manifeste. Par conséquent, l’effet maximal n’a pu être déterminé de façon certaine. À la dernière observation (24 h), la prolongation maximale moyenne corrigée en fonction du placebo était de 9,6 millisecondes (IC à 90 % de 4,1 à 15,1) le 3e jour et de 15,4 millisecondes (IC à 90 % de 8,4 à 22,4) le 9e jour (temps 0 à la même heure chaque jour et correction de Fridericia en fonction de la fréquence cardiaque). L’ampleur de ces prolongations est considérée comme préoccupante. Toutefois, aucun des sujets n’a présenté d’effet dépassant le grade 2 (CTCAE, version 3.0) ni d’arythmie cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Morphologie de l’onde T
Le taux de sujets présentant des anomalies de l’onde T et la proportion d’ECG révélant de telles anomalies étaient déjà élevés au départ dans cette population de patients cancéreux, mais, après 7 jours de traitement par SUTENT, ils avaient augmenté.

On a jugé que la prolongation de l’intervalle QTc associée aux changements de morphologie de l’onde T justifiait une surveillance étroite en raison du risque d’altération du rythme cardiaque.

Intervalle PR et fréquence cardiaque
Les variations moyennes de l’intervalle PR, corrigées en fonction du placebo, étaient positives à tous les temps d’évaluation; la prolongation maximale a été observée de 7 à 12 heures après l’administration, et le déclin, après 24 heures. Les analyses des valeurs de PR nettement divergentes (> 200 millisecondes) ont révélé une proportion accrue de celles-ci chez les patients traités par SUTENT. La prolongation excessive de l’intervalle PR peut provoquer un bloc auriculoventriculaire. La progression du bloc auriculoventriculaire s’accompagne d’une augmentation de la morbi-mortalité.

Les 3e et 9e jours, la fréquence cardiaque a diminué progressivement durant les 24 heures ayant suivi l’administration de SUTENT, mais elle n’a pas été influencée par le témoin actif. Durant l’étude, un cas de bradycardie a été jugé lié au traitement, et des étourdissements ont été signalés par 7 des 48 patients.

La bradycardie et le bloc auriculoventriculaire sont des facteurs de risque reconnus de torsades de pointes. Pour cette raison, un médicament qui provoque une prolongation de l’intervalle QTc accompagnée d’une prolongation des intervalles PR et RR soulève des inquiétudes quant au risque d’altération du rythme cardiaque.

Interactions médicament-médicament

Selon les études in vitro, le sunitinib n’a pas d’effet inducteur ni inhibiteur sur les principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP).

Études in vitro sur l’inhibition et l’induction du CYP : Selon les études in vitro de l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11 dans des microsomes hépatiques et des hépatocytes d’origine humaine, le sunitinib et son principal métabolite actif risquent peu d’avoir des interactions d’importance clinique avec les médicaments qui peuvent être métabolisés par ces enzymes.

Inhibiteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT et de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a produit des hausses de 49 % de la Cmax et de 51 % de l’ASC0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de SUTENT par des volontaires sains.

L’administration de SUTENT en même temps qu’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 peut faire augmenter la concentration de SUTENT. Il faut éviter d’administrer SUTENT et l’un de ces inhibiteurs en concomitance ou opter pour un médicament concomitant de rechange qui soit exempt ou presque d’effet inhibiteur sur la CYP3A4, sinon il faudra peut-être réduire la dose de SUTENT (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). À NOTER : L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici.

Inducteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT et de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a entraîné des réductions de 23 % de la Cmax et de 46 % de l’ASC0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de SUTENT par des volontaires sains.

L’administration de SUTENT en même temps qu’un inducteur puissant de la CYP3A4 peut abaisser la concentration de SUTENT. Il faut éviter d’administrer SUTENT et l’un de ces inducteurs en concomitance et opter pour un médicament de rechange exempt ou presque d’effet inducteur sur la CYP3A4, sinon il faudra peut-être augmenter la dose de SUTENT (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). À NOTER : L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici.

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